Индукция суперовуляции при проведении ЭКО.

Индукция суперовуляции
при проведении ЭКО.
Боярский К.Ю.
Клиника лечения бесплодия «ГЕНЕЗИС»
Кафедра детской гинекологии и женской репродуктологии
ФПК и ПП СГПМУ
14 июня 2013
Астана, Казахстан
Определение овариальной
стимуляции


Под овариальной стимуляцией принято понимать
назначение в фолликулярную фазу препаратов,
повышающих уровень в крови эндогенного ФСГ
(кломифенцитрата, ингибиторов ароматазы) или
препаратов экзогенного ФСГ мочевого или
рекомбинантного происхождения
Следует различать индукцию овуляции, целью
которой является рост одного фолликула (обычно
применяется при ановуляции), и т.н.
контролируемую овариальную стимуляцию
целью, которой является рост множества
фолликулов (применяется при ВРТ)
Цели овариальной стимуляции


Целью овариальной стимуляции является
получение достаточного количества
ооцитов, с минимальным риском развития
осложнений.
Единого общепризнанного оптимального
числа ооцитов не существует, однако стоит
признать, что 10-12 (15?) ооцитов близки к
некому идеальному числу
Shipper I. с соавт. JCEM, т.83, стр. 1292-8, 1998
Стратегия суперовуляции в программах ЭКО,
по Oehninger S., Hodgen G., 1990
Правильное название
Сверхдлинный протокол
Superlong protocol
Длинный протокол
Long protocol
Короткий протокол
Short protocol
Flare – up
Протокол с
антагонистами
Antagonist protocol
Описание
Назначение агонистов
люлиберина за 2-7
месяцев до стимуляции
яичников
Начало назначение
агонистов в середине
лютеиновой фазы
цикла,
предшествующего
стимуляции
Неправильное название
-
-
Параллельное
назначение агонистов и
стимуляции яичников в
начале цикла
-
Назначение препаратов
антагонистов на 5-7 дни
овариальной
стимуляции
Короткий протокол
J.A. Huirne, R. Homburg and C.B. Lambalk «Могут ли антагонисты быть сравнены с
агонистами при использовании в ЭКО» Human Reproduction Vol.22, No.11 pp. 2805–2813,
2007
Протокол фиксированным
днем назначения
антагонистов
2-3 д.ц.
6-й день
рФСГ
чХГ
ФСГ
АНТАГОНИСТ
ЭКО
или
ИКСИ
Поддержка
лютеиновой
фазы
Протокол с плавающим днем
назначения антагонистов
14 мм = максимальная гарантия от пика ЛГ
2-3 д.ц.
14 мм
чХГ
ФСГ
ЭКО
или
АНТАГОНИСТ ИКСИ
Поддержка
лютеиновой
фазы
Не найдено различий при фиксированном или
гибком протоколе OR=0,7 (95% CI 0,47-1,05)
Al-Inany HG, Youssef MA, Aboulghar M, Broekmans F, Sterrenburg M, Smit J, Abou-Setta AM.
«Антагонисты гонадотропин-релизинг гормона в ВРТ».
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Май 11;(5):CD001750.
45 контролируемых рандомизированных исследований(РКИ) с числом участников 7511, в которых
сравнивали антагонисты и длинный протокол с применением агонистов. Не было обнаружено
статистически значимое различие в частоте родов в обеих группах (9 РКИ, ОШ 0,86 (ДИ 95 % 0,691,08) или развивающейся беременности (28 РКИ, ОШ ДИ 95% 0,77-1,0). Имеется статистически
достоверное уменьшение частоты развития СГЯ в группе антагонистов (29 РКИ, ОШ 0,43, ДИ 95%
),33-0,57).
Эволюция мета-анализов и систематических обзоров сравнивающих ФСГ и
ФСГ+ЛГ(ХГЧ)
Количество
Количество
РКИ
пациентов
Daya et al.
F.S.
8
527
Преимущество мФСГ перед ЧМГ по уровню клинических
беременностей 8,5% на начатый цикл ОШ: 1.71; 95% ДИ: 1.12–
2.62
2002
Daya et al. F.S
6
649
Преимущество рФСГ перед мФСГ по уровню клинических
беременностей
ОШ:1.21; 95%: 1.04 - 1.42
2003
Van Wely et
al. Cochrane
CD003973
4
1214
Различие в частоте родов между рФСГ и ЧМГ перестало быть
статистически достоверным
2007
Kolibianakis et
al. F.S.
7
701
Нет статистических различий в частоте родов живым плодом
между рФСГ и рФСГ + рЛГ в общей группе пациенток
ОШ: 0,92; 95% ДИ: 0,65-1,31
2009
Kosmas I. et
al.
RBM Online
9
1032
Существует тренд к большому числу бер-тей в циклах с рФСГХГЧ vs. рФСГ (антагонисты), ОШ: 1,54; 95% ДИ 0,98-2,42
Меньше СГЯ в группе рФСГ-ХГЧ, ОШ: 0,30; 95% ДИ 0,09-0,96
2011
Van Wely et
al. Cochrane
11
3197
Преимущество ВО-ЧМГ перед рФСГ по показателю – роды
живым плодом
Год
Ссылки
1995
ОШ: 1.27; 95% ДИ: 0.98–1.64
ОШ: 0.84; 95% CI: 0.72–0.99
CD005354
2012
Hill et al.
F.S.
Выводы
7
902
Частота клинической беременности выше при рФСГ+рЛГ по
сравнению с рФСГ у пациенток старше 35 лет
ОШ: 1.37; 95% CI: 1.03–1.83
Элонва (корифоллитропин альфа) химерный препарат содержащий
альфа субъединицу ФСГ и гибрид бета-субъединицы ФСГ с
терминальным пептидом ХГЧ, что значительно увеличивает время
жизни препарата.
Женщинам с массой тела < 60 кг вводят однократно 100 мкг Элонвы
Женщинам с массой тела > 60 кг вводят однократно 150 мкг Элонвы
Передовые умы почувствовали кризис идей в стимуляции ЭКО еще в
середине 90-х годов. В редакторской колонке журнала Human Reproduction
№ 5 за 1996 была опубликована статья «Время революционизировать
овариальную стимуляцию», в которой Edwards R., Lobo R. и Bouchard P.
предложили вновь вспомнить об естественных циклах и мягких схемах
стимуляции.
В 2005 году была опубликована полемическая статья Inge G. с соавт. «Число
ооцитов на одни роды: Были ли Стептой и Эдвардс менее расточительны?».
В этой работе производилось сравнение числа необходимых ооцитов, для
достижения одних родов в клинике Bourn Hall в начале 80-х и в 2000 году.
Выяснилось, что несмотря на то, что частота наступления беременности
возросла, число необходимых ооцитов для достижения одних родов даже
уменьшилось.
Bourn Hall, 1982
Bourn Hall, 2000
2 – 6 ооцитов
возраст
1- 5 ооцитов
6 - 15 ооцитов
>16 ооцитов
6,7 – 14,7%
< 38 лет
10,4%
4,0%
1,9%
> 38 лет
3,5%
2,3%
0
Edwards R., Lobo R. и Bouchard P. «Время революционизировать овариальную
стимуляцию», Human Reproduction, т. 11, стр. 917-919, 1996
Inge G. с соавт. «Число ооцитов на одни роды: Были ли Стептой и Эдвардс менее
расточительны?», Human Reproduction, т. 20, стр. 588-592, 2005
Hohmann F. et al. Низкие дозы ФСГ, назначенные в раннюю, среднюю и позднюю
фолликулярную фазу цикла, могут вызывать рост множественных доминантных
фолликулов. Human Reproduction, т. 16, стр. 846-54, 2001
Терминология
Цель
Методология
Естественный цикл ЭКО
Один ооцит
Препараты не
применяются
Модифицированный естественный
цикл
Один ооцит
ХГЧ и антЛГРГ +
ФСГ/ЧМГ
Умеренная стимуляция в цикле ЭКО 2 -7 ооцитов
Низкие дозы ФСГ/ЧМГ,
пероральные препараты и
антЛГРГ
Обычная стимуляция в ЭКО
агЛГРГ или антЛГРГ и
обычные дозы ФСГ/ЧМГ
> 8 ооцитов
Nargund G. et al. “ISMAAR рекомендации по терминологии”, Human
Reproduction, т. 22, стр.2801-4, 2007
Обычная овариальная
стимуляция




Высокий риск СГЯ (Delvigne
A., Rosenberg S., 2002,
Aboulghar M., Mansour R., 2003)
Возможное негативное влияние
высоких уровней
гонадотропинов на качество
эмбрионов и рецептивность
эндометрия (Devroey P. et al.,
2004, Baart E. et al., 2007)
Плохая психологическая
переносимость «длинного»
протокола (Anderheim L. et al.,
2005, Verberg M. et al., 2008)
Возможное повышение
вероятности онкозаболеваний
(Brinton L., 2007)
Умеренная овариальная
стимуляция




Недостаточный ответ на
стимуляцию (Kailasam C. et al.,
2004, Verberg M. et al., 2009)
Высокая частота отмены цикла
(Surrey E., Schoolcraft W.,2000)
Низкая частота наступления
беременности (Inge G., 2005)
Необходимость большего числа
попыток ЭКО (Siristatidis C.,
Hamilton M., 2007, Saldeen P.,
2007)
Зависимость числа полученных ооцитов и частоты имплантации.
Verberg M. et al. Клиническое значение малого числа полученных ооцитов при применении
умеренной стимуляции: мета-анализ. Human Reproduction Update, т. 15, стр. 5-12, 2009
Baart E. et al. умеренная овариальная стимуляция в ЭКО уменьшает анеуплоидию в
человеческих предимплантационных эмбрионах: рандомизированное контролируемое
исследование. Human Reproduction, т. 22, стр. 980-88, 2007
Клиническая эффективность
умеренной стимуляции
Модифицированный
естественный
цикл
ЭКО
Умеренная
стимуляция
Обычный протокол с
антагонистами
Число
дней
стимуляции, дней
2,9 + 0,4
6,1 + 1,4
8,6 + 1,7
Число инъекций
ант ЛГРГ, дней
3,7 + 0,5
4,4 + 0,5
4,9 + 0,5
Общая доза ФСГ, мЕд
279 + 47
1184 + 292
1725 + 325
Ежедневная доза ФСГ,
мЕд
90 + 35
175 + 30
190 + 30
Число
циклов
с
преждевременной
овуляцией
2 (7,4%)
0
0
Число
полученных
ооцитов
1,1 + 0,1
11 + 4,1
16,1 + 4,5
Число пересаженных
эмбрионов
1
2
2
Клиническая эффективность умеренной
стимуляции
Модифицированный
естественный цикл
ЭКО
Умеренная
стимуляция
Обычный протокол
с антагонистами
Частота отмены переноса
на начатый цикл
37%
5,2%
0%
Частота клинической
беременности на
начатый цикл
25,9%
36,8%
55,2%
Частота клинической
беременности (на
перенос)
35,3%
47%
55,2%
Частота имплантации на
пересаженный
эмбрион
35,3%
27,8%
37,9%
Число клинических
беременностей
6
7
16
Число многоплодных
беременностей (%)
0
3 (42,8%)
6 (37,5%)
Частота СГЯ
0
5,2%
17,2%
Число замороженных
эмбрионов
0
1,7 + 1,1
2,4 + 1,2
Nelson S. et al. Anti-Müllerian hormone-based approach to
controlled ovarian stimulation for assisted conception. Hum Reprod.
2009 Apr;24(4):867-75.
Alviggi C. с соавт. «Гормональные, функциональные и генетические биомаркеры при
контролируемой овариальной стимуляции: средство для подбора тактики лечения
пациентов», Repr.Biol.Endocr., т.10, стр.9, 2012
Oliviness F. с соавт. “Индивидуальный подход к выбору дозы ФСГ для ВРТ,
используя новый алгоритм: исследование CONSORT”, RBM online, т. 18,
стр. 195-204, 2009
Стартовая доза ФСГ подбиралась индивидуально в зависимости от
базального ФСГ, возраста, ИМТ, числа антарльных фолликулов.
Исследование включало в себя 18 центров (пациентки 18-34 лет),
использовался только длинный протокол и фоллитропин-альфа (Гонал-Ф).
Основной целью было избежать СГЯ.
Пациентка М., 32 лет обратилась в клинику по поводу многочисленных неудач ЭКО,
которая сопровождалась крайне высокой дозой препаратов ФСГ (около 4500 мЕд),
необходимых для получения роста фолликулов. Показателт АМГ и базального уровня
ФСГ были в норме.При исследовании полиморфизма гена рецептора ФСГ в локусе
680 был выявлен вариант Ser/Ser. При подборе относительно высокой стартовой дозы
ФСГ 300 мЕд, был получен адекватный ответ и наступила беременность.
Ген рецептора ФСГ находится у человека на хромосоме 2р21 и состоит из 10 экзонов.
В этом гене было найдено 1488 участков одиночного нуклеотидного полиморфизма
(SNPs). Наиболее изученными являются полиморфизмы Thr307Ala (rs6165)
(внеклеточный домен гена рФСГ) и Asn680Ser( rs6166) (внутриклеточный домен этого
рецептора), оба находятся в 10 экзоне.
Perez Mayorga M. с соавт. «Ответ яичников на стимуляцию ФСГ в зависимости
от генотипа рецептора» , JCEM, т. 85, стр. 3365-9, 2000
Роль полиморфизма генов в прогнозировании ответа
яичников на овариальную стимуляцию.






Ген рФСГ (229G/A, Ile160Thr, Thr307Ala, Asn680Ser) ассоциированы
с уменьшением ответа на овариальную стимуляцию.
Ген ЛГ – вариант этого гена (8Arg–15Thr) ассоциирован с плохим
ответом на стимуляцию и с резистентностью к ФСГ
Ген фермента ароматазы (CYP19A1) – полиморфизм в участке TCT
Del/Del и укорочение области повторов (TTTA)n ассоциировано с
уменьшением чувствительности к овариальной стимуляции
Ген рецептора к эстрагенам первого типа (ESR1) – повторы (TA)n и
варианты гена PvuII CC и XbaI GG ассоциированы с лучшим ответом
на стимуляцию
Ген рецептора к эстрагенам второго типа (ESR2) – вариант AluI GG –
ассоциирован с плохим ответом на стимуляцию яичников
Гены метаболизма фолиевой кислоты - MTHFR 677 CT, MTHFR 1793
GA, CTH 1208 GT, SLC19A1 80 GA – ассоциированы с хорошим
ответом на стимуляцию и высоким качеством эмбрионов и высокой
ЧНБ, тогда как полиморфизм MTHFR 1298 C – ассоциирован с
плохим ответом на стимуляцию
Altmae S. с соавт. «Генетические факторы, предсказывающие овариальную
гиперстимуляцию: где мы находимся сегодня?», HRU, т.17, стр. 813-28, 2011
Возраст и тесты овариального резерва
(Овариальный резерв = количество ооцитов,
Возраст = качество ооцитов)





Молодой возраст
Низкий АМГ и
высокий бФСГ
Высокая частота
плохого ответа
Мало ооцитов
Средняя ЧНБ





Возраст больше 40 лет
Нормальный уровень
АМГ и бФСГ
Хороший ответ на
овариальную
стимуляцию
Большое или
умеренное число
ооцитов
Низкая ЧНБ
Несмотря на многочисленные исследования, под плохим ответом
понимают отсутствие ответа на овариальную стимуляцию, а также
получение 1-4 ооцитов. Прогноз пациентки зависит от возраста, а также
числа полученных ооцитов.
Выводы





Овариальная стимуляция важнейшая часть лечения
бесплодия методами ВРТ.
В настоящее время с позиций доказательной медицины не
показано преимуществ использования агонистов или
антагонистов ЛГ-РГ, мочевых или рекомбинантных
гонадотропинов.
В настоящее время делаются активные попытки внедрить
щадящие схемы овариальной стимуляции, которые с
одной стороны позволяют получать достаточное
количество ооцитов, с другой стороны уменьшить число
случаев СГЯ.
В выборе протокола и начальной дозы препаратов может
помочь измерение АМГ, однако стоит учитывать возраст
пациентки, ИМТ и ЧАФ.
Малое число полученных ооцитов не означает плохой
прогноз, так как возраст пациентки является основным
фактором определяющим успех программ ЭКО/ИКСИ.
Из Санкт-Петербурга с
любовью!
МОЙ САЙТ:
WWW.MYIVF.SPB.RU
BOYARSKY@POCHTA.RU