Системная терапия метастатического РМЖ (МРМЖ)
реклама
Системная терапия метастатического РМЖ (МРМЖ) Др. Джо Анн Зужевски [Jo Anne Zujewski, MD] Национальный институт рака (США) г. Ташкент, Узбекистан май 2011 года Системный подход к лечению метастатического РМЖ МРМЖ Ограниченные метастазы (кости и мягкие ткани) • Позитивные горм-ные рецепторы • Чувствительны к гормонам • Интервал без заболевания 2 лет Распространенное заболевание или висцеральный кризис • Негативные горм-ные рецепторы • Не чувствительны к гормонам Химиотерапия Гормональная терапия Реагирует Не реагирует Не прогрессирует Если заболевание прогрессирует, то гормональная терапия препаратами 2-го ряда Заб-е прогрессирует Химиотерапия 2-го ряда Гормонопозитивный постменопаузальный метастатический РМЖ Первый ряд Антиэстроген или нестер. ингибиторы ароматазы (ИА) Второй ряд Нестероидные ИА или Антиэстрогены если отвечает Третий ряд Стероидн. ИА если отвечает Четвертый ряд Прогестин если отвечает Пятый ряд Андрогены Нет ответа Химиотерапия Гормональная терапия: Метастатический РМЖ • Tamoxifen 20 мг перос (п/о) ежедневно • Anastrozole 1 мг п/о ежедневно, letrozole 2.5 мг или Еxemestane 25 мг (постменопаузальный) • Fulvestrant (500 мг в/м начальная, затем 250 мг в/м) • Megace 40 мг п/о 4 раза в день • Aminoglutethemide 250 мг п/о 4 раза в день с гидрокортизоном (постменопаузальный) • Аналог лютеинизирующих гормонов 7.5 мг – депо каждые 28 дней (пременопаузальный) • Овариэктомия Тамоксифен при лечении метастатического РМЖ Показатели эффективности: • Все женщины: 16-52% (CR+PR) • Постменопаузальные женщины – 30-40%: неотобранные (взятые наугад) женщины – 50%: ER+ заболевание – 60-70%: ER+/PR+ заболевание • Пременопаузальные женщины – 20-45% – Эффективность эквивалентна таковой при овариэктомии Селективные или Неселективные ингибиторы ароматазы Cholesterol Multiple steps involving P-450 enzymes and production of steroid intermediates Aldostero ne Cortisol Selective s s Androstenedio ne Testosteron e Estrone Estradiol Federman, DD: The Adrenal. Dale DC, Federman DD, eds. In: Scientific American Medicine. Section . Susection I. Scientific American Inc. All rights reserved. Неселективные ингибиторы ароматазы: Ограничения • Помимо эстрогена, влияют на стероидные гормоны — приводит к надпочечниковой недостаточности • Требуют проведения одновременной заместительной терапии стероидными гормонами • Недостаточная специфичность • Средняя активность • Другие побочные действия — влияние на ЦНС, токсичное влияние на кожу и т.д. Ингибиторы ароматазы • Неселективные –Aminoglutethimide (конкурирующий) • Селективные –Конкурирующие – Неконкурирующие (нестероидные) (стероидные) »Anastrozole • Exemestane »Letrozole • Formestane »Vorozole »Fadrozole Anastrozole как препарат первого ряда при лечении распространенного РМЖ: Выводы • Как минимум, так же эффективен, как и тамоксифен (время до прогрессирования и объективная ответная реакция) • Меньше тромбоэмболических осложнений • Вначале ИА демонстрируют как минимум эквивалентный в сравнении с тамоксифеном эффект – в сравнении с предшествующими исследованиями использования фадрозола и форместана — у обоих отмечалась более низкая противоопухолевая активность по сравнению с тамоксифеном Системный подход к лечению метастатического РМЖ МРМЖ Ограниченные метастазы (кости и мягкие ткани) • Позитивные горм-ные рецепторы • Чувствительны к гормонам • Интервал без заболевания 2 лет Распространенное заболевание или висцеральный кризис • Негативные горм-ные рецепторы • Не чувствительны к гормонам Химиотерапия Гормональная терапия Реагирует Не реагирует Не прогрессирует Если заболевание прогрессирует, то гормональная терапия препаратами 2-го ряда Заб-е прогрессирует Химиотерапия 2-го ряда Цитотоскическая терапия: МРМЖ Препараты, одобренные FDA (Управление по контролю за качеством лекарственных препаратов и продуктов) до 1994 года • • • • • • Methotrexate Cyclophosphamide Thiotepa Vinblastine 5-Fluorouracil Doxorubicin 1953 1959 1959 1961 1962 1974 Цитотоксические препараты: Одобренные после 1994 года как препараты 2-го и 3-го ряда для лечения МРМЖ • Paclitaxel 1994 • • • • • Docetaxel Capecitabine Capecitabine + Docetaxel Abraxane Ixabepilone 1996 1998 2001 2005 2007 Биологически таргентная терапия Метастатического РМЖ • Trastuzumab • Lapatinib 1998 2006 Герцептин (Trastuzumab): Дизайн исследования Химиотерапия (AC или Paclitaxel) 46 Herceptin начальная: 4 мг/кг еженедельная: 2 мг/кг Только химиотерапия Пациенты с нелеченным МРМЖ HER2 гиперэкпрессия 2+ 3+ 1.0 0.8 p < 0.00 0.6 Герцептин 0.2 0.4 Контрольная группа 0.0 Пропорция без прогрессирования Герцептин: Время до прогрессирования 0 5 10 15 20 Время до прогрессирования (месяцы) 25 Герцептин: Общая выживаемость - все больныe Probability - Вероятность; Months - месяцы; Risk Ratio – Отношение рисков; Красная – Герцептин + химиотерапия; Зеленая – Только химиотерапия Испытание Trastuzamab Pivotal: Итоги эффективности Подгруппа Herceptin + AC Taxol® Параметр Медиана TTP (мес) Значение p (n = 143) 7.8 (n = 138) 6.1 < 0.001 Общая Herceptin + Taxol ХТ Herceptin + ХТ (n = 92) (n = 96) (n = 235) 6.9 3.0 7.4 18.4 25.1 <0.001 AC (n = 234) 4.6 < 0.001 Meдиана выживаемости (мес) 26.8 Значение p 21.4 0.16 22.1 0.17 20.3 0.046 AC - Adriamycin и Cyclophosphamide; ХТ – химиотерапия Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783. Метастатический РМЖ Равновесие / баланс между побочными действиями лечения и позитивным действием от химиотерапии: нет преимуществ в выживаемости Метастатический РМЖ • Рекомендуется непрерывное использование одного препарата для непрерывной химиотерапии, за исключением тех случаев, когда имеется необходимость в получении быстрого эффекта »Брахиальная плексопатия »Болезненное / тяжелое поражение печени Лечение, направляемое HER-2 • Trastuzumab позволял контролировать заболевание у HER-2 – позитивных пациентов на протяжении более долгого периода времени, чем до наступления эры трастузумаба • Her-2 направляемое лечение является непрерывным • Метастатический РМЖ может управляться при помощи химиотерапии + лечении, направляемом HER-2; но не излечивается
