Фармаконадзор

Основные этапы исследования
безопасности лекарственных
средств
Ю.Б. Белоусов
член-корреспондент РАМН,
профессор
С.К. Зырянов
доцент кафедры клинической
фармакологии РГМУ
Имеется ли проблема?


НПР в США занимают 4-6 место в
структуре
летальности
среди
госпитализированных пациентов
Процент
числа
госпитализаций,
связанных
с
побочным
действием
лекарств,
и/или
внутрибольничных
нежелательных лекарственных реакций
(НЛР) – в разных странах колеблется от
10 до 35 %.
Частота развития НПР
10
10
% от числа
госпитализированных
9
7,8
8
7
6,4
6
5
5
4
3
2
1
0
США
Великобритания
Швейцария
Германия
НПР
Schoenemann J. et al. Dtsch. Med. Wochenschr., 1998, 123 (15), 448-452
Экономический эффект

Стоимость госпитализаций по причине
побочного действия лекарств в Нидерландах
была оценена в 186 миллионов Евро в год
Beijer and & de Blaey, Pharmacy World & Science 24, 46-54, 2002

Затраты, связанные с заболеваемостью и
смертностью, вызванными приемом лекарств,
превысили в США 177,4 миллиарда долларов в
2000 году
Ernst & Grizzle, J Am Pharm Assoc (Wash) 41, 192-199, 2001
Экономические затраты на коррекцию
НПР в США
200
млн. долл.
180
160
140
120
100
80
177
154
60
40
45,2
20
0
НПР
СД
ССЗ
Lesar T.S. et al. JAMA 1997; 277: 312-317
Клинические исследования: I фаза

Первые исследования у человека

Обычно проводятся на здоровых добровольцах

Участвуют 20-80 человек

Главная цель – установить переносимость нового
лекарственного препарата и, по возможности, наличие
терапевтического эффекта
Клинические исследования: II фаза

Первые контролируемые исследования у небольшого
количества пациентов

Включается 100-200-400 больных

Главная цель – установить эффективность и
переносимость нового лекарственного препарата по
сравнению с контролем при определенной патологии
–
–
–
–
Важно!!! Подтверждается, что препарат имеет терапевтический эффект
при определенной патологии
Проводится подбор эффективной дозы
Проводится подбор кратности введения
Выявляются частые побочные эффекты
Клинические исследования:III фаза

Многоцентровые большие исследования у
различных популяций больных

Включают 1000-3000 больных

Главная цель – получение дополнительных
данных о безопасности и эффективности нового
лекарственного препарата в условиях
максимально приближенных к обычной
медицинской практике
Клинические исследования: lV фаза


После регистрации препарата
Главная цель - расширение терапевтического
профиля препарата
Изучение различных лекарственных форм,
доз, режимов и длительности лечения
Новые группы пациентов (возраст, расы и др.)
Выявление редких побочных реакций и факторов
риска
 Продолжение изучения лекарственного
взаимодействия
 Изучение влияния препарата на уровень смертности
Количество пациентов, которое требуется
для выявления побочных реакций
Ожидаемая
частота побочного
эффекта
1 случай
2 случая
3 случая
1:100
1:200
1:1000
1:2000
1:3000
300
600
3000
6000
30000
480
960
4800
9600
48000
650
1300
6500
13000
65000
Факторы риска развития НПР






Полипрагмазия
Пожилой возраст
Пол
Заболевания выделительных органов
Фармакогенетические нарушения
Патологические состояния
Отзыв ЛС с фармацевтических
рынков США и Великобритании







1972-1994 г.г. (Великобритания) – зарегистрировано 583
новых активных субстанции
22 новых ЛС (4%) отозвано с рынка по соображениям
безопасности:
Пумактант – увеличивал смертность (UK 2000)
Фенилпропаноламин – риск развития геморрагических
инсультов (US 2000)
Троглитазон – гепатотоксичность (US 2000)
Дроперидол – удлинение интервала QT, желудочковые
аритмии, внезапная смерть (UK 2001)
Рапакуронирум бромид – бронхоспазм (US 2001)
Clarke A. et al. Drug Safety 2006; 29 (2): 175-181
Кризис клинических исследований I
фазы?


препарат TGN 1412 - искусственно синтезированное моноклональные
антитела, предназначался для лечения хронических воспалительных
процессов, возникающих при таких заболеваниях как ревматоидный
артрит и лейкемия
«Сразу после начала испытаний препарата под рабочим названием
TGN 1412, проводившихся компанией Parexel по заказу немецкой
компании-разработчика TeGenero, у шести участников эксперимента,
которым было введено лекарства, начались приступы удушья, жар,
рвота и сильнейшие боли в мышцах. Врачи констатировали у них
множественную
дисфункцию
внутренних
органов,
вызванную
воспалительными
процессами,
очевидно
спровоцированными
веществами, входившими в состав испытываемого препарата.
Тяжелейшие отёки мягких тканей до неузнаваемости изменили
внешность некоторых больных. По словам очевидцев, один из
пострадавших, состояние которого было наиболее тяжелым, в
результате отёков «стал похож на человека-слона».
Кризис клинических исследований I
фазы?



«Экспериментальный препарат, антитела TGN1412, предназначенный
для модификации иммунного ответа с целью достижения
антиканцерогенного эффекта, а также для терапии ревматоидного
артрита, вызвал при проведении клинического испытания у всех
пациентов, принимавших в нём участие, выраженную полиорганную
недостаточность.
Показательным является тот факт, что при испытаниях на животных
препарат имел положительный эффект, что лишний раз демонстрирует,
что животные модели не были и никогда не будут полностью адекватны
полноценному клиническому испытанию.
Механизм действия препарата связан со стимулированием Т-клеток
путем связывания с рецептором СD28, и предположительно при
применении на людях возникла гиперактивность иммунной системы с
массивным выбросом цитокинов и последующей полиорганной
недостаточностью.»
Кризис клинических исследований I
фазы?
«Чем больше мы узнаем об иммунной системе,
тем больше мы понимаем, что мышь не может
служить прототипом человека»
Камилло Колако,
главный научный сотрудник британской компании
Immunobiology Ltd.
Сравнительное
изучение
безопасности
длительного
применения 2 групп антитромботических препаратов –
прямого ингибитора тромбина ксилометрогана (А) и НМГ,
варфарина или плацебо (Б)
ПОКАЗАТЕЛЬ
А
N=6948 больных
Б
N=6230 больных
АЛТ *
>3 раз от нормы
>2 раз от нормы
>5 раз от нормы
>10 раз от нормы
7,9%
12,4%
4,7%
1,0%
1,2%
3,1%
0,5%
0,1%
Билирубин
>3 раз от нормы
32**
10**
*- асимптоматическое повышение; **- пациентов
*** - при сочетанном повышении АЛТ и билирубина в группе А
наблюдались симптомы поражения печени, в том числе серьезные
Drug Safety 2005, V. 28, p. 351-370
График
Каплана-Мейера
времени
ожидаемого
прогрессирования инвалидизации среди пациентов,
получающих натализумаб (тизабри), в сравнении с
плацебо
пропорция пациентов с
инвалидностью
0,35
0,3
0,25
р< 0,001
0,2
0,15
0,1
0,05
0
12
0
10
8
96
84
72
60
48
36
24
12
Натализумаб –
селективный ингибитор
недели
молекул адгезии,
плацебо
натализумаб
антагонист α-4 интегринов
Polman C.H. et al. The N. Engl. J. Med. 2006, v. 354, 9, p. 899-910
Частота возникновения нежелательных явлений
у
пациентов
с
рассеянным
склерозом,
получавших натулизумаб, в сравнении с
плацебо
Нежелательное
явление
% пациентов
Р
Натализумаб
(n=627)
Плацебо
(n=312)
Утомляемость
27
21
0,048
Аллергические
реакции
9
4
0,012
Рецидив
заболевания
6
13
<0,001
Различия в частоте возникновения других нежелательных
явлений, в том числе серьезных, были статистически
недостоверны
Частота больших кровотечений при применении
НМГ и НФГ у больных с венозными
тромбоэмболическими осложнениями
Метаанализ
n
Частота
кровотечения в %
НМГ
НФГ
OR
p
Lensing
et al.
1086
0.8
2.8
0.68
<0.005
Siragusa
et al.
1664
2.2
4.7
0.42
=0.01
Dolovich
et al.
4447
1.5
2.6
0.63
=0.08
НМГ – низкомолекулярный гепарин НФГ – нефракционированный гепарин
Drug Safety, 2005, v. 28, p. 333-340
Величина почечной функции и риск развития
больших геморрагических осложнений при
применении НМГ – эноксапарина натрия

У больных с почечной недостаточностью частота
развития
геморрагии
при
применении
эноксапарина увеличена в 15 раз (30% и 2%)
Gerlach A. et al. Pharmacotherapy 2000, v. 20, p. 771-775


Наличие почечной недостаточности увеличивает
риск развития больших геморрагий в 2.4 раза
(исследование TIMI 11A – ОКС)
Коэффициент корреляции между клиренсом
эноксапарина и клубочковой фильтрацией r=0,85
р<0,001
Drug Safety 2005, v. 28, p. 277-370
Частота возникновения (%) нежелательных
явлений у пациентов, получавших озельтамивир
(темифлю) в зависимости от возраста (1)
НЯ
1-5 лет
6-12 лет
Плацебо
(n=201)
Озельта
мивир 2
мг/кг
(n=198)
Плацебо Озельтам
(n=316)
ивир 2
мг/кг
(n=317)
Рвота, тошнота, диарея,
боли в животе
26,4
33,3
29,1
31,9
Астма
0,0
1,5
6,0
4,7
Инфекции верхних и
нижних дыхательных путей
27,8
19,2
13,6
10,7
Носовое кровотечение,
дерматит,
лимфаденопатия
8,0
6,0
4,7
4,4
Частота возникновения (%) нежелательных
явлений у пациентов, получавших озельтамивир
(темифлю) в зависимости от возраста (2)
НЯ
18-64 года
> 65 лет
Плацебо Озельтам Плаце- Озельтам
(n=520)
ивир 75
бо
ивир 75
мг/сут
(n=453)
мг/сут
(n=519)
(n=467)
Инфекции ВДП и мочевого
тракта
21,3
23,1
19,2
17,3
ЛОР-дискомфорт
27,3
21,7
22,9
23,3
Боль и миалгия
12,3
10,6
7,7
10,9
Дисменорея
9,0
9,1
0,0
0,0
Аллергия
2,7
2,5
0,0
0,0
Гипертермия
1,7
1,7
5,3
4,1
Мигрень
2,5
1,7
0,0
0,4
Зависимость частоты возникновения НЯ от
пола пациентов (рассеянный склероз, 1658 пациентов,
интерферон-β-1а)
Лечение
Повышение уровня АЛТ
Р
Мужчины,
%
Женщины,
%
интерферон-β-1а 22 μg 3 раза в
неделю
67
31
<0,001
интерферон-β-1а 44 μg 3 раза в
неделю
73
53
<0,001
Соотношение мужчины:женщины в исследуемой популяции – 1:2
Fransis G.S. et al. Drug Safety 2003; 26 (11): 815-827
Статины – ингибирование ГМГ-КоА редуктазы церивастатин – наиболее активный статин
Ингибирование (%)
100
75
50
Церивастатин
Аторвастатин
Симвастатин
Ловастатин
Правастатин
25
0
0
50
100
Концентрация (nM)
По Bischoff et al. Atherosclerosis 1998;139:(1)S7–S13;
Stein et al. J Cardiovasc Pharmacol Therapeut 1997;2(1):7–16;
Data on file, Bayer, Cerivastatin Study n. 7781-01 PH-4 Bischoff, 18.09..1997 15:14 Uhr Setle 1
8 августа 2001 г.
RE: отзыв с рынка (прекращение продаж) Байкола (церивастатина).
Дорогой работник здравоохранения:
Я пишу, чтобы передать Вам очень важную информацию
о Байколе (церивастатине) и развитии рабдомиолиза.
...
Учет сообщений о случаях рабдомиолиза, включая закончившиеся
смертью, выявил их большую частоту при применении Байкола, чем
при применении других статинов, особенно при сочетании Байкола
с гемфиброзилом. Частота сообщений о развитии рабдомиолиза
была более высокой при использовании дозы Байкола 0,8 мг.
...
Байер немедленно прекращает рекламу и распространение
всех доз Байкола. Больные, принимающие в настоящее
время Байкол должны прекратить его прием и переключиться
на альтернативные средства.
...
E. Paul Mac Carthy, MD, Vice President, Head U.S. Medical Science
Церивастатин (1)
FDA Talk Paper
8 августа 2001 г
... FDA получила сообщения о 31 случае смерти в США
из-за тяжелого рабдомиолиза в связи с применением Байкола
в 12 из них одновременно использовался гемфиброзил.
18 января 2002 г
Baycol deaths number 100 or more
"К настоящему времени число смертельных случаев,
связанных с применением церивастатина (Липобай, Байко
согласно документу, подготовленному самой фирмой Бай
приблизилось к 100".
Церивастатин (2)
Применение лекарства, обладающего свойствами, сходными
с другими представителями своего класса, действие которых
на клинические конечные точки и безопасность доказаны,
оказалось связанным с повышенной опасностью
возникновения угрожающих жизни осложнений.
Тяжелые побочные осложнения могли быть
обнаружены лишь при длительном лечении
большого числа больных
Причины "истории с церивастатином"– широкое применение
в высокой дозе препарата,
безопасность (и эффективность) которого не были изучены
в крупных, длительных рандомизированных исследованиях.
Рофекоксиб (Vioxx, MSD) – пример
риска развития НЯ при длительном
многолетнем наблюдении



30 сентября 2004 г. – компания MSD сообщила
мировому сообществу, что Vioxx увеличивает риск
кардиоваскулярных
катастроф
у
больных,
принимавших его более 18 месяцев
Основание
–
результаты
3-х
летнего
неопубликованного
плацебоконтролируемого
исследования по предупреждению аденоматозных
полипов
(колоректальных)
с
помощью
Vioxx
(APPROVe) у пациентов с анамнезом колоректальной
аденомы
К этому времени Vioxx принимали около 80 млн.
больных, а объем продаж составил 2,3 млрд. $
Риск кардиоваскулярных катастроф и
рофекоксиб: кумулятивный метаанализ


Анализ 18 рандомизированных контролируемых и 11
обсервационных исследований (25273 больных):
пациенты с остеоартритом, ревматоидным артритом
и болями в спине
В 14 исследованиях использовалось плацебо
относительный риск инфаркта миокарда в РКИ
составил 2.3, инсульта – 1.02, суммарный риск всех
кардиоваскулярных осложнений составил 1.55
В то же время риск при применении препаратов
сравнения
(НПВС
и
напроксена)
составил
соответственно 0.86 и 0.86
VIGOR trial. P. Juni et al. Lancet, 2004: v. 364, p.2021-2029
Метаанализ P.Juni и соавторов
"Наши результаты показали, что
рофекоксиб следовало отозвать
на несколько лет раньше".
Juni P., et al., Lancet 2004; 364: 2021.
Продолжение истории с
рофекоксибом (VIOXX)
На компанию подано 9000 исков от
больных, получавших препарат. Суд
присяжных Атлантик-Сити (штат НьюДжерси) обязал компанию Merck&Co
заплатить одному истцу, перенесшему
инфаркт миокарда, 13,5 млн. долларов
Слишком велика цена отдаленных
побочных эффектов!
Предложения





Введении обязательной регистрации и анализа данных
всех клинических исследований (в т.ч. постмаркетинговых,
диссертационных), проводимых с использованием ЛС
Введение нормативных требований об активном
мониторинге всех вновь зарегистрированных ЛС (в т.ч.
генерических), анализ получаемой информации, при
необходимости, проведение дополнительных КИ
Своевременное обновление инструкции по применению ЛС
Анализ off-label назначений, обобщение информации,
выработка рекомендаций по дальнейшим исследованиям
Регулярное доведение информации о НПР до
практикующих врачей