Формулировка гипотезы исследования

Клинические Испытания:
РАЗРАБОТКА ПРОТОКОЛОВ
Др. ДжоАнн Зужевски
Национальный институт здоровья США
Формулировка гипотезы исследования
• Гипотеза исследования – это предположение,
основанное на лабораторных исследованиях или
других формах уже подтвержденной информации
• Гипотеза разрабатывается для того, чтобы проверить
ее логическую последовательность
(результат/последствие)
Пример: Лекарство A обладает противоопухолевой
активностью при РМЖ у людей.
Схема
Резюме или
краткая справка о протоколе
Задачи
• Первичная – Определить общую выживаемость пациентов с
рецидивом или метастатическим РМЖ, получающих
лечение препаратом A
• Вторичные
– Безопасность лечения
– Выживаемость без прогресса заболевания
– Модуляция биомаркеров
Исходные данные
• Информация о заболевании
• Информация об агенте/препарате
– Механизм действия
– «Доклинические» данные
– Безопасность (приемлемая токсичность при
использовании у мышей и собак) и данные
клинических испытаний на раннем этапе проведения
– Обоснование для выбранной дозы
• Обоснование для проведения исследования и
выбора пациентов
Правомочность
• ВКЛЮЧЕНИЕ
–
–
–
–
–
Подтверждение факта наличия заболевания
Стадия опухоли – оцениваемая/неоцениваемая
Уже полученное лечение
Общее состояние
Лабораторные критерии
• Критерии для ИСКЛЮЧЕНИЯ (НЕВКЛЮЧЕНИЯ)
– Беременность
– Дисфункция органов
Регистрация пациентов
• Руководство / указания по регистрации /
включению в исследование
• Стандартизированный процесс для мультиинституциональных исследований
План лечения
•
•
•
•
•
•
Способ введения агента/препарата
Уровни дозировки
График
Сопутствующая лекарственная терапия
Продолжительность лечения
Критерии прекращения участия в исследовании
Модификация дозы
• Стандартизированные/унифицированные
критерии токсичности
• Уменьшение дозы
• Отсрочка/приостановка дозы
Нежелательные явления и их учет
• Список предполагаемых нежелательных
явлений (побочных эффектов)
• Критерии для их учета
• Критерии ускоренной/облегченной процедуры
учета и передачи информации
– Серьезные побочные эффекты
– Непредвиденные побочные эффекты
Фармацевтическая информация
•
•
•
•
Обеспеченность препаратом
Состав лекарства
Информация о способе приема препарата
Коммерческие препараты, являющиеся
необходимой частью исследования
• Снабжение лекарственными препаратами и их
распределение
Коррелятивные (сходные) научные
исследования
• Четкие/подробные инструкции по обращению с
образцами/препаратами для исследования, их
фиксации и транспортировке
• Информация об удостоверении результата
лечения, описание использованного(ных)
теста(ов), материалов и методов, и
утверждение тестов
График исследования
• Оценка исходных данных
• Оценка данных в ходе проведения
исследования
Измерение эффекта
• Унифицированные критерии учета показателей
• Определение критериев для учета других
результатов
Передача сведений / данных;
обязательные требования
•
•
•
•
Метод передачи сведений / данных
Общее руководство
Требования в отношении передачи данных
Соглашение об использовании определенного
языка
Статистическая часть
• ОСНОВНОЙ АНАЛИЗ должен быть связан с
задачей исследования
– Целью является подтверждение/опровержение
гипотезы
• Запланированный размер выборки (количество
исследуемых) / Коэффициент накопления
• Факторы стратификации (распределения на
группы)
• Анализ вторичных результатов
Список использованной литературы
(библиография) и приложения
• Утверждение подробного описания теста
• Информация о материально-техническом
обеспечении для каждой базы, принимающей
участие в исследовании
• Документ, подтверждающий информированное
одобрение (согласие)
Гипотеза
• Контроль за первичным очагом важен при
метастатическом РМЖ
Исходная информация:
Все группы
16 024 женщины
1990 - 1993
Диагностическое или паллиативное
6 681
(42.8%)
Хирургическое лечение
9 162
(57.2%)
Частичн. мастэктомия
3 513
(38.3%)
Тотальная мастэктомия
5 650
(61.7%)
Для справки:
Медиана выживаемости по хирургическим группам
• Без операции
19.3 месяцев
 Частичная мастэктомия 26.9 месяцев
 Тотальная мастэктомия
31.9 месяцев
НО – БОЛЕЕ ЗДОРОВЫЕ ПАЦИЕНТЫ с меньшими
опухолями (менее тяжелое заболевание) имеют больше шансов
на хирургическое вмешательство.
Более хорошая выживаемость связана с более хорошими
результатами лечения
Уровни доказательности
1. Рандомизированное контролируемое испытание
1. Двойная анонимность («двойное ослепление»)
2. Не анонимное
2. Нерандомизированное контролируемое испытание
1. Распределение по дате рождения, номеру медицинской
карты
3. Исследование серии случаев
1. Повторные случаи на папуляционном уровне
2. Повторные случаи (не на популяционной основе)
3. Не повторные (единичные) случаи
Основная задача:
• Оценить приведет ли к повышению
долгосрочной выживаемости местное лечение
интактного первичного/основного заболевания у
женщин с IV стадией РМЖ, у которых
заболевание не прогрессирует в период
начального оптимального системного лечения,
при сравнении с женщинами, получающими
местное лечение только в качестве
паллитивной меры.
Схема E2108
Регистрация женщин с интактными первичными опухолями
Метастатическими очагами в любом органе
Оптимальная системная терапия
Допуск к испытанию женщин, начавших лечение до участия в испытании
Рандомизация женщин, реагирующих на лечение или
со стабильным заболеванием
Несколько уровней стратификации/группировки
Паллиативное местная
терапия, если и когда
необходима
Раннее местное (хирургия плюс наружная лучевая терапия, или зеркальная
терапия при неметастатическом
заболевании)
Правомочность участия
•
•
•
•
•
Женщины с интактными первичными опухолями и
IV стадией заболевания.
Предполагаемая выживаемость не менее 6 месяцев.
Толстоигольная биопсия первичной опухоли
(предпочитается)
В случае инцизионной хирургической биопсии
крупной опухоли, необходимо наличие
пальпируемой резидуальной/остаточной или
выявляемой на снимках опухоли.
Стадии опухоли T1-T4c, N1-3.
Местная терапия будет проводиться так, как
проводится лечение случаев заболевания
без метастаз
Хирургическое вмешательство и лучевая
терапия в соответствии с принятыми
стандартами лечения
Размер исследуемой группы E2108
Зарегистрировать 880 женщин
Оптимальная системная терапия, предположительно 70%
продемонстрируют ответную реакцию на лечение или
стабилизацию заболевания
Рандомизировать 616 женщин
Паллиативное
местное лечение, 308
Селективное местное
лечение, 308
Стратификация (деление на группы)
Биология и системная терапия опухоли
Уровень 1: ER+ or PR+, HER2-, только эндокринная терапия
Уровень 2: ER+ or PR+, HER2-, химиотерапия (с или без
эндокринной терапии)
Уровень 3: ER-, PR-, HER2Уровень 4: HER2+
Статистичекие предположения
• 3-летняя выживаемость в контрольной группе 30%,
повышается до 43% в экспериментальной группе.
•
•
•
•
•
Статистическая мощность исследования: 0.90
Уровень значимости: 0.05 (двусторонний)
Время накопления: 55 мес.(16/месяц)
Минимальный период наблюдения: 15.3 мес.
Результаты в 2017 году!
Выводы
• Возможно то, что терапия первичного очага улучшит
показатели выживаемости и повысит качество жизни у
женщин с IV стадией РМЖ
• Непредвзятые/объективные данные необходимы не
только в отношении роли резекции опухоли, но и
относительно преимуществ подмышечной диссекции и
лучевой терапии
• Такие данные должны быть получены в результате
проведения перспективных, рандомизированных
исследований