Роль агонистов люлиберина в схемах лечения эндометриоза и в криопротоколах.

Роль агонистов люлиберина в
схемах лечения эндометриоза и
в криопротоколах.
Боярский К.Ю.
Кафедра акушерства и гинекологии
Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической
Академии
Клиника «Генезис»
Механизм действия агонистов ГтРГ
LH level [U/L]
10
8
6
4
2
0
Days
Физиологическое действие
аналогов ЛГРГ
Агонисты
Антагонисты
Клетки гипофиза
Десенситизация к ЛГРГ
Предотвращение десенситизации
Клетки гранулезы
Стимуляция ароматазы,
экспрессии АМГ, митотической
активности
Подавление
ароматазы, экспрессии АМГ,
митотической активности
Эндометрий
Повышение рецептивности,
увеличение потенциала к
имплантации
Снижение рецептивности,
уменьшение потенциала к
имплантации (?)
Banga FR, Huirne JA, Korsen T, Homburg R, Hompes PG, Lambalk CB. Pituitary sensitizing effect of GnRH antagonists:
a mechanism explaining LH escape during IVF? Hum Reprod. 2010 Jun;25(6):1513-9, Winkler N, Bukulmez O, Hardy
DB, Carr BR. Gonadotropin releasing hormone antagonists suppress aromatase and anti-Müllerian hormone expression
in human granulosa cells. Fertil Steril. 2010 in press, Rackow BW, Kliman HJ, Taylor HS. GnRH antagonists may affect
endometrial receptivity. Fertil Steril. 2008 May;89(5):1234-9.

Показания для применения
агонистов в репродуктивной
медицине
Блокирование преждевременного пика ЛГ в протоколах овариальной
стимуляции, многократные инъекций (длинный и короткий
протокол)(Daya S. Gonadotropin releasing hormone agonist protocols for pituitary desensitization in
in vitro fertilization and gamete intrafallopian transfer cycles. Cochrane Database Syst Rev.
2000;(2):CD001299)

«Искусственная менопауза» - длительное назначение при миоме и
эндометриозе (Broekmans FJ. GnRH agonists and uterine leiomyomas. Hum Reprod. 1996 Nov;11 Suppl 3:3-25,
Agarwal SK. Comparative effects of GnRH agonist therapy. Review of clinical studies and their implications. J Reprod Med.
1998 Mar;43(3 Suppl):293-8)


.
Сохранение функции яичников при применении лучевой и
химиотерапии у пациенток с онкологическими и некоторыми
системными заболеваниями
Индукция пика ЛГ – одиночная инъекция (триджеринг)(Humaidan P,
Papanikolaou EG, Tarlatzis BC. GnRHa to trigger final oocyte maturation: a time to reconsider. Hum
Reprod. 2009 Oct;24(10):2389-94)

Поддержка лютеиновой фазы цикла инъекции агониста 2 раза в
неделю (Pabuccu R, Akar ME. Luteal phase support in assisted reproductive technology. Curr Opin
Obstet Gynecol. 2005 Jun;17(3):277-81)

Увеличение вероятности имплантации, одиночная инъекция (Isik AZ,
Caglar GS, Sozen E, Akarsu C, Tuncay G, Ozbicer T, Vicdan K. Single-dose GnRH agonist administration
in the luteal phase of GnRH antagonist cycles: a prospective randomized study.Reprod Biomed Online.
2009 Oct;19(4):472-7)
Короткий протокол
или flare-up
агонист ЛГРГ (Диферелин 0,1 мг)
Длинный протокол
с десенситизацией
в начале цикла
агонист ЛГРГ (Диферелин 0,1 или
3,75 мг)
ФСГ
ФСГ
Длинный протокол
с десенситизацией
в конце цикла
агонист ЛГРГ (Диферелин 0,1 или 3,75 мг)
ФСГ
агонист
Ультракороткий
протокол
ФСГ
21
1
ХГЧ
День цикла
Перенос
эмбрионов
Пункция
фолликулов
Схема короткого протокола с Диферелином 0,1 мг
•
В 1 д.ц. (индуцированного) - начало введения Диферелина 0.1 мг п/к
ежедневно) со 2-3 д.ц. (индуцированного) - начало введения
гонадотропинов
•
12-13 д.ц.(индуцированного) - введение овуляторной дозы ХГ (имитация
«физиологического» пика ЛГ) при достижении лидирующим фолликулом
диаметра 18-20 мм
Длинный протокол с Диферелином 0,1 мг
ЧХГ
Гонадотропины
Диферелин 0,1 мг
21 22 23 24 25 26 27 28 1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14
• Диферелин 0,1 мг, ежедневно п/к с 21 дня менструального
цикла, предшествующего лечебному до момента введения
ЧХГ;
• Гонадотропины с 3 дня лечебного менструального цикла;
• ЧХГ за 34-36 часов до момента предполагаемой пункции
фолликулов
Длинный протокол с Диферелином 3,75 мг
Диферелин
3,75 мг
21 22 23 24 25 26 27 28 1
ЧХГ
Гонадотропины
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14
• Диферелин 3,75 мг 1 инъекция п/к на 21 день
менструального цикла, предшествующего лечебному;
• Гонадотропины с 3 дня лечебного менструального цикла;
• ЧХГ за 34-36 часов до момента предполагаемой
пункции фолликулов
Сравнение длинного и короткого
протоколов
Проведенный мета-анализ 22
рандомизированных контролируемых
исследований показал, что длинный
протокол имеет значительное
преимущество в плане наступления
клинической беременности по
сравнению с коротким протоколом,
ОШ = 1.27 (95% CI, 1.04 - 1.56).
Daya S. «Протоколы с применением агонистов ЛГРГ для десенситизации
гипофиза в циклах ЭКО и ГИФТ», Cochrane Database Syst Rev.
2000;(2):CD001299.
В мета-анализе Al-Inany et al. (2006) сравнивался
длинный протокол и протокол с антагонистами
Применение антагонистов сокращает стимуляцию препаратами ФСГ на 1,1
день P < 0,001
В среднем уходит на 3 ампулы меньше препарата ФСГ (225 мЕд) при
антагонистах P < 0,001)
В среднем на 2,7 ооцита больше получено
в длинном протоколе, чем при использование антагонистов P < 0,00001
Больше получено эмбрионов и после переноса больше заморожено на 0,7
эмбриона в группе длинного протокола Р < 0,01
Частота наступления клинической беременности значительно ниже в группе
пациенток с использованием антагонистов OR=0,83 (95% CI 0,72-0,95 P=0,009).
Частота прогрессирующих беременностей и родов выше при
применении длинного протокола OR = 0,82 (95% CI 0,68-0,97), Р=0,02.
При использовании длинного протокола более часто возникал СГЯ, при
антагонистах в 2,4% случаев, при использовании длинного протокола 4,3%,
P= 0,01, (OR= 0,60 95% CI 0,40-0,88)
Выводы из мета-анализа Al-Inany H. et al. (The
Cochrane Library 2006, Issue 3)



Протокол м использованием антагонистов ЛГРГ
является более коротким, требует меньше дней
стимуляции и препаратов и меньше вызывает
СГЯ
НО, также показано меньшее число полученных
ооцитов, эмбрионов и меньшая частота
наступления беременности и родов
Заменять в клинической практике длинный
протокол протоколом с антагонистами
преждевременно
Сравнение протоколов с применением агонистов (длинный
протокол ? или короткий протокол?) и антагонистов. При каких
показаниях ? Где данные по продолжительности стимуляции,
числу ооцитов, эмбрионов, частоте СГЯ, частоте выкидышей?
Вывод – нет различий OR=0,86 (95% CI 0,72-1,02)
Частота родов при использовании короткого (flare-up) и протокола с
антагонистами совпадают. Однако, частота родов при сравнении
длинного протокола и антагонистов различаются с вероятностью близкой к
статистически достоверной P=0,07
Большая гетерогенность данных сложно провести мета-анализ





Выводы по мета-анализу Kolibianakis E. et al.
(Human Reproduction Update, v. 12, p. 651-70,
2006)
Нет полных данных
Невозможно сделать никаких выводах при столь
большой гетерогенности данных
Однако прослеживается тенденция равности
клинической эффективности короткого протокола
с агонистами и протокола с антагонистами
Статистические различия при применении
длинного протокола и антагонистов близки к
достоверным
Использование протокола с антагонистами
показано при плохом ответе на овариальную
стимуляцию
Врачи голосуют ногами против широкого
применения схем с антагонистами
Reh A., Krey L., Noyes N. «Теряют ли агонисты ЛГРГ свою
популярность? Текущие тенденции в большом центре по лечению
бесплодия», Fertility and Sterility, т. 93, стр. 101-8, 2010
Преимущества применения
агонистов ЛГ-РГ(длинного
протокола)



Длинный протокол позволяет планировать
работу клиники, что удобно для врача и
пациента
Позволяет получать ровную группу
растущих фолликулов и однородную
когорту ооцитов
Отмечается более высокая частота
наступления беременности во всех
возрастных группах
Подход к контролируемой овариальной стимуляции в вспомогательной
репродукции, основанная на уровне АМГ
Nelson SM, Yates RW, Lyall H с соавт. Hum Reprod. т. 24, стр. 867-875, 2009
Уровень АМГ (нг/мл)
Схема стимуляции
<0,14
Модифицированный естественный цикл
0,14-0,7
Антагонисты
Доза ФСГ – 300-375 мЕд
0,7 – 2,1
Агонисты
Доза ФСГ – 225 мЕд
> 2,1
Антагонисты / Агонисты
Доза ФСГ – 150 мЕд
СПКЯ как показание для
применения агонистов или
антагонистов

Длинный протокол дает стабильные и
высокие результаты у пациенток с
СПКЯ(Kurzawa R, Ciepiela P, Baczkowski T, Safranow K, Brelik P. Comparison of
embryological and clinical outcome in GnRH antagonist vs. GnRH agonist protocols for in vitro
fertilization in PCOS non-obese patients. A prospective randomized study.J Assist Reprod Genet. 2008
Aug;25(8):365-74)

Антагонисты позволяют уменьшить
продолжительность протокола стимуляции
и уменьшить вероятность СГЯ (Hosseini MA, Aleyasin A,
Saeedi H, Mahdavi A. Comparison of gonadotropin-releasing hormone agonists and
antagonists in assisted reproduction cycles of polycystic ovarian syndrome patients. J Obstet
Gynaecol Res. 2010 Jun;36(3):605-10)
Применение специфического
метода стимуляции при плохом
ответе
При проведении мета-анализа не удалось
выявить преимущества при сравнении
длинного, короткого протокола, а также
протокола с антагонистами
Pandian Z, McTavish AR, Aucott L, Hamilton MP, Bhattacharya S.
Interventions for 'poor responders' to controlled ovarian hyper stimulation
(COH) in in-vitro fertilisation (IVF). Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan
20;(1):CD004379.
Выводы


В научной литературе нет доказательств того, что
протокол с антагонистами может быть равен по
эффективности длинному протоколу
Длинный протокол удобен, позволяет легко
планировать работу клиники, позволяет быстро
получать высокие результаты даже врачам с
небольшим опытом работы и остается «золотым
стандартом» овариальной стимуляции в ВРТ
Эндометриоз – сложное и загадочное заболевание. Дело
осложняется тем, что два главных симптома - боли в малом тазу и
бесплодие имеют разную степень выраженности и могут быть
представлены отдельно друг от друга.
Часто бесплодие при эндометриозе относительное, т.е.
беременность и роды могут наблюдаться при любой стадии
заболевания. В англоязычной литературе относительное
бесплодие носит также название сниженной способности к
зачатию (subfertility).
Интерес к лечению эндометриоза в отечественной литературе
огромен (Баскаков В.П., 1990, Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998,
Савицкий Г.А., Горбушин С.М., 2002).
Также широко обсуждаются вопросы применения методик ЭКО в
лечении различных стадий эндометриоза (Смольникова В.Ю.,
2002)
Эндометриоз
Эндометриоз – это заболевание, которое
характеризуется наличием ткани, схожей с
эндометрием вне полости матки.
Эндометриоз (теории)


Имплантационная теория (Сэмпсон,
1927г.). Заброс менструальной крови через
трубы и имплантация очагов на брюшине.
Метапластическая теория. Целомический
эпителий превращается в эпителий схожий
с эндометрием.
Sampson JA. Peritoneal endometriosis due to the menstrual dissemination of
endometrial tissue into the peritoneal cavity. Am J Obstet Gynecol 14:422, 1927
Факторы определяющие бесплодие у
пациенток с эндометриозом.




Нарушения анатомии малого таза (спаечный процесс в фимбриальном
отделе труб, позадиматочном пространстве, спайки кишечника и т.д.)
Нарушения функции брюшины (повышение выпота, повышенная
концентрация активированных макрофагов, интерлейкина-1, ФНО,
протеаз, что может приводить к нарушению взаимодействия ооцитсперматозоид)
Нарушения овуляции (могут наблюдаться преждевременный пик ЛГ,
лютеинизация неразорвавшегося фолликула, дефект лютеиновой
фазы цикла)
Нарушения имплантации и межклеточного взаимодействия
(повышение числа лимфоцитов в эндометрии и увеличение
продукции антител IgA и IgG, и возможно аутоантител, уменьшение
экспрессии в эндометрии интегрина αvβ и L-селектина)
Эндометриоз и бесплодие. Рекомендации Практического Комитета
Американского Общества Репродуктивной Медицины. Fertility and Sterility, т. 86,
прил. 4, S 156-160, 2006
АМГ отражает гормоночувствительную, а не гормонзависимую стадию фолликулогенеза,
т.е. уровень АМГ мало зависит от дня
менструального цикла.
Влияние лекарственных
препаратов на уровень АМГ







Уровень АМГ не менялся у здоровых женщин и у пациенток с СПКЯ после 6 месяцев приема
пероральных контрацептивов. В то же время объем яичников, общее число фолликулов, уровни
ФСГ, ЛГ, эстрадиола и тестостерона уменьшались статистически достоверно.
Назначение метформина в течение 6 месяцев пациенткам с СПКЯ приводило к статистически
значимому снижению АМГ. Также снижались объем яичников и число антральных фолликулов.
После двух недель назначения препаратов агониста люлиберина уровень АМГ повышался на
32%, тогда как уровни ингибина В, эстрадиола, ФСГ и ЛГ снизились на 40-50%. В то же время
объем яичников и число антральных фолликулов осталось неизменным.
При длительном назначении агонистов у пациенток с эндометриозом (более 4-8 недель) уровни
ФСГ и ЛГ падают на 50% и более 200%, соответственно. Тогда как уровень АМГ остается
неизменным.
Во время овариальной стимуляции уровень АМГ снижается (на 40-50%) параллельно с
увеличением уровня эстрадиола.
В лютеиновую фазу цикла по сравнению с днем назначения ХГЧ, на четвертый день уровень АМГ
падает в среднем на 64%, после чего повышается на 82% на восьмой день после назначения
овуляторной дозы ХГЧ.
Единственным препаратом, применяемым для повышения уровня АМГ у пациенток с плохим
ответом на овариальную стимуляцию является ДГЕАС.
Somunkiran A и др. EJ O G R B (2007) т.134 стр.196-201, Piltonen T, и др. Hum Reprod (2005) т.20 стр.1820-6, Jayaprakasan K
и др. Hum Reprod (2008) т.23 стр. 2577-83, Mohamed K и др. Fertil Steril (2006) т. 86 стр. 1515-7, Fanchin R и др. Hum
Reprod (2003) т.18, стр. 328-32, Fanchin R и др. Hum Reprod (2005) т. 20, стр.747-51, Gleicher N. и др. (2010) RBM online, т.
20, стр. 360-5
Классификация эндометриоза
(АОРМ)
I стадия (минимальный) от 1 до 5
пунктов
II стадия (слабовыраженный) от 6 до 15
пунктов
III стадия (средний) от 16 до 40 пунктов
IV стадия (выраженный) > 40 пунктов
Роль лечения эндометриоза с помощью лапароскопии у пациенток с
многочисленными неудачами ЭКО.
Littman E, Giudice L, Lathi R. с соавт.
Fertil Steril. т. 84 стр.1574-1578, 2005.
Лапароскопическая хирургия у бесплодных пациенток с
минимальным и умеренным эндометриозом.
Marcoux S, Maheux R, Bérubé S. , NEJM, т.337, стр. 217-222, 1997
Эндометриоз и бесплодие. Хирургия и ВРТ: объединенный подход
для успешного лечения. Coccia E., Rizzello F., Cammilli F. et al.,
EJOGRB, т. 138, стр. 54-59, 2008
Эндометриоз и бесплодие. Хирургия и ВРТ: объединенный подход
для успешного лечения. Coccia E., Rizzello F., Cammilli F. et al.,
EJOGRB, т. 138, стр. 54-59, 2008
Подавление овуляции у пациенток
с эндометриозом и бесплодием
(Обзор)
Hughes E, Brown J, Collins J. с
соавт.
The Cochrane Collaboration
Cochrane Database Syst Rev. 2007
Jul 18;(3):CD000155.
Назначение препаратов, которые
подавляют овуляцию не приводит к
увеличению частоты наступления
беременности у пациенток с
эндометриозом и относительным
бесплодием.
Лечение эндометрироза I и II методом внутриматочной инсеминации
Наличие эндометриоза уменьшает вероятность беременности:
Да
Искусственная инсеминация спермой мужа у пациенток с необъяснимым
бесплодием по сравнению с пациентками с перитонеальным
эндометриозом.
Omland A., Tanbo T, Dale P., Abyholm T. Hum Reprod. т.13, стр. 2602-2605,
1998
Нет
Нет различия в частоте наступления беременности и суммарной частоте
родов живым плодом у пациенток с пролеченным минимальным и
умеренным эндометриозом по сравнению с пациентками с
необъяснимым бесплодием при лечении методом искусственной
инсеминации и контролируемой овариальной стимуляцией.
Werbrouck E, Spiessens C, Meuleman C, D'Hooghe T. Fertil Steril. 2006
Sep;86(3):566-71.
Нет различия в частоте наступления беременности и суммарной частоте родов живым плодом у
пациенток с пролеченным минимальным и умеренным эндометриозом по сравнению с
пациентками с необъяснимым бесплодием при лечении методом искусственной инсеминации и
контролируемой овариальной стимуляцией. Werbrouck E, Spiessens C, Meuleman C, D'Hooghe T. Fertil
Steril. 2006 Sep;86(3):566-71.
Влияние эндометриоза на
результаты ЭКО



Нет влияния: Geber S. с соавт. Hum Repr, т. 10, стр. 1507-1511,1995,
Olivennes F. с соавт., Fertility and Sterility, т. 64, стр. 392-398, 1995,
Dmowski с соавт.,Fertility and Sterility, т. 63, стр. 555-562, 1995.
Уменьшен ответ яичников, но нет влияния на исход ЭКО:
Bergendal A. с соавт., JARG, т. 15, стр. 530-534, 1998, Pal L. с соавт.,
JARG, т. 15, стр. 530-534, 1998, Al-Azemi с соавт., Hum Repr, т. 15,
стр. 73-75, dos Reis R. с соавт., JARG, т. 21, стр. 311-314, 2004, Suzuki
T. с соавт., Fertility and Sterility, т. 83, стр. 908-913, 2005
Уменьшены результаты после ЭКО:
Matson and Yovich, Fertility
and Sterility, т. 46, стр. 432-434, 1986, Oehinger с соавт., JIVFET, т. 5,
стр. 249-246, 1988, Barnhart K. с соавт., Fertility and Sterility, т. 77, стр.
1148-1155, 2002
Эффект эндометриоза на процедуру ЭКО
Barnhart K., Dunsmoor-Su R., Christos Coutifaris C.
Fertil Steril, т. 77, стр. 1148-1155, 2002
Влияние эндометриоза III и IV стадий у реципиентов в программе
донации ооцитов: исследование случай-контроль
Díaz I, Navarro J, Blasco L, с соавт.
Fertil Steril., т. 74, стр. 31-34, 2000
Заключение: наличие
выраженного эндометриоза у
реципиентов в программе
донации ооцитов не влияет
негативно на результаты
лечения
Эндометриоз и качество
ооцитов
Saito H., Seino T., Kaneko T. с
соавт.
Gynecologic and Obstetric
Investigation, т. 53 (прил. 1),
стр. 46-51, 2002
Заключение: количество
апоптотических клеток в
фолликулах возрастает с
увеличением тяжести
эндометриоза. Наличие
эндометриодной кисты в
яичнике значительно
увеличивает вероятность
апоптоза в клетках гранулезы.
Что есть сниженный
овариальный резерв?




Базальный ФСГ > 12 (15) мЕд/Л
Базальный уровень ингибина В > 45 пг/мл
Уровень АМГ < 0,5 нг/мл
Число антральных фолликулов (ЧАФ) < 5
Роль АМГ в норме и при различных
гинекологических заболеваниях
Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н.,
Машкова Е.А.
Журнал акушерства и женских
болезней
т. 58, № 3, 2009
Уменьшенный уровень АМГ и повреждение в когорте овариальных
фолликулов у пациенток с минимальным и умеренным эндометриозом.
Lemos N., Arbo E., Scalco R. с соавт. Fertility and Sterility, т.89, стр.10641068, 2008
Эти данные совпадают с полученными в работе Курило Л. Ф., Михалева Л. М.,
Адамян Л. В. с соавт. Количественный анализ состава фолликулов яичника при
эндометриозе Проблемы Репродукции, т.12, №3, стр. 34-36, 2006
Уровень АМГ в сыворотке крови у пациенток с эндометриозом :
исследование случай - контроль.
Shebl. O., Ebner T., Sommergruber M. с соавт.,
Gynecol. Endocrin., 2009, in press
Показание к ЭКО/ИКСИ
Уровень АМГ, нг/мл
Мужской фактор
3,44 + 2,06
Эндометриоз I-II ст.
3,28 + 2,46
Эндометриоз III-IV ст.
2,38 + 1,83
Эффект хирургического лечения эндометриомы на исходы ЭКО:
систематический обзор и мета-анализ. Tsoumpou I., Kyrgiou M., Tarek A. с соавт.,
Fertility and Sterility, т. 92, стр. 75-87, 2009
Влияние на число ооцитов
Влияние на частоту наступления беременности
Влияние размера эндометриомы
на исходы лечения бесплодия
Эндометриомы больше 3-4 см в диаметре отрицательно влияют на
результаты лечения бесплодия, вызывают тазовые боли. Эксцизия
псевдокапсулы по сравнению с коагуляцией и лазерной вапоризацией
приводят к меньшему числу рецидивов.
Однако эти агрессивные методики могут значительно уменьшить объем
яичника и привести к плохому ответу на стимуляцию.
Особенно нужно быть осторожным при планировании повторных
операций на яичнике.
Рандомизированное клиническое исследование двух методик
лапароскопического лечения эндометриом: цистэктомия против дренажа
и коагуляции. Beretta P, Franchi M, Ghezzi F. с соавт. Fertil Steril. т. 70,
стр.1176-1180, 1998
Лечение эндометриомы яичника. Chapron C, Vercellini P, Barakat H. с
соавт., Hum Reprod Update. т.8стр.591-597, 2002
Influence of indications for IVF treatment on
clinical pregnancy and implantation rates
45
40
35
30
25
%
20
15
10
5
0
Clinical Pregnancy Rate
Implantation Rate
Tubal factor
Endometriosis I / II Endometriosis III /
st.
VI st.
Boyarsky C. et al. Endometriosis and IVF results: a function of ovarian
reserve. The 1st Congress on Endometriosis of North Countries,
Stockholm, Sweden, 2001
Эффект эндометриоза на исход ЭКО/ИКСИ: III и IV стадии
эндометриоза ухудшают суммарные частоты наступления
беременности и родов
Kuivasaari P, Hippeläinen M, Anttila M, Heinonen S.
Hum Reprod., т. 20, стр. 3130-3135, 2005
Результаты ЭКО-ПЭ у пациенток после цистэктомии по поводу
эндометриодных кист яичников
Число пациенток
15
Возраст, годы
30,8 + 3,7
(27 – 38)
Базальный уровень ФСГ, мЕд/Л
11,5 + 2,4
(6,1 – 14,0)
Доза ФСГ, мЕд
3190 + 537
(2100 – 4500)
Частота отмены цикла
3/15 = 20%
Количество ооцитов
3,1 + 2,3
(0 – 8)
Количество подсаженных эмбрионов
1,2 + 0,8
(0 -3)
Частота наступления беременности на цикл
3/15 = 20%
Частота наступления беременности на перенос
3/ 11 = 27,3%
Частота имплантации
4/ 18 = 22,2%
Ход иглы при пункции яичника с эндометриодной кистой
Результаты ЭКО-ПЭ у пациенток с эндометриодными кистами
яичников
Число пациенток
18
Возраст, годы
30,8 + 3,5
(23 – 41)
Базальный уровень ФСГ, мЕд/Л
8,5 + 1,9
(5,1 – 12.1)
Размер эндометриодной кисты,мм
23,1 + 4,5
(14 – 36)
Уровень СА 125,
Ед/мл
25,5 + 7,3
(8,1 – 37,0)
Доза ФСГ, мЕд
2565 + 198
(2400 – 2925)
Количество ооцитов
8,0 + 2,9
(3 – 17)
Количество подсаженных эмбрионов
2,1 + 0,6
(1 -3)
Частота наступления беременности
13/ 17 = 72%
Частота имплантации
17/ 38 = 44,7%
Выводы


Нам не удалось получить ооцитов в
яичниках, объем которых был меньше чем
2 см3 и/или в котором не определялось
фолликулов перед овариальной
стимуляцией
Хирургам при цистэктомии рекомендуется
оставлять объем яичника более 2 см3
ESHRE 1999 Tours, France
Exacoustous C. с соавт. Лапароскопическое удаление эндометриомы:
измерение остаточного объема яичника с помощью ультразвука. AJOG,
т. 191, стр. 68-72, 2004
Exacoustous C. с соавт. Лапароскопическое удаление эндометриомы:
измерение остаточного объема яичника с помощью ультразвука. AJOG,
т. 191, стр. 68-72, 2004
Exacoustous C. с соавт. Лапароскопическое удаление эндометриомы:
измерение остаточного объема яичника с помощью ультразвука. AJOG,
т. 191, стр. 68-72, 2004
Операция показана в случае
рецидива эндометриомы




При наличии кисты более 5 см в диаметре,
двухсторонних кист (?)
Появлении болей
Необходимо предупредить пациентку о
риске ПИЯ после повторной операции
Возможно назначение агонистов ЛГРГ до
операции
Рекомендации для проведения
ЭКО при рецидиве эндометриомы




Эндометриома менее 5 см, с одной стороны
(?)
Наличие мужского фактора
Возраст пациентки
Выбор схемы – схема с агонистами,
длинный протокол (?), сверхдлинный
протокол (?)
Правильное название
Сверхдлинный протокол
Superlong protocol
Длинный протокол
Long protocol
Короткий протокол
Short protocol
Flare – up
Протокол с
антагонистами
Antagonist protocol
Описание
Назначение агонистов
люлиберина за 2-7
месяцев до стимуляции
яичников
Начало назначение
агонистов в середине
лютеиновой фазы
цикла,
предшествующего
стимуляции
Неправильное название
-
-
Параллельное
назначение агонистов и
стимуляции яичников в
начале цикла
-
Назначение препаратов
антагонистов на 5-7 дни
овариальной
стимуляции
Короткий протокол
Определение
Терминология
Цель
Методология
Естественный цикл ЭКО
Один ооцит
Препараты не
применяются
Модифицированный
естественный цикл
Один ооцит
ХГЧ и антЛГРГ +
ФСГ/ЧМГ
Умеренная стимуляция в цикле
ЭКО
2 -7 ооцитов
Низкие дозы ФСГ/ЧМГ,
пероральные препараты
и антЛГРГ
Обычная стимуляция в ЭКО
> 8 ооцитов
агЛГРГ или антЛГРГ и
обычные дозы
ФСГ/ЧМГ
Nargund G. et al. “ISMAAR рекомендации по терминологии”, Human
Reproduction, т. 22, стр.2801-4, 2007
Выбор схемы при эндометриозе


Наличие заболевания
Овариальный резерв
Влияние применения агонистов люлиберина на
результаты ЭКО у пациенток с эндометриозом
Oehninger S., Brzyski R., Muasher S. с соавт., ЭКО и ПЭ у пациенток с
эндометриозом: влияние агонистов люлиберина, Hum. Repr., т. 4, стр. 541544 , 1989
Olivennes F., Feldberg D., Liu H. c соавт., Эндометриоз: анализ по стадиям –
роль ЭКО Fertil. Steril., т. 64, стр. 392-398, 1995
Влияние длинного и короткого протоколов на
результаты ЭКО у пациенток с эндометриозом
Remorgida V., Anserini P., Croce S. с соавт., Сравнение различных схем овариальной стимуляции при
применении ГИФТ у пациенток с минимальным и умеренным эндометриозом. Fertil. Steril., т. 53, стр. 10601063, 1990
Surrey E., Silverberg KM, Surrey MW, Schoolcraft WB. Эффект пролонгированного воздействия агонистов
люлиберина на исход ЭКО у пациенток с эндометриозом. Fertil Steril., т.78, 699-704, 2002.
Долговременная
десенситизация гипофиза
перед ЭКО у пациенток с
эндометриозом (Обзор)
Sallam H., Garcia-Velasco J., Dias
S., Arici A.
The Cochrane Collaboration
Cochrane Database Syst Rev. 2006
Jan 25;(1):CD004635.
Данные мета-анализа показывают, что назначение
долговременной десенситизации гипофиза перед процедурой
ЭКО, у пациенток с эндометриозом увеличивает частоту
наступления беременности более чем в 4 раза.
Сверхдлинный протокол в ЭКО
при эндометриозе
Высокая частота беременности после долговременной десенситизации
гипофиза у пациенток с выраженным эндометриозом.
Marcus SF, Edwards RG. Am J Obstet Gynecol. Т. 171, стр. 812-817, 1994.
Эффективность Диферелина

На эндометриоидные очаги1

Значительное снижение размеров очагов на 50% (R-AFS score)
Score based on location, number, size and the degree of adhesion of the lesions
R-AFS score
Increase 17%
Decrease 50%
Triptorelin group
1. Bergquist A, et al. Fertil Steril 1998; 69(4): 702-708.
Placebo group
Эффективность Диферелина

На эндометриоидные очаги1

Значительное уменьшение размеров очагов на 45%
Size of lesions decreased
(%)
No
change
Reduce 45%
Triptorelin group

Placebo group
Уменьшение тазовых болей


Значительно эффективнее плацебо (p<0.01)1
Уменьшение боли по шкале ВАШ одинаково с даназолом2
1. Bergquist A, et al. Fertil Steril 1998; 69(4): 702-708.
2. Cirkel U, et al. Eur J Obst Gyn Reprod Boil 1995; 59: 61-69.
Подход к контролируемой овариальной стимуляции в вспомогательной
репродукции, основанная на уровне АМГ
Nelson SM, Yates RW, Lyall H с соавт. Hum Reprod. т. 24, стр. 867-875, 2009
Уровень АМГ (нг/мл)
Схема стимуляции
<0,14
Модифицированный естественный цикл
0,14-0,7
Антагонисты
Доза ФСГ – 300-375 мЕд
0,7 – 2,1
Агонисты
Доза ФСГ – 225 мЕд
> 2,1
Антагонисты / Агонисты
Доза ФСГ – 150 мЕд
Воияние процедуры ЭКО на частоту рецидива эндометриоза
Benaglia L., Somigliana E., Vercellini P. с соавт., EJOG, 2009, in press
Тактика лечения бесплодия при эндометриозе (1)
При постановке диагноза эндометриоза необходимо
провести анализ стадии заболевания и коагулировать очаги
эндометриоза. При обнаружении эндометриодной кисты
яичника необходимо провести тщательное вылущивание
кисты. Стоит отметить, что такие процедуры как эксцизия и
вапоризация могут привести к значительному повреждению
фолликулярного аппарата в яичнике и снижению
овариального резерва, хотя и снижают риск рецидивов.
При эндометриозе I и II стадии и проходимых трубах
возможно, в течении года после операции и/или
медикаментозной терапии агонистами ЛГРГ, дать
супружеской паре забеременеть самостоятельно. При
отсутствии беременности повторная лапароскопия не
показана. Целесообразность применение процедуры ВМИ
спермой мужа и КОС оспаривается рядом экспертов.
Тактика лечения бесплодия при эндометриозе (2)
При эндометриозе III и IV стадии необходимо не только
провести тщательное оперативное вмешательство, но и
провести терапию агонистами ЛГРГ. У этой группы
пациенток вероятность самостоятельной беременности
не велика и показано ЭКО.
Хорошие результаты были получены при применении
т.н. сверхдлинного протокола, однако, учитывая
сниженный овариальный резерв возможен плохой ответ
на стимуляцию, большой расход препаратов ФСГ,
отмена цикла. В этом случае возможно применение
протоколов с менее глубокой десенситизацией, а также
схем с антагонистами ЛГРГ, естественных циклов ЭКО.
Тактика лечения бесплодия при эндометриозе (3)
При рецидиве эндометриоза повторная лапароскопия
может быть показана по причине болевого синдрома,
тогда как такое вмешательство не повышает
вероятность беременности.
В случае низкого овариального резерва и неудачных
попыток ЭКО показана программа донации ооцитов.
Роль эндометрия и эмбриона в
имплантации у человека
Толщина эндометрия – один из наиболее важных
факторов , влияющих на частоту наступления
беременности в ВРТ. Все циклы ВРТ могут быть
разделены на 2 основных типа:



Рост эндометрия обеспечивается эстрадиолом продуцируемым
растущими фолликулами во время овариальной стимуляции (ЭКО,
ИКСИ, ВМИ)
Рост эндометрия происходит под воздействием экзогенного
эстрадиола. К этому типу относятся программа подготовки
эндометрия в программе донации ооцитов, суррогатном материнстве
и при разморозке эмбрионов.
В обоих случаях адекватный рост эндометрия является трудной
проблемой
Хорошо известно, что сама по себе овариальная стимуляция часто
сопровождается тонким эндометрием.
Классическим примером является применение кломифенцитрата
(клостильбегита) при использовании которого частота овуляции
составляет 50-70%, а частота наступления беременности только 10-15%.
Основным фактором определяющим такую диспропорцию считается
антиэстрогенное действие кломифенцитрата на рецепторы Е2 в
эндометрии (Gonen and Casper, 1990).
Применение препаратов ФСГ, которое сопровождается более
выраженной толщиной эндометрия, однако и в этом случае часто
наблюдается тонкий эндометрий. Эти факты достаточно трудно
объяснимы, так как уровень эстрадиола в крови пациенток при
овариальной стимуляции значительно превышает этот уровень в
естественном цикле. Объяснение может быть связанно с тем, что
супрафизиологические уровни эстрадиола могут значительно менять
характеристики рецептивности эндометрия (Ma 2003). Также не следует
забывать, что при овариальной стимуляции могут вырабатываться
уровни прогестерона, могущие отрицательно влиять на развитие
эндометрия (Ezra Y et al, FS 1994).
Gonen Y, Casper RF. Sonographic determination of a possible adverse effect of clomiphene citrate on endometrial growth. Hum Reprod.
1990 Aug;5(6):670-4.
Ma WG, Song H, Das SK, Paria BC, Dey SK. Estrogen is a critical determinant that specifies the duration of the window of uterine
receptivity for implantation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Mar 4;100(5):2963-8
Ezra Y, Simon A, Sherman Y, Benshushan A, Younis JS, Laufer N. The effect of progesterone administration in the follicular phase of an
artificial cycle on endometrial morphology: a model of premature luteinization. Fertil Steril. 1994 Jul;62(1):108-12.
Эстроген является основным фактором, который определяет
продолжительность окна имплантации в матке.
Как показано на мышиной модели, высокий уровень эстрогенов и
длительное их назначение может вызвать рефрактерность эндометрия.
Быстрое созревание эндометрия сопровождается крайне низкой частотой
имплантации.
Ориентация бластоцисты в полости матки
Прикрепление бластоцисты
Инвазия бластоцисты
Пиноподии как маркер окна имплантации.
До…
Начало..
Зрелые…
После….
Прикрепление трофэктодермы бластоцисты к эндометрию
Bentin-Ley U, Sjögren A, Nilsson L, Hamberger L, Larsen JF, Horn T.Presence of uterine pinopodes at the
embryo-endometrial interface during human implantation in vitro. Hum Reprod. 1999 Feb;14(2):515-20.
% случаев
Дифференциальная экспрессия пиноподий в
естественных циклах, циклах индукции суперовуляции и
циклах с применением препаратов эстрадиола и
прогестерона.
80
70
60
50
40
30
20
10
0
индукция
суперовуляции
естественный цикл
циклы Э/П
17 18 19 20 21 22 23 24
День менструального цикла
G. Nikas Pinopodes as markers of endometrial receptivity in clinical practice.
Human Reproduction, v.14, Suppl. 2, p. 99-106, 1999
Максимум развития пиноподий
Естественный цикл
пик ЛГ
13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Индукция суперовуляции
пункция ооцитов
13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Заместительная гормональная терапия
назначение Р4
13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Nikas G. Пиноподии как маркер рецептивности эндометрия в клинической
практике. Human Reproduction, v.14, Suppl. 2, p. 99-106, 1999
Применение схем подготовки эндометрия с агонистами люлиберина и без
применения данных препаратов.
Basir G. и др. Измерение различия в толщине эндометрия при применении
трансвагинальной сонографии между циклами и при применении вспомогательных
репродуктивных технологий. Ultrasound Obstet Gynecol. 2002 May;19(5):484-9.
Human Reproduction vol.12 no.10 pp.2271–2276, 1997
Endometrial thickness and serum oestradiol concentrations as predictors of
outcome in oocyte donation
Jose´ Remohı , Gerardo Ardiles, Juan A.Garcıa-Velasco, Pilar Gaita, Carlos
Simon, Antonio Pellicer
Толщина или объем эндометрия?
Mercé L. и др. «Являются ли параметры измеренные с помощью 3-D
сонографии и допплерографии влияющими на исходы ЭКО-ПЭ?»
Fertil Steril. 2008 Jan;89(1):111-7.
Влияние толщины эндометрия на частоту
беременности?
Нет влияния толщины эндометрия…..
Есть влияние, толщина эндометрия….
Что есть «тонкий эндометрий»?
Терапевтические подходы к «тонкому»
эндометрию и повышению частоты имплантации






Локальное повреждение (Almog et al., Fertil.Steril.,
2010)
Силденафил (Виагра) (Sher et al., Fertil.Steril.,
2002)
Аспирин (Cochrane database, 2010)
Назначение GM-CSF (Gleicher et al, Fertil.Steril.,
2011)
Увеличение дозы эстрогена (Chen et al., J. Assist.
Reprod. Genet., 2006)
Применение альтернативных путей доставки
эстрогена (Fanchin et al., Fertil.Steril., 2001)
Использование эстрадиола во время
стимуляции.
Эстрадиол во время
лютеиновой фазы
Частота
имплантации
Толщина эндометрия
(мм)
Частота выкидыша
Эстрадиол с 7 дня
стимуляции и во
время лютеиновой
фазы
Контроль
35,9%
49,4%
17,6%
10,3
11,6
11,1
16,1%
16,0%
20,0%
Kornilov N. et al. Эффект экзогенного эстрадиола на исход ЭКО., O-052, ESHRE-1999
Преимущества препарата «Дивигель», Орион, Финляндия
 Исключение обширного начального метаболизма
эстрадиола в печени и значительно меньшим влиянием на
печень
 Оральный, но не трансдермальный эстрадиол увеличивает
уровень сексстероидсвязывающего глобулина в сыворотке
и содержание холестерина в желчи. Трансдермальный
эстрадиол, по сравнению с оральным, примерно в 2 раза
слабее влияет на обмен липидов в печени.
 Является хорошей альтернативой вагинальной формы
использования эстрадиола при тонком эндометрии
 «Дивигель» может использоваться как в качестве
монотерапии, так и в сочетании с пероральными
препаратами
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
МОЙ САЙТ:
WWW.MYIVF.SPB.RU
BOYARSKY@POCHTA.RU