ПУТИ ОБМЕНА ОТДЕЛЬНЫХ АМИНОКИСЛОТ Кафедра биологической химии
реклама
Кафедра биологической химии ПУТИ ОБМЕНА ОТДЕЛЬНЫХ АМИНОКИСЛОТ Фенилаланин – незаменимая аминокислота, так как в клетках животных не синтезируется ее бензольное кольцо, гликокетогенная. Тирозин – условнозаменимая аминокислота, может синтезироваться из фенилаланина, гликокетогенная. Биологическая роль фенилаланина и тирозина Катехоламины ФЕНИЛАЛАНИН ТИРОЗИН Белки Дофамин Норадреналин Адреналин Меланины Йодтиронины Нервная ткань Надпочечники Кожа Волосы Радужная оболочка глаз Щитовидная железа ОПК Ацетоацетат Глюкоза Печень Синтез катехоламинов (надпочечники, нервная ткань) OH OH OH О2 OH OH Н2О ДОФА-декарбоксилаза (В6) Тирозингидроксилаза (Fe2+) CH2 CH CH2 COOH ДОФамингидроксилаза (С, Сu2+) CH NH2 NH2 Тирозин ДОФА COOH СО2 CH2 О2 CH2 NH2 ДОФамин OH OH OH OH Метилтрансфераза CH CH2 OH NH2 Норадреналин CH SAM SAGгомоцис CH2 OH NH CH3 Адреналин Н2О Значение катехоламинов ДОФамин – нейромедиатор среднего отдела мозга. Норадреналин – тормозный медиатор симпатической нервной системы и разных отделов головного мозга, может выполнять функцию возбуждающего медиатора в гипоталямусе, участвует в регуляции гемодинамики сердечно-сосудистой системы. Адреналин – гормон интенсивной физической работы, синтезируется при стрессе, регулирует основной обмен, усиливает сокращение сердечной мышцы. Нарушение обмена ДОФамина Болезнь Паркинсона – развивается при гипосекреции дофамина в черной субстанции мозга (в среднем отделе мозга). Частота 1:200 среди людей старше 60 лет. Дефект ферментов тирозингидроксилазы или ДОФАдекарбоксилазы. Основные симптомы заболевания : акенизия (скованность движений), ригидность (напряжение мышц), тремор (непроизвольное дрожание). Гиперсекреция дофамина в височной доле мозга обнаруживается при шизофрении. ДОФА-декарбоксилаза тирозингидроксилаза Тир ДОФА О2 Н2О ДОФамин СО2 Синтез меланинов (меланоциты) Кожа Волосы Радужная оболочка глаз ОH ОH О2 Н2О ОH Тирозиназа (Cu2+) CH2 CH CH2 NH2 CООH Тирозин CH NH2 CООH ДОФА Пигменты МЕЛАНИНЫ Синтез йодтиронинов (щитовидная железа) 2е 2J- 1. J2 0 СН2 2. НО СН (фиксация и окисление) Тиреоглобулин (ТГ) NН2 Тирозин СН2 НО СООН СН NН2 (комплекс тир и ТГ) J J2 3. СН2 НО СН СО 3 НО СН2 NН2 СН NН2 Монойодтирозин (3-йодтирозин) J J2 3 НО 5 J СН2 СН NН2 Дийодтирозин (3,5-дийодтирозин) СО СО СО Синтез трийодтиронина (Т3) J 4. НО J 3 СН2 СН СО 3 НО NН2 Дийодтирозин (3,5-дийодтирозин) J J НО 3 3 О 5 СН2 J ТГ СН NН2 J Монойодтирозин (3-йодтирозин) Н2О СН2 5 Трийодтиронин (Т3) СН NН2 СО СО Синтез тетрайодтиронина (тироксина, Т4) J 5. J 3 НО СН2 5 СН СО NН2 J СН NН2 Дийодтирозин (3,5-дийодтирозин) J J 3 НО СН2 5 J Дийодтирозин (3,5-дийодтирозин) Н2О 3 НО 5 J ТГ Т3 – более активен Т4 – синтезируется в 10 раз больше Т3 : Т4 = 1 : 10 3 О 5 J СН2 СН СО NН2 Тетрайодитироксин (тироксин, Т4) СО Катаболизм фенилаланина и тирозина в печени Фенилаланингидроксилаза CH2 CH COOH О2 NH2 Тирозинаминотрансфераза (В6) HO CH2 CH Н2О COOH α-КГ NH2 Фенилаланин ГЛУ Тирозин OH OH Диоксигеназа гомогентизиновой кислоты n-гидроксипируватдиоксигеназа (С, Fe2+) CH2 C О2 COOH Н2О OH O COOH O Фумарилацетоацетатгидролаза CH2 COOH Фумарилацетоацетат CH3 CH CH O О2 COOH Гомогентизиновая кислота n-гидроксифенилпируват HOOC CH2 + CH2 COOH O Ацетоацетат COOH Фумарат Глюкоза C ОПК Альтернативные пути катаболизма фенилаланина α - КГ Фен Глу ПФ NADH+H+ NAD+ СН2 – С – СООН Фенилпируват NAD+ H2O NADH+H+ СО2 СН2 – СН – СООН ОH О Фениллактат Глн СН2 – СООН H2O Фенилацетилглутамин Кровь Фенилацетат Почки Врожденные нарушения обмена ФЕН и ТИР Белки (пищи и тканей) Фенилаланингидроксилаза Фен Фенилкетонурия Фенилпируват Фенилактат Фенилацетат Тирозиназа (меланоциты) Тир Альбинизм ДОФА Тирозинемия II Тирозинаминотрансфераза Парагидроксифенилпируват Семейный гипотиреоз (кретинизм) n-гидрокТирозинемия III сифенилпируватдиоксигеназа Гомогентизиновая к-та Алкаптонурия Диоксигеназа гомогенизированной кислоты Фумарилацетоацетат Тирозинемия I (тирозиноз) Фумаровая Ацетоацетат Меланины Фумарилацетоацетатгидролаза Гормоны щитовидной железы Фенилкетонурия (пировиноградная олигофрения) Фенилкетонурия – наследственное заболевание, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, частота 1:10 тыс. новорожденных. дефект фермента фенилаланингидроксилазы. В печени здоровых людей около 10% фенилаланина превращается в фениллактат и фенилацетилглутамат. При ФКУ в крови и моче повышается содержание метаболитов альтернативного пути: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата, которые токсичны для мозга. Концентрация фенилаланина повышается в крови в 20-30 раз (в норме 1,0-2,0 мг/дл), в моче –в 100-300 раз по сравнению с нормой (30 мг/дл). Концентрация фенилпирувата и фениллактата в моче достигает 300-600 мг/дл при полном отсутствии в норме. Фенилацетат Фенилаланингидроксилаза Фенилпируват Фениллактат Фен Тир Фенилкетонурия •Проявления ФКУ – нарушения умственного и физического развития, судорожный синдром, нарушение пигментации. Больные не доживают до 30 лет. Большие концентрации фенилаланина ограничивают транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефалический барьер и тормозят синтез нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина). •Для выявления ФКУ разработана скрининг-программа (наличие простого метода обнаружения, опасные последствия, частота не менее 1:20 тыс., есть способы предупреждения или лечения). •Используют качественные и количественные методы обнаружения патологических метаболитов в моче (фенилпируват, фениллактат), определение фенилаланина в крови и моче. •Лечение: содержание ребенка 10-12 месяцев на диете с малым содержанием фен (не более 10-12 мг в сутки) с повышенным содержанием тир. Прием глу, который быстро поступая в мозг в реакции переаминирования переводит фенилпировиноградную кислоту в фенилаланин. Альбинизм Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, частота 1:20 тыс. новорожденных. Причина метаболического нарушения - врожденный дефект тирозиназы, катализирующей превращение тирозина в диоксифенилаланин в меланоцитах, что приводит к нарушению синтеза пигментов меланинов. Клинические проявления альбинизма – снижение до отсутствия пигментации кожи, волос, снижение остроты зрения, светобоязнь. Длительное пребывание таких больных на солнце приводит к раку кожи. Помощь – генетическая консультация. Тирозиназа ( в меланоцитах) Тир ДОФА Меланины (кожа, волосы, радужная оболочка) Алкаптонурия («черная моча») Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, частота встречаемости – 2-5 : 1 млн. новорожденных. Причина заболевания - дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты. С мочой выделяется большое количество гомогентизиновой кислоты (до 0,5 г/сут), которая кислородом окисляется с образованием темных пигментов алкаптонов. Кроме потемнения мочи, характерна пигментация соединительной ткани (охроноз) и артрит. Диоксигеназа гомогенизированной кислоты Гомогентизиновая к-та Фумарилацетоацетат Фумарат Ацетоацетат Тирозинемии Нарушения катаболизма тирозина в печени приводит к тирозинемии и тирозинурии. Различают 3 типа тирозинемии: 1) Тирозинемия типа 1 (тирозиноз). Причина – дефект фермента фумарилацетоацетатгидролазы. Клинические проявления у новорожденных – диарея, рвота, задержка в развитии. Без лечения дети погибают в возрасте 5-8 месяцев из-за развивающейся недостаточности печени. Для лечения используют диету с пониженным содержанием тирозина и фенилаланина. Фумарилацетоацетатгидролаза Фумарилацетоацетат Фумарат Ацетоацетат Тирозинемии 2) Тирозинемия типа 2 (Синдром Рихнера –Ханхорта). Причиной является дефект фермента тирозинаминотрансферазы. Для заболевания характерны поражения глаз и кожи, умеренная умственная отсталость, нарушения координация движений. Тирозинаминотрансфераза ТИР n-гидроксифенилпируват 3) Тирозинемия новорожденных (кратковременная). Причина – дефект фермента п–гидроксифенилпируватдиоксигеназы. В крови повышается концентрация п-гидроксифенилацетата, тирозина и фенилаланина. n-гидроксифенилпируватдиоксигеназа n-гидроксифенилпируват Гомогентизиновая к-та При лечении назначают малобелковую диету и витамин С. Биологическая роль триптофана (незаменимая, гликокетогенная) Эпифиз Белок (активные центры) Мелатонин (гормон) Триптофан Серотонин (медиатор) Нервная ткань, гладкая мускулатура, кишечник Никотинамид (витамин РР) Ацетоацетат Глюкоза Печень Синтез серотонина (гладкая мускулатура, кишечник) и мелатонина (эпифиз) СН2 СН О2 NН2 NН НО СООН Н2 О Триптофандиоксигеназа (С) Триптофан НО СН2 СН2 NН Серотонин СН3CoSKoA Н3СО СН2 NН2 NН 5-гидрокситриптофан Н3СО NН2 SAM SAG СН2 NН NН Мелатонин NН СO СН3 (В6) СО2 СН2 (-CH3) СН2 СООН Декарбоксилаза -5-гид рокситриптофана СН СН2 NН2 Биологическая роль серотонина 1. Стимулирует сокращения гладкой мускулатуры, перистальтику кишечника; 2. Оказывает сосудосуживающее действием, регулирует АД, t, дыхание; 3. Обладает антидепрессивным действием; 4. Участвует в аллергических реакциях; Синтез витамина РР СН2 СН NН2 NН Триптофан СООН Н2О О2 НО Триптофандиоксигеназа (С) СН2 СН СООН СН NН2 О С СН2 СООН NН 5-гидрокситриптофан АЛА О NН2 С Кинуренин NН2 N Никотинамид Врожденное нарушение обмена триптофана болезнь Хартнупа Возникает метаболический дефект связан с генетическим дефектом фермента триптофандиоксигеназы или врожденным нарушением всасывания триптофана в кишечнике и реабсорбции в почках. Основными клиническими и лабораторными проявлениями являются пеллагроподобные кожные проявления (дерматит), диарея, задержка умственного развития (дименция) (гиповитаминоз 3Д), психические расстройства, аттаксия, гипераминоацидурия. триптофандиоксигеназа Три 5-гидрокситриптофан Гистидин (гликопластическая, частично заменимая) -CH2-CH-COOH NH2 гистидаза N -CH=CH-COOH N Печень, кожа NH NH Гистидин Уроканиновая кислота NH3 СО2 (В6) -CH2-CH- NH2 N NH Гистамин Нервная ткань, гладкая мускулатура, желудочнокишечный тракт Наследственный дефект гистидазы вызывает накопление гистидина и развитие гистидинемии, которая проявляется задержкой в умственном и физическом развитии детей. Биологическая роль гистамина Гис Гистамин Стимулирует секрецию желудочного сока, слюны; Повышает проницаемость капилляров, вызывает отеки; Снижает АД, но увеличивает внутричерепное давление; Сокращает гладкую мускулатуру легких, вызывая удушье; Участвует в воспалении – расширяет сосуды, покраснение кожи, отёк; 6. Вызывает аллергические реакции; 7. Выполняет роль нейромедиатора, медиатора боли. 1. 2. 3. 4. 5. Валин, лейцин, изолейцин Незаменимые аминокислоты Вал Лей Илей гликогенная (пропионил-КоА кетогенная (ацетил-КоА сукцинил-КоА кетоновые тела) гликокетогенная (ацетил-КоА + пропионил-КоА) глю) Обмен аминокислот с разветвленной цепью Лейцин αКГ ГЛУ α-Кетоизокапроат Изолейцин α-Кето-β-метилвалериат Валин α-Кетоизовалериат Аминотрансфераза АМК с разветвленной цепью CО2 Ацил-КоАпроизводные жирных кислот Дегидрогеназный комплекс α-кетокислот с разветвленной цепью Врожденные нарушения разветвленных аминокислот «Моча с запахом кленового сиропа» Вал Лей Илей α-кетоизовалериановая к-та α-кетоизокапроновая к-та α-кетометилвалериановая к-та ТДФ ТДФ ТДФ Изобутановая к-та βокисление Изовалериановая к-та Метилбутановая кта Накопление в крови и тканях Нарушение биосинтеза апоферментов или коферментов катализа окислительного декарбоксилирования продуктов обмена ВАЛ, ЛЕЙ, ИЛЕЙ Нарушения чувствительности, боли, мышечная слабость, психические расстройства, задержка развития, угнетение ЦНС, гипотония, гипогликемия Ограничение белка, искусственное вскармливание смесью с органичением: ВАЛ, ЛЕЙ, ИЛЕЙ. Мегавитаминотерапия
