30 ЛЕТ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ В РОССИИ

реклама
СОВРЕМЕННЫЕ КЛИНИКОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ
К СОВЕРШЕНСТВОВАНИЮ
ЭКСПЕРИЗЫ НОВЫХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Академик РАМН, профессор
В.Г. Кукес
Общеизвестно, что …
• Оригинальные ЛС регистрируются
только после проведения
рандомизированных ККИ
• Генерики регистрируются только после
проведения исследований
биоэквивалентности
Фазы клинических исследований новых оригинальных
лекарственных средств.
I фаза (10-100) Первое применение препарата у человека, оценка
токсичности и безопасности, определение ФД и ФК параметров
нового ЛС
II фаза (100-800) Установление эффективности,
определение оптимальных режимов дозирования, оценка
безопасности.
III фаза (1000-4000) Рандомизированные клинические исследования.
Подтверждение данных об эффективности и безопасности, сравнительные
исследования со стандартным препаратом.
Если КИ доказывает эффективность и безопасность ЛС, то
оно регистрируется Росздравнадзором РФ.
Мы проанализировали эффективность
ЛС в различных КИ ЛС: был выявлен
значительный разброс
ЛОВАСТАТИН
ФЛУОКСЕТИН
MARS
FATS
CLAPT
LRT
EXCEL
РКИ из базы
CENTRAL
Достижение «целевых»
уровней ЛНП у 30-75%
пациентов
Эффективность
при депрессии20-40%
Мы проанализировали безопасность ЛС в
различных КИ ЛС: был выявлен
значительный разброс
МЕТОПРОЛОЛ
ВАРФАРИН
MERIT-HF
COMET
OASIS
ATLAS
PREVENT
VanQWISH
ЧАСТОТА
БРОНХОСПАЗМА
ЧАСТОТА
КРОВОТЕЧЕНИЙ
2-10%
9-26,5%
Однако, уже после регистрации ЛС наблюдаются
не описанные ранее в КИ НЛР, которые даже
могут быть причиной отмены регистрации
ЛС
НЛР
Терфенадин
Астемизол
Цизаприд
Церивастатин
Год отмены
1998
Аритмии по типу «пируэт»,
на фоне удлинения
интервала QT на ЭКГ
1999
2000
Рабдомиолиз
2002
Во всех случаях выявлялась необычно высокая
концентрация ЛС в плазме крови при их применении в
терапевтических дозах
В настоящее время, колебания
фармакологических эффектов
ЛС объясняют колебаниями
концентрации ЛС в плазме
крови. В чем причина этих
колебаний? Каково мнение
КФ?
КФ установлено, что колебания концентрации ЛС в плазме
крови при их стандартном режиме дозирования может зависеть
от активности ферментов биотрансформации
Ферменты
метаболизма
лекарственных
средств
ВСАСЫВАНИЕ
МЕТАБОЛИЗМ
ЛС
ВЫВЕДЕНИЕ
Кукес В.Г. 2003
Причины увеличения концентрации ЛС в
плазме крови при их приеме в
терапевтической дозе
ПОЛИМОРФИЗМЫ
ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ
БИОТРАНСФОРМАЦИИ
ИНГИБИРОВАНИЕ
ФЕРМЕНТОВ
БИОТРАНСОФРМАЦИИ
ДРУГИМИ ЛС
УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ
КУМУЛЯЦИЯ ЛС
Развитие НЛР
Причины снижения концентрации ЛС в
плазме крови при их приеме в
терапевтической дозе
ИНДУКЦИЯ
ФЕРМЕНТОВ
БИОТРАНСОФРМАЦИИ
ПОЛИМОРФИЗМЫ
ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ
БИОТРАНСФОРМАЦИИ
ДРУГИМИ ЛС
УСИЛЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ
СНИЖЕНИЕ
КОНЦЕНТРАЦИИ
ЛС
Низкая
эффективность
ЛС
Какие данные были
получены клинической
фармакологией в этой
области за последние годы?
Основными ферментами
системы биотрансформации
ЛС являются изоферменты
цитохрома Р-450,
локализованные в
гепатоцитах
Установлен вклад различных изоферментов
цитохрома Р-450 в метаболизм ЛС
40,1%
20,8%
15,8%
8,3%
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C9
CYP1A2
8,2%
CYP2C19
Кукес В.Г. 2001
Субстраты, индукторы и ингибиторы CYP3A4
Индукторы
•Рифампицин
•Барбитураты
•Глюкокортикоиды
•Карбамазепин
•Фенилбутазон
•Фенитоин
•Зверобой
Ингибиторы
CYP3A4
Субстраты
•Блокаторы медленных
кальциевых каналов
•Статины
•Спиронолактон
•Антигистаминные ЛС
•Местные анестетики
•Половые гормоны
•Макролиды
•Противогрибковые
препараты (азолы)
•Сок грейпфрута
•Флуоксетин
•Дилитиазем
•Циметидин
В настоящее время имеется
утвержденная методика
определения активности
CYP3A4- MEGX-тест
ЛИДОКАИН
MEGX
• Концентрацию MEGX
определяют через 30 мин
после в/в введения
лидокаина в дозе 1 мг/кг
• В норме концентрация
MEGX составляет 80
мкг/л
• Повышение концентрации MEGX говорит о
повышении активности CYP3A4
• Снижение концентрации MEGX говорит о
снижении активности CYP3A4
Кукес В.Г. 1999
Доказательством
актуальности клинического
значения изучения
активности CYP3A4
является «история» с
нифедипином, который
метаболизируется данным
изоферментом
• Можно предположить, что большие колебания в
клиническом ответе при приеме нифедипина
обусловлены изменениями активности CYP3A4.
• У тех больных, у которых концентрация его была
низкой- активность CYP3A4 была высокой и
наоборот.
• Наши предположения подтверждаются большими
колебаниями равновесной концентрации
нифедипина при его длительном применении, что
описано в литературе
При более тщательном отборе пациентов
(исследования SPRINT, INSIGHT),
пролонгированный нифедипин при длительном
применении не ухудшал прогноз кардиологических
больных
• При необходимости проведения КИ у больных,
требующих сочетанной терапии необходимо
строго учитывать возможность влияния совместно
применяемых ЛС на активность ферментов
биотрансформации.
• Примером может служить «история» с отменой
регистрации церивастатина (Липобая)
Почему был снят с регистрации церивастатин
(Липобай) фирмы Bayer?
ПРОВЕДЕНО
БОЛЕЕ 100 КИ
ЦЕРИВАСТАТИНА
РЕГИСТРАЦИЯ
ЦЕРИВАСТАТИНА
2000
ЧАСТОТА
РАБДОМИОЛИЗА
НЕ ПРЕВЫШАЛА
1 СЛУЧАЯ НА 100
ТЫСЯЧ ПАЦИЕНТОВ
И НЕ ОТЛИЧАЛАСЬ
ОТ ДРУГИХ
СТАТИНОВ
ЗА 2 ГОДА
ПРИМЕНЕНИЯ
В КЛИНИЧЕСКОЙ
ПРАКТИКЕ
ЗАРЕГИСТРИРОВАНО
БОЛЕЕ 150 СЛУЧАЕВ
РАБДОМИОЛИЗА
ПРИ СОВМЕСТНОМ
ПРИМЕНЕНИИ
ЦЕРИВАСТАТИНА
С МАКРОЛДИДАМИ И
ПРОТИВОГРИБКОВЫМИ
ЛС
СНЯТИЕ С
РЕГИСТРАЦИИ
ЦЕРИВАСТАТИНА
2002
ПРИЧИНАНЕ УЧТЕНА
ВОЗМОЖНОСТЬ
ПОВЫШЕНИЯ
КОНЦЕНТРАЦИИ
ЦЕРИВАСТАТИНА, ЧТО
БЫЛО ОБУСЛОВЛЕНО
ИНГИБИРОВАНИЕМ
CYP3A4
МАКРОЛИДАМИ И
ПРОТИВОГРИБКОВЫМИ
ЛС
•Активность ферментов
биотрансформации зависит от
полиморфизма генов, кодирующих
данные ферменты
•Нами было показано, что…
ЧАСТОТА «МЕДЛЕННЫХ» АЛЛЕЛЕЙ ГЕНОВ РАЗЛИЧНЫХ
ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ
В МОСКОВСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ
(исследование проводилось у 800 человек)
CYP2А6
CYP2D6
18%
7%
10%
"Нормальные"
6%
"Нормальные"
"Медленные"
CYP3А4
CYP2C9
2%
0%
"Нормальные"
"Медленные"
"Нормальные"
"Медленные"
CYP2C19
8%
15%
"Медленные"
"Нормальные"
8%
3%
"Медленные"
Кукес В.Г. и соавт. 1999, 2002, 2003, 2004
Полиморфизм гена CYP2C9
приводит к снижению активности
данного изофермента, что
понижает скорость
биотрансформации варфарина, и
вызывает его кумуляцию и
развитие кровотечений
Daly K., King B.., 2003
ВАРФАРИН ПРИ ПРОВЕДЕНИИ
КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
КИ №1
ВСЕМ БОЛЬНЫМ
ВАРФАРИН
НАЗНАЧАЛСЯ
В НАЧАЛЬНОЙ
ДОЗЕ 5 МГ
КИ №2
ВЫБОР ДОЗЫ
ВАРФАРИНА
ОСНОВЫВАЛСЯ
НА ГЕНОТИПЕ
CYP2C9
ЧАСТОТА
КРОВОТЕЧЕНИЙ
ЧАСТОТА
КРОВОТЕЧЕНИЙ
10%
3%
В последние годы, было
установлено, что колебания
концентрации может быть
также связано с изменением
активности транспортеров ЛС
Установлено, что колебания концентрации ЛС в плазме крови
при их стандартном режиме дозирования зависит от
активности…
Генетический
полиморфизм
Сопутствующие
заболевания
ВСАСЫВАНИЕ
Транспотреры
лекарственных
средств
МЕТАБОЛИЗМ
ЛС
Совместно
применяемые
ЛС
ВЫВЕДЕНИЕ
Кукес В.Г. 2003
Известно, что в выведении ЛС
принимают участие транспортеры …
ГЛИКОПРОТЕИН-Р
•Печень
•Почки
•ГЭБ
ТРАНСПОРТЕРЫ
ОРГАНИЧЕСКИХ
АНИОНОВ
(ОАТР-С, ОАТ-1)
•Печень
•Почки
ТРАНСПОРТЕРЫ
ОРГАНИЧЕСКИХ
КАТИОНОВ
(ОСТ-1)
•Почки
Кукес В.Г. и соавт. 2004
Полиморфизм гена, кодирующего
ОАТР-С, и безопасность статинов
• Установлено, что в США 16% населения
несут полиморфизмы гена ОАТР-С, при
этом у них снижена активность этого
транспортера
• Выявлено, что именно у этой категории
пациентов при применении статинов
наиболее часто развиваются поражения
печени (гепатит) и рабдомиолиз
Заключение (1)
• При проведении КИ спонсоры должны
предоставлять информацию о путях
биотрансформации ЛС и их транспортеров
• Если изоферменты, которые
метаболизируют изучаемое ЛС, имеют
большую частоту полиморфизма генов, то
необходима проводить генотиптрование
пациентов по данному ферменту.
• То же относится и к транспортерам
А как оценивается
эффективность и
безопасность ЛС –
генериков?
Оценка
биоэквивалентности
лекарственных препаратов является
основным
видом
медикобиологического
контроля
качества
генерических
лекарственных
средств
предназначенных
для
внесосудистого
введения
В
качестве
препарата
сравнения
используют
соответствующий
оригинальный
препарат,
если
он
официально
зарегистрирован
в
Российской Федерации, или его аналог,
нашедший в Российской Федерации
КАКОВЫ ПРЕДЕЛЫ ДОПУСТИМЫХ РАЗЛИЧИЙ В
ХАРАКТЕРИСТИКЕ(АХ) БИОДОСТУПНОСТИ, ПРИ
КОТОРЫХ ПРЕПАРАТЫ МОЖНО СЧИТАТЬ
БИОЭКВИВАЛЕНТНЫМИ?
Препараты считаются биоэквивалентными, если
отношение
AUC
и
Cmax/AUC
для
изучаемого
препарата и препарата сравнения находятся в
пределах 90 – 110%; а Cmax – в пределах 80-120%.
AUC (тест)
F=
AUC (референс)
При длительном курсовом
применении эти различия могут
«суммироваться» в связи с
кумуляцией ЛС
Учитывая возможность кумуляции ЛС,
для препаратов у которых БЭ получена на пределе
допустимых границ и наблюдается зависимость
концентрация-эффект, следует проводить
пострегистрационные клинические исследования с
обязательным контролем за равновесной
концентрацией. Эти исследования проводятся
некоторыми фирмами в рамках IV фазы.
Например
- Гипогликемические
- Блокаторы кальциевых каналов
- Гормоны
За последние годы появилось
множество ЛС, являющихся
пролекарствами. Достаточно ли для
регистрации их генериков результатов
по биоэквивалентности? Да, если при
этом будет изучаться и
биоэквивалентность активного
метаболита?
Пролекарства- это ЛС превращающееся в
организме в активные метаболита
Пролекарство
Активный метаболит
Азатиоприн
Валацикловир
Лозартан
Ловастатин
Преднизон
Симвастатин
Спиронолактон
Трандолаприл
Меркаптопурин
Ацикловир
Е-3174
β-гидроксикислота
ловастатина
Преднизолон
β-гидроксикислота
симвастатина
Канренон
Трандолаприлат
А как поступать, если ЛС
включает стереоизомеры с
различной фармакологической
активностью?
Например амлодипин
L- изомер – фармакологически активен
D- изомер – фармакологически неактивен
80% L
оптимальный эффект
50% L
отсутствие эффекта
95% L
побочные эффекты
Целесообразно при проведении
БЭ – определять концентрацию
не только рацемата, но и
фармакологически активного
изомера
Клиническая
фармакология
подобна дереву,
как бы мощны
и крепки ни были
его корни, его
можно выкорчевать
за час, но нужны
годы, чтобы оно
стало плодоносить
Скачать