Низкомолекулярные гепарины в онкологии. Влияние на

Низкомолекулярные гепарины в
онкологии.
Влияние на выживаемость и
метастазирование.
Птушкин В.В.
Москва
•
•
•
Применение антикоагулянтов
сопровождается снижением
риска рака.
Проспективное наблюдение 854
пациентов с первым эпизодом
тромбоэмболии, получавших
антикоагулянты (антивитамины
К) короткий (6 недель) или
длительный (6 месяцев) срок.
При медиане наблюдения 8.1
лет рак был диагностирован у
15,8% пациентов с коротким
курсом лечения и у 10,3% с
продолжительным курсом.
Вероятность рака %
Влияние антикоагулянтов на
возникновение/течение опухоли.
6 недель
варфарин
6 месяцев
варфарин
Годы наблюдения
Schulman S. et al. NEJM 2000, 342, 1953-1958
Антитромботические препараты при лечении
опухолевых заболеваний.
Исследуемый режим
Опухоль
Эффект
Ссылка
Интерферон +/- Аспирин
Распространенный рак
почки
Нет эффекта
Creagan ET,
JCO 1991
Резекция +/- Кумарин
Меланома (ст.1б и2)
Снижение рецидивов
(30% против 71%)
Thornes RD,
J Can Res Cl On 1994
Химиотерапия + дипиридамол
Распространенная
меланома
Нет эффекта
Sharfman WH,
Int J. Oncol 1995
Кумарин
Распространенный рак
головы и шеи
Нет эффекта на
выживаемость
Zacharski LR,
Cancer 1984
Х/Т + дипиридамол
Распространенный рак
желудка
Нет эффекта
Sakaguchi Y,
Antican. Drugs 1991
Х/Т + гепарин
Распространенный рак
желудка
Значительный эффект
у 30%
Kobayashi T,
Gan To Kag. R. 1992
Ингибитор активатора плазминогена
Распространенный рак
яичников
Сокращение опухоли
и асцита
Astedt B,
J. Clin Pathol 1980
Химиотерапия +/- дипиридамол
Операбильный рак
яичников
Нет эффекта
Nieminen U,
Gynecol Oncol 1990
Варфарин
Распространенный рак
простаты
Нет эффекта
Zacharski LR,
Cancer 1984
Hejna M . Jornal of NCI 1999, 91, 22-36
Антитромботические препараты при лечении
опухолевых заболеваний.
Исследуемый режим
Опухоль
Эффект
Ссылка
Х/Т + Варфарин
Распространенный
МКР легкого
Увеличение частоты
ремиссий
Chahinian AP,
JCO 1989
Х/Т + гепарин
МКР легкого
Увеличение частоты
ремиссий и выживаемости
Lebeau B,
Lung Cancer 1991
Аспирин
МКР легкого
Нет эффекта на
выживаемость
Lebeau B,
Bull Eur Phys R. 1986
Х/Т + Радиотерапия + Варфарин
Ограниченный МКР
легкого
Нет эффекта
Maurer LH,
JCO 1997
Х/Т + гепарин
Распространенный
МКР легкого
Увеличение частоты
полных ремиссий
Lebeau B,
Cancer 1996
Варфарин
Распространенный
колоректальный рак
Нет эффекта
Zacharski LR,
Cancer 1984
Аспирин + Дипиридамол
Колоректальный рак
В2 и С
Нет эффекта
Lipton A,
Clin Onc 1987 (abstr)
Операция +/- ХТ + гепарин
Локальный
колоректальный рак
Снижение частоты
метастазов в печень
Wereldsma JC,
Cancer 1990
Hejna M . Jornal of NCI 1999, 91, 22-36
Влияние низкомолекулярных и нефракционированных
гепаринов на 3-х месячную выживаемость б-х с
тромбозами/эмболиями.
НМГ
НФГ
3-х месячная
летальность
5/85
(5,9%)
10/85
(10,6%)
Рака нет
4/70
(5,7%)
3/67
(4,5%)
Рак есть
1/15
(6,7%)
6/18
(33,3%)
Prandoni et al. Lancet 1992, 339, 441-5
Влияние низкомолекулярных и нефракционированных
гепаринов на 3-х месячную выживаемость б-х с
опухолями и тромбозами/эмболиями.
3-х месячная
летальность
Эффект на 3-месячную
летальность
Эффект на 3-месячную
летальность
(уравновешенный)*
НМГ
НФГ
19/103
26/95
(18,4%)
(26,3%)
Отношение риска 0,63
(0,32-1,24)
Отношение риска 0,39
(0,15-1,02)
* Уравновешенный по гистологии, стадии, длительности
заболевания и типу лечения
Hettiarachchi R.J. et al. Thromb Haemost 1999, 82, 947-52
Влияние низкомолекулярных и нефракционированных
гепаринов на 3-х месячную выживаемость б-х с
опухолями и тромбозами/эмболиями.
Отношение риска
Первичное поражение
НМГ % НФГ %
ЖКТ
Мочеполовая система
9/39
23
15/41
37
0.52 (0.17-1.53)
6/54
11
7/64
11
1.02 (0.28-3.68)
Молочная железа
Гематология
ЦНС
1/25
4
2/32
6
0.63 (0.02-9.67)
1/18
6
4/22
18
0.26 (0.01-3.03)
4/26
15
6/11
55
0.15 (0.02-0.94)
Легкие
Прочие
10/21
48
10/21
48
1.0 (0.25-4.0)
2/17
12
1/14
7
1.73 (0.17-1.53)
Суммарно
34/200
17
44/205
22
0.74 (0.46-1.23)
Уравновешенные по полу,
возрасту и области поражения
НМГ/НФГ
0.62 (0.36-1.08)
Hettiarachchi R.J. et al. Thromb Haemost 1999, 82, 947-52
Гепарины и рост опухоли.
• Антипролиферативное действие.
- Супрессия митогенактивируемой протеинкиназы (торможение
вхождения клетки в цикл деления) Miralem T. Biochem J. 1998
- Индукция экспрессии c-fos Wang A. Kidney Int. 1996
- Симулирует апоптоз клеток тератокарциномы Granerus M. Cell Prolif. 1996
- На культуре клеток торможения роста часто нет…
• Взаимодействие с ростовыми факторами.
- Связывает основной фактор фибробластов и фактор роста
гепатоцитов Faham S. Science 1996
- Связывает эндотелиальный фактор роста Folkman J. Science 1989
Молекулы, с которыми
взаимодействует гепарин
• Ангиогенез: ангиостатин, эндостатин, VEGF
• Взаимодействие клетка/матрикс: ламинин, фибронектин,
•
•
•
•
витронекин, коллагены.
Коагуляция/фибринолиз: антитромбин III, ингибитор тканевого
фактора, тромбин, ингибитор протеина С, активатор тканевого
плазминогена, ингибитор 1 активатора плазминогена.
Факторы роста/морфогенез: фактор роста фибробластов,
рецептор к нему, фактор роста гепатоцитов,
трансформирующий фактор роста бета, и др.
Воспаление: хемокины (MIP-1b), ИЛ-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 12, L- и Рселектины, внеклеточная супероксиддисмутаза, антимикробные
пептиды.
Метаболизм липидов: липопротеинлипаза, гепатолипаза,
аполипопротеин Е.
Влияние гепарина на
метастазирование.
- Выраженная блокада селектинов Miralem T. Biochem J. 1998
- Ингибирование метастазов у экспериментальных животных Engekberg
H. Cancer 1999
- Ингибирование метастазов и продление жизни у
экспериментальных животных Granerus M. Cell Prolif. 1996
Метастазы меланомы у мышей без тромбоцитов
или без Par4 рецепторов развиваются реже.
Camerer E. et al. Blood 2004, 104, 397-401
1
2
3
Гепарин, коагуляция
тканевой фактор и
опухоль
• Тканевой фактор помимо
запуска коагуляции крови
способен усиливать
злокачественность клеток.
• Тромбин способен
стимулировать пролиферацию,
миграцию и тормозить апоптоз
опухолевых клеток.
• Взаимодействие тромбина с Par
рецепторами тромбоцитов
стимулирует метастазирование.
• Фибриновая сетка может
служить подложкой для роста
опухолевых клеток
• Гепарин вызывает
высвобождению ингибитора
тканевого фактора и блокируeт
тромбин
Рост клеток в культуре в зависимости от
экспрессии тканевого фактора (ТФ).
ТФ +
ТФ -
Гепариназа в эксперименте.
Протеин
Гепарин
Модифицированный
блок
Фрагменты гепарина
Плазматическая
мембрана
Liu D. et al. PNAS 2002, 99, 568-73
Гепариназа I:
• Индукция роста опухоли, .
• Стимуляция метастазирования при
предварительной обработке опухолевых
клеток ферментом.
Гепариназа III:
• Торможение роста опухоли.
• Торможение метастазирования при
предварительной обработке клеток опухоли
ферментом.
Тот же эффект вызывали очищенные
фрагменты гепаринов.
Liu D. et al. PNAS 2002, 99, 568-73
Исследования по вторичной
профилактике ВТЭ при раке
Смертн
%
Р
21,1
22,7
.09
10,5
11,3
Исслед.
N
Препарат 3-6 мес
ВТЭ
%
Myer 2002
71
Варфарин
67
Эноксапар 1,5/кг
Lee 2003
Deitcher
2006
Hull 2006
Кровотеч
%
336 Варфарин
9
4
41
336 Дальтепарин
17
6
39
30
Варфарин
10
2,9
8,8
29
Эноксапар 1,0/кг
6,9
6,5
6,5
32
Эноксапар 1,5/кг
6,3
11,1
19,4
100 Варфарин
10
7
19
100 Тинзапарин
6
7
20
.002
NS
NS
CLOT схема исследования
Дальтепарин
Дальтепарин
Онкологические б-е 200 МЕ/кг пк
с острым ТГВГ и/или
R
ТЭЛА
n=677
Мес 1: 200 МЕ/кг пк х 1
Дальтепарин
Непрямые АК
Мес 2–6: 75–80% полной
дозы
200 МЕ/кг пк
МНР 2.0-3.0
5-7 дней
6 мес
CLOT фиксируемые события
• Основные фиксируемые события
– Сиптоматические повторные венозные
тромбозы/тромбоэмболии
• Дополнительные фиксируемые события
– кровотечения
– Центральные тромбозы верхних
конечностей, шеи и грудной клетки
– летальность
CLOT – повторные венозные
тромбозы/тромбоэмболии
Вероятность Тр/ТЭЛА (%)
25
Снижение риска =52%
P=0.0017
20
15
НАК
10
Дальтепарин
5
0
0
30
60
90
120
150
Дней после рандомизации
180
210
CLOT геморрагические
осложнения
НМГ
n=338 (%)
НАК
n=335 (%)
P*
Большие кровотечения 19 (5.6)
12 (3.6)
0.27
Все кровотечения
62 (18.5)
0.093
*тест Fisher’s
46 (13.6)
Актуриальная выживаемость (%)
CLOT общая выживаемость на 12
месяцев
100
90
80
70
60
50
Dalteparin
40
OAC
30
20
Больные с метастазами
n=452 P=0.55
10
0
0
30
60
90
120 150 180 210 240 270 300 330 360 390
Дни после рандомизации
Актуриальная выживаемость (%)
CLOT общая выживаемость на 12 месяцев
100
Дальтепарин
90
80
70
НАК
60
50
40
30
20
Больные без метастазов
n=150
P=0.03
10
0
0
30
60
90
120 150 180 210 240 270 300 330 360 390
Дни после рандомизации
FAMOUS: схема исследования
Распространенные
солидные опухоли
Дальтепарин
5000 МЕ х 1 д
R
Физ. Р-р
Лечение в течение 1 года
FAMOUS фиксируемые
события
• Основные фиксируемые события
– Смертность в течение 1 года
• Дополнительные фиксируемые события
– Венозные тромбозы/тромбоэмболии
– безопасность
– переносимость
Выживаемость по КплануМайеру всех больных
FAMOUS: выживаемость всех больных
включенных в группы дальтепарина или плацебо
Дальтепарин
Плацебо
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Медиана ОВ (месяцы) и 95% КИ
Дальтепарин: 10.8 ( 9.27, 13.5)
Плацебо: 9.14 (7.33, 11.5)
P=0.19 (Wilcoxon)
0
Б-х риск: 190
184
12
85
72
24
36
48
60
72
Время после рандомизации (мес)
30
15
22
9
12
8
5
5
4
2
84
Дальтепарин
Плацебо
Выживаемость по Кплану-Майеру
всех больных
FAMOUS: выживаемость среди
проживших >17 месяцев
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.0
Дальтепарин
Плацебо
Медиана ОВ (месяцы) и 95% КИ
Дальтепарин : 43.5 ( 33, 52.3)
Плацебо: 24.3 (22.4, 41.5)
P=0.03 (Wilcoxon)
17 23
29
35
41 47
53
59 65
71
77
83
Время после рандомизации (мес)
Б-х. риск:
47 17
55 31
10 9 9
26 22 20
8
13
8
8
5
5
3
5
2
5
0 Плацебо
3 Дальтепарин
MALT: схема исследования
302 больных
Распространенные
солидные опухоли
R
Надропарин (n=148)
0.6 х 1 - 2 недели
0.3 х 1 - 4 недели
Плацебо (n=154)
Лечение в течение 6 недель
Медиана выживаемости (мес)
MALT: Применение НМГ сопровождалось
повышением общей выживаемость больных
с распространенными опухолями.
Р=0.01
20
15
10
15,4
Р=0.021
8
6,6
9,4
Надропарин
Плацебо
5
0
Все больные (302)
Прожившие более 6
мес (164)
Klerk C.P.W. et al. JCO 2005, 23, 2130-2135
Влияние низкомолекулярных гепаринов на
выживаемость б-х мелкоклеточным раком легких,
получающих химиотерапию CAV.
18-недель, рандомизированное одноцентровое исследование
п/к Фрагмин® 5 000 Ед
один раз в день (n=42) + CAV
МРЛ*
(n=84)
CAV (n=42)
Цф-0.75 г/м2, Адр-90 мг/м2, Вкр-2 мг
*Мелкоклеточный рак легкого:
ограниченный рак 57%, распространенный рак 43%
Влияние низкомолекулярных гепаринов на
выживаемость б-х мелкоклеточным раком легких,
получающих химиотерапию CAV.
Медиана выживаемости (мес)
Р=0.01
14
12
10
8
6
4
2
0
Р=0.01
10
6
Выживаемость без
прогрессирования
13
8
Дальтепарин
Плацебо
Общая
выживаемость
Altinbas M. et al. J Thromb Haemost 2004, 8, 1266-71
На преклинических моделях:
• Гепарины оказывают антиметастатическое действие,
возможно обусловленное блокадой селектинов.
• Нет четких доказательств прямого
антипролиферативного действия гепаринов.
В клинических исследованиях:
• Возможно продлевают жизнь части больных с
распространенными опухолями.
• Антиметастатическое действие пока не доказано, но
можно предполагать такое действие по отношению к
циркулирующим клеткам опухоли.
• Ургентно необходимы исследования…Chest 2004.