Нанофармакология

Нанофармакология
Нанотехнологии определяют как совокупность приемов
и методов, применяемых при создании, изучении,
производстве и использовании наноструктур (размер
около 1-700 нм) с новыми химическими, физическими,
биологическими свойствами
От молекулярной к нанофармакологии
●
●
На нашей кафедре было показано, что изменяя
конструкцию молекул , переходя от отдельных молекул к
наночастицам можно существенно менять
фармакокинетику и фармакодинамику
фармакопрепаратов.
Было обнаружено, что в отличие от свободного
стероидного гормона, комплекс поливинилпирролидонглюкокортикоид(ПВП-ГК), не проникая в клетку,
способен через мембранные структуры усиливать
эффекты адреномиметиков(изадрина), и свободного ГК на
модели тимоцитов крыс – повышать уровень цАМФ и
цитостатическую активность ГК.
Нанотехнологии при создании
таргетных лекарственных веществ.
●
●
1.Неинвазивная магнитно-резонансная визуализация эпитопов
клеток (экспрессии генов) in vivo с помощью парамагнитных
соединений (суперпарамагнитные наночастицы оксида
железа), соединенных с соответствующими антителами.
2. Неинвазивная магнитно-резонансная визуализация
атеросклеротических бляшек с помощью конъюгатов
суперпарамагнитные наночастицы оксида желаза с
аннексином V, который специфично взаимодействует с
фосфатидилсерином (находится на внешней стороне
мембране только пенистых (атеросклеротических) клеток).
Нанотехнологии при создании
таргетных лекарственных веществ.
●
●
3. Мечение стволовых клеток с помощью конъюгатов
суперпарамагнитных наночастиц оксида желаза
4. Использование перфторуглеродных частиц или
липосом соединенных с таргетными молекулами для
ультразвуковой визуализации ангиогенеза, тромбов,
или отторжения трансплантата.
Электронномикроскопическое
изображение
микросфер
с парамагнитным
Figure 1a: (a) Electron microscopic
image of polymeric
microspheres
контрастным средством,через поры которого возможен обмен протонов воды,
Yang, X. Radiology 2007;243:340-347
Copyright ©Radiological Society of North America, 2007
Нанофармакология
●
О нанотехнологиях вначале стали говорить в области
материаловедения и микроэлектроники. Фармакологи уже
давно при создании новых лекарственных веществ и
объяснения их механизма действия работают на
молекулярном, иногда даже субмолекулярном уровне, т.е. с
молекулами размером менее 1 нм и их электронными
облаками, приближаясь к вантовой фармакологии. Поэтому
сегодняшний интерес к нанотехнологиям в фармакологии
связан не столько с геометрическими размерами, сколько с
новыми способами получения и использования
лекарственных средств с помощью методов нанотехнологии.
Наночастицы в виде липидных
везикул – липосом.
●
●
Фармакология уже имеет в своем арсенале наночастицы,
которые содержат лекарственные средства и могут доставлять
их в клетки. Эти частицы представляют собой липосомы сферические двухслойные мембраны, содержащие внутри
лекарственные вещества. История липосом начинается с 60х годов ХХ века, когда английский ученый Алек Бэнгхем
(Bangham A.D.) вместе с коллегами, проводя исследования
поведения фосфолипидов в водных средах, на электронных
микрофотографиях увидел слоистые частицы, похожие на
мембранные структуры клетки.
Наночастица с избирательностью
действия
иforконтрастными
свойствами
Figure 2: Diagram of microbubble
constructed
drug delivery
Молекула, определяющая
избираетльность действия
Липидный бислой
Липидорастворимые
лекарственные вещества
Контрастные вещества
(газ, йод или гадолиний)
Yang, X. Radiology 2007;243:340-347
Copyright ©Radiological Society of North America, 2007
«3 в 1»
Figure
5: Diagram of enhanced
gene delivery with
ultrasoundклетки
and microbubbles
Доставка
генетического
материала
внутрь
с помощью
ультразвукового воздействия на катионные наночастицы (микропузырьки)
Yang, X. Radiology 2007;243:340-347
Copyright ©Radiological Society of North America, 2007
Наночастицы на основе углерода –
фуллерены.
●
До недавнего времени было известно, что углерод образует три
аллотропных формы: – алмаз, графит и карбин. Аллотропия, от греч. Allos
- иной, tropos - поворот, свойство, существование одного и того же
элемента в виде различных по свойствам и строению структур. Начиная с
1990 года, когда два ученых Вольфганг Кретчмер и Дональд Хаффман
(Wolfgang Kraetchmer and Donald Huffman) со своими аспирантами,
опубликовали в журнале Nature статью, в которой описали метод
получения фуллеренов испарением графитовых электродов в
электрической дуге в атмосфере гелия, стало известно о четвертой
аллотропной форме углерода, названной фуллереном. С открытием
фуллеренов, углеродных нанотрубок и их производных число известных
соединений углерода продолжает интенсивно увеличиваться.
С-60 и С60-ОН наночастицы углерода
Fullerenes inhibit
IgE-induced anaphylaxis in vivo.
Mice were sensitized with or without (black)
DNP-IgE overnight. The mice were then given
vehicle alone ( ) or fullerenes ( ) i.v. (50 ng/ml)
overnight. The next morning the animals
were challenged with DNP-BSA (100 µg/ml)
and the core body temperature measured for
up to 30 min. Serum histamine levels were
measured by ELISA (A, 3–5 per group; n = 3
separate experiments, p < 0.05,
B. n = 10 control, 13-poly-treated).
(Ryan J et al, J Immunol, 2007, 179^ 665-672)
ДЕНДРИМЕРЫ
●
●
●
Дедримеры – это древообразные полимеры (греч. dendron — дерево),
молекулы которых имеют большое число разветвлений.
Синтез дендримеров проводят таким образом, чтобы в процессе роста
полимерной молекулы не было соединения растущих ветвей либо
объединения молекул друг с другом (подобно тому, как ветви одного
дерева, или кроны рядом стоящих деревьев не срастаются).
Дендримеры имеют рвазмер от 1 до 10 нм. Синтез дендримеров – это одна
из нанотехнологий, тесно соприкасающихся с химией – химией
полимеров. Как и все полимеры, дендримеры состоят из мономеров, но
молекулы этих мономеров имеют ветвистую структуру.
. ДЕНДРИМЕРЫ КАК
ПЕРЕНОСЧИКИ ГЕНОВ
Наночастицы металлов
●
●
Наночастицы металлов в настоящее время также
имеют весьма обширные перспективы использования
в качестве лекарственных средств для диагностики и
для лечения ряда заболеваний.
Ставится задача о необходимости разработки основ
применения магнитных наночастиц в системах
целенаправленного переноса биологически активных
веществ и лекарственных соединений, в частности,
лечения онкологических опухолей с использованием
резонансной магнитной термотерапии.
Наночастицы соединений кальция
для лечения заболеваний костей
●
Заболевания костных тканей и пародонта, обусловленные
нарушением кальциевого обмена в организме, являются
актуальной проблемой практической медицины. В частности,
по данным Всемирной Организации Здравоохранения,
остеопороз признается глобальной проблемой
здравоохранения, занимает четвертое место среди
неинфекционных заболеваний, уступая заболеваниям
сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и
сахарному диабету, и напрямую связывается с качеством и
продолжительностью жизни
Нанокластеры кремния
●
Нанотехнологии позволиляют получать нанокрокластеры
кремнезёма в виде микроколлоидных частиц, влияющих на
структуру воды, а именно на образование структурированной
воды, близкую к той воде, которая находится в клетках
организма. Полагают, что действие таких наноклакстеров
заключается в упорядочении структуры воды и
потенцировании влияния классических антиоксидантов. Эти
кремневые шарики Бакиболы (silica Buckyballs) имеют
сильный отрицательным заряд. Один из них – микрогидрин
является сильным антиоксидантом, превосходящий действие
эталонного антиоксиданта, альфа-токоферола, в 100 раз.
Безопасность наночастиц
●
●
Очень важная проблема наноформакологии - безопасность наночастиц,
связанная с их растворимостью. Значительное количество эффективных
субстанций так и не стали лекарственными препаратами из-за плохой
растворимости. Низкая токсичность или хорошая переносимость – одно
из определяющих свойств лекарственного средства. Кроме токсичности,
присущей веществам, входящим в состав наночастицы, токсичность может
быть связана с размером, формой, свойствами поверхности наночастицы.
Важно отметить, что для проявления токсичности наночастиц важным
фактором оказывается путь проникновения в организм: через дыхательные
пути, через ЖКТ, через кожу. Наибольшую опасность представляют
наночастицы, проникающие в организм при вдыхании. Следует
вспомнить, что с наночастицами люди сталкивались задолго до появления
нанотехнологий: дым, в том числе и табачный, смог. Силикоз,
возникающий вследствие вдыхания угольной пыли, рак легких при
контакте с асбестом – известные факты.
Заключение
●
Последние двадцать лет характеризуются все возрастающим
интересом к веществам, состоящим из частиц нанометрового
размера. Стало популярным представление о том, что в
ближайшем будущем будет создана новая медицина,
основанная на использовании наночастиц в качестве
лекарственных средств. Вместе с тем стало ясно, что
использованию таких лекарственных средств должны
предшествовать фундаментальные исследования поведения
наночастиц в организме человека, в результате которых
должны быть выявлены оптимальные требования к
лекарственным средствам и технологии их получения. Стало
ясно, что необходима коллективная работа физиков, химиков,
биологов, медиков и технологов по созданию специальной
отрасли научного поиска, которую можно назвать
нанотехнологией для медицины.
Специальные нанотехнологии для
митохондрий.
DQAсомы – тропные к митохондриям наноносители лоекарственных веществ. (A)
Химическая структура деквалиния. (B) Деквалиния после зернения [64]. (C)
Компьютерная моделирование полученных наноносителей: (i) вся везикула;
(ii) поперечный срез [64]. (D) Электронная фотомикрография везикул из деквалиния (i)
замороженный скол; (ii) негативная фиксация.
DQAсомы как наноносители низкомолекулярных лекарственных веществ.
Паклитаксел, инкапсулированный в DQAсомы. (A) Трансмисионная
электронная микроскопия с фиксированием уранилацетатом; (B)
криоэлектронная микроскопия [65]; (C) распределение по размерам
Нано липидные везикулы (липосомы), имеющие
тропность к митохондриям, благодаря присутствию в них
трифенилфосфониевых катионов.
Применение наночастиц Au для определения размеров каналов мембран
митохондрий сердца. Показаны электронные микрофотографии выделенных
митохондрий, фиксированных серебром, после их инкубации с
наночастицами золота размером 3- и 6-нм.
Будущее нанофармакологии
●
Нанофармакология, как часть наномедицины, в
ближайшие десятилетия, благодаря созданию
наночастиц с диагностическими и
лекарственными средствами, а также наличию
адресных молекул, определяющих направленный
транспорт, будет во многом определять прогресс
диагностики и лечения многих социально
значимых заболеваний.