Гемостаз и старение».
реклама
О роли хронического ДВСсиндрома Сосудистая (тромбоцитарно-эндотелиальная) теория старения (2002 г.) ДВС-синдром Внутрисосудистое свертывание крови • Без обязательной топической привязки тромбов к локальным изменениям сосудов • С образованием тромбов преимущественно в микроциркуляторном русле • С блокадой функций органов и тканей • С изъязвлениями слизистых • С переходом – в острых случаях – от свертывания к полной несворачиваемости крови • С обязательным сочетанием с воспалением, фиброзом и бактериальной инфекцией Три этапа признания теории (по Э.Резерфорду) 1. Это бред (до 2001 г.) 2. В этом что-то есть (с 2002 г.) 3. Это общеизвестно (с 2007 г.) Пирамида 2010 года – над Россией нависает угроза старения Социальные факторы и долгожительство • Выход на пенсию сопровождается развитием болезни у 50 % человек • Выход на пенсию – потеря человеком социальной роли • Смерть одного из пожилых супругов приводит к смерти 2-го в течение года в 50% (мужчины переживают легче) • Перемена пожилым места жительства приводит к смерти в 50% случаев от человека разумного к человеку мудрому от «почетной старости» к «активному долголетию» Два главных взгляда на теории старение • Клеточный • Организменный Молекулярные механизмы старения без рассмотрения их реализации на клеточном и организменном уровне не представляют интереса Клеточные механизмы старения • Старение организма – это старение и гибель клеток • Старение и гибель клеток – совокупность происходящих в клетках процессов Известно, что гибель клеток представлена двумя механизмами – апоптоз (интрацеллюлярный) и некроз (экстрацеллюлярный) Некоторые характеристики клеточной смерти • Апоптоз – гибель одной клетки, воспаления нет • Некроз – гибель группы клеток, вокруг – очаг воспаления Клетки для своей жизнедеятельности нуждаются • В питательных веществах • В регуляторных влияниях извне (микроокружение, гормоны и др.) Клетка умрет • Если лишить ее кислорода • Подействовать на нее цитокинами • Нарушить pH или электролитную среду вокруг нее Некроз – это сосудистая катастрофа • Миокард – фибринолитики, нитраты, гепарин, антиагреганты • Нижняя конечность – гепариноиды, гепарин, простагландины, антиагреганты • Мозг – фибринолитики, гепарин, антиагреганты • ТЭЛА – фибринолитики, гепарины, прямые ингибиторы IIa и Ха, антиагреганты • Профилактика: гепарины, прямые ингибиторы IIa и Ха, антиагреганты Некроз – это сосудистая катастрофа • Миокард – фибринолитики, нитраты, • Инфаркт, гепарин, антиагреганты • инсульт, • Нижняя конечность – гепариноиды, гепарин, • артериальная непроходимость простагландины, антиагреганты • артерий ног,– • Мозг – фибринолитики, гепарин, • суть одна патология, антиагреганты • сегодня часто • ТЭЛА – фибринолитики, гепарины, прямые • иименуемая ингибиторы IIa Ха, антиагреганты • атеротромбозом • Профилактика: гепарины, прямые • и венозным тромбоэмболизмом ингибиторы IIa и Ха, антиагреганты • • • • • • • • Чаще сосудистая катастрофа происходит на уровне артериолярного сегмента микрососудов Сосудистые поражения глаз Сосудистые поражения почек Сосудистые поражения печени Сосудистые поражения кишечника Сосудистые поражения поджелудочной железы Сосудистые поражения мозга Сосудистые поражения сердца Поражения вазоневрорум А что потом, после сосудистой катастрофы ??? «Уложить всю патологию в клетку не удается. Сделать больным только орган, а не человека, нельзя. Организм представляет собой не только арифметическую сумму органов, но последние так тесно между собой связаны и должны так содружественно работать, что нарушение функции одного из них тотчас отражается на функциях других …, отражается на всем организме... В понятие болезнь входят как возникающие в зависимости от внешних производящих причин изменения регуляторных приспособлений, так и происходящие от этого анатомические и Д.Д.Плетнев, 1918 г динамические изменения в организме». Организменный подход - гештальдмедицина Организм – целостная система клеток, тканей и органов, сложно взаимодействующих между собой и с окружающей средой В конечном счете от совокупности функциональных резервов всех органов и систем зависит биологический возраст конкретного человека СТАРЕНИЕ Накопление совокупной (полиорганной) функциональной недостаточности Погибшие клетки замещаются соединительной тканью некроз-воспаление-фиброз Воспаление ДВС-синдром, Нарушения микроциркуляции Гипоксия,эергетическое голодание, ацидоз Стазы, микротромбирование Активация тромбоцитов, выброс тромбоцитарного фактора роста Местное воспаление Активация РААС Снижение антитромботической активности эндотелия Гипертония в микро сосудах Системная гипертония Нарушения гемодинамики Нарушение проницаемости базальной мембраны Нарушение барьерных функций стенки сосуда Активация макрофагов, стимуляция пролиферации фибробластов некроз Склероз Болезни, при которых активируются тромбоциты и повреждается эндотелий • Инфекционная патология – это иммунный ответ, ДВСсиндром, незначительно выраженные нарушения функций органов («органов-мишеней» – почек, сердца, печени, легких, слизистых) • Иммунокомплексные васкулиты: «большие коллагенозы», обусловленные аллергическими реакциями, аутоиммунные заболевания, параинфекционные и паранеопластические синдромы • Коронарная болезнь сердца, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, с развитием гипоксии, баротравмы эндотелия, дисбаланс ренин-ангиотензиновой системы сосудистой стенки (in situ) • Метаболические повреждения и нарушения гормонального статуса: сахарный диабет, гипертиреоз, гипергомоцистеинемия • Нарушения реологии и ламинарности потока – фибриляция предсердий, застой при гиподинамии, клапанные поражения сердца и вен АТЕРОСКЛЕРОЗ КАК МОДЕЛЬ СТАРЕНИЯ ТКАНИ Атеросклероз – никто не станет утверждать, что старение и атеросклероз не идут рука об руку А вот что внутри коронарного сосуда: тромб стреляет и растет (фото Е.Ю.Васильевой) И.В. Давыдовский, 1966 г. Плазморрагические, фибринолитические и фибропластические процессы составляют генетическую триаду при атеросклерозе, являются его инициаторами и основными двигателями. Особенно важно подчеркнуть динамическое единство этих систем и факторов проницаемости. Конкретным выражением такого единства является постоянно идущий микротромбоз (пристеночный, внутристеночный) с последующим его фибринолизом и фиброплазией. Атеросклероз сосудов – вариабельная комбинация изменений внутренней оболочки артерий, включающих воспаление, разрастание фиброзной ткани и кальцификацию, накопление липидов, сложных углеводов, клеток гематогенного происхождения, КОЛОНИЕОБРАЗУЮЩИЕ ЕДИНИЦЫ (КОЕ) В ИНТИМЕ АОРТЫ ЧЕЛОВЕКА З.А.Габбасов, 2008 Гемопоэтическая колония Макрофаги/Пенистые клетки Базофилы Гемопоэтическая стволовая КОЕ Стромальная стволовая КОЕ Стромальная колония Остеобласты/костный матрикс Миофибробласты/коллаген Эозинофилы Тучные клетки Адипоциты СТРОМАЛЬНАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА КЛЕТОК В СОСУДИСТОЙ СТЕНКЕ МОЖЕТ ПРОЯВЛЯТЬСЯ В ВОСПАЛЕНИИ ФИБРОЗЕ ФОРМИРОВАНИИ КОСТНОГО ИЛИ ХРЯЩЕВОГО МАТРИКСА КАЛЬЦИФИКАЦИИ ПОЯВЛЕНИИ ОСТЕОКЛАСТОВ И АДИПОЦИТОВ ЛОКУСАХ ЭКТОПИЧЕСКОГО КРОВЕТВОРЕНИЯ В НОВОМ МИКРООКРУЖЕНИИ Циркулирующие в крови стромальные клеткипредшественники костномозгового происхождения принимают активное участие в патогенезе атеросклероза человека Изменения в сосудистой стенке осуществляется с использованием универсального механизма репарации тканей: мобилизации универсальных клетокпредшественников костномозгового происхождения, их миграции в область повреждения и локальной дифференцировки Тип склерозирования (фиброз, оссификация, хондрогенез, формирование адипозной ткани) определяется микроокружением, в которое клетки-предшественники попадают или создают сами Велика, но малоизучена Роль эозинофилов – активного участника воспалительных процессов, накапливающихся в сосудистой стенке Все большее значение Придается воспалению -Асептическому -Инфекционно-зависимому Механизмы тромборезистенции неизмененного эндотелия (З.С.Баркаган) • • • • • • • Инертность контактной активации (XII-фактор) внутрисосудистой поверхности эндотелиоцитов Синтез ингибитора внешнего механизма свертывания крови TFPI Синтез ингибиторов агрегации тромбоцитов – простагландин I2 или простациклин, NO Содержание на клеточной мембране тромбомодулина, связывающего тромбин; последний теряет способность активировать свертывание крови, но активирует физиологические антикоагулянты протеин С и S Фиксация на поверхности эндотелиальной клетки комплекса «гепарин-антитромбин» Синтез и секреция тканевого активатора плазмининогена, что стимулирует фибринолиз Элиминация из кровотока активированных факторов свертывания крови и их метаболитов Тригеррные механизмы трансформации эндотелия в тромбогенное состояние • Застой крови, гиперэритроцитоз, сладж-феномен • Микротромбообразование и как следствие - тканевая гипоксия • Влияние медиаторов воспаления – фактора некроза опухоли, интерлейкинов и др. • Влияние экзо- и эндотоксинов • Влияние иммунных комплексов • Повреждение эндотелия физическим и химическим воздействием • Влияние антиэндотелиальных и антифосфолипидных антител • Воздействие клеточных (в первую очередь лейкоцитарных) и плазменных протеаз – эластаза, трипсин, тромбин и т.д. • Фиброз и атеросклероз в сосудистой стенке • Инфекционное (вирусное) повреждение Повреждение эндотелия • Нарастет адгезия лейкоцитов к эндотелию • Выделяется фактор активации тромбоцитов (PAF) • Продуцируются стимуляторы адгезии и агрегации тромбоцитов (тромбоксан А2, фактор Виллебранда), тканевой тромбопластин, ингибиторы фибринолиза (PAI-1 и PAI-2) • Продуцируется эндотелиальный фактор роста Гибель эндотелия приводит • к обнажению субэндотелиальных структур, содержащих коллаген • к активации контактного внутреннего механизма свертывания крови (XIIзависимый) • к активации адгезии и агрегации тромбоцитов и выбросу тромбоцитарного фактора роста • к активации адгезии лейкоцитов и воспалительной реакции • к активации пролиферации гладкомышечных клеток Активация тромбоцитов Выброс факторов роста тромбоцитами и эндотелием Стимуляция фибропластических процессов Солпов А.В., 2002 СТАРЕНИЕ это процесс замещения функциональных тканей органов, через воспаление на соединительную ткань – фиброз Концепция старения Старение - это снижение функций органов и тканей связанное с фибропластическим перерождением и структурными их изменениями, что в значительной мере обусловлено дисбалансом эндотелиально-гемостатического взаимодействия, действием ростовых факторов ЗАЧЕМ ВСЕ ЭТО НУЖНО Препараты – потенциальные геропротекторы? • Гепарины – нефракционированный, низкомолекулярные • Гепариноиды (гликозаминогликаны) • Прямые ингибиторы Xa и IIa факторов (арикстра, ксарелто, продакса) • Непрямые антикоагулянты (варфарин) • Антиагреганты (аспирин, тиеноперидины) • Простагландин Е1 (алпростадил) • Ингибиторы АПФ • Антагонисты АТ1 рецепторов • Противовоспалительные средства гиполипидемические, НПВС • Средства, влияющие на микроциркуляцию, венозный и лимфатический отток – флебодиа и т.д. В связи с вышесказанным – там ли мы ищем? • Сахарный диабет: главное снижение сахара? • Хроническая почечная недостаточность – уровень азотемии определяет все? • Болезнь Альцгеймера – болезнь сосудов, амилоидоз с вовлечением височной доли? • ХОБЛ – проходимость бронхов – не главное, а вот фиброз! • Язва желудка и 12-перстной кишки – геликобактер – свидетель воспаления, а в чем его причина? • Запоры и др. проявления ишемической болезни кишечника – об этом только заговорили, а надо кричать громче! • Ишемический инсульт – атероклероз сосудов шеи и тромбы в ушке предсердия! И еще • Пневмония – это инфекция или тромбоз (тромбоэмболия)? • Стенокардия – это кислородная недостаточность или тромбоз? • Дисциркуляторная энцефалопатия – нарушения микроциркуляции с развитием фиброза и многочисленные тромбозы (до 15 инсультов)! Ч.Дарвин «...Недостаточно высказать новую идею: нужно еще высказать ее так, чтобы она произвела впечатление, и тому, кто этого достиг, принадлежит по праву и главная честь»
