materinsko_detskoe_2011 - Биологический факультет МГУ

НЕЙРОБИОЛОГИЯ
МАТЕРИНСКО-ДЕТСКОГО
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
проф. Дубынин Вячеслав Альбертович
Биологический ф-т МГУ,
кафедра физиологии человека и животных
1
08 октября, 2011
МГУ, Фестиваль Науки
Важнейшей составляющей нашего поведения
является его врожденная основа.
Для ее описания в современной физиологии
используется понятие «биологические
потребности».
Мы генетически настроены на то, чтобы
стремиться их удовлетворять.
Если это удается, то мы испытываем
положительные эмоции;
если не удается – испытываем
отрицательные эмоции.
Понятие «биологические потребности»
соответствует тому, что И.П. Павлов
называл «безусловными рефлексами»,
а также тому, что в психологии принято
считать «бессознательным» (З. Фрейд).
2
П.В. Симонов предложил разделить
биологические потребности
( = врожденно заданные поведенческие программы) на 3 группы:
- витальные («жизненно необходимые»)
- зоосоциальные («внутривидовое
взаимодействие»)
- саморазвития («направлены в будущее»).
3
ВИТАЛЬНЫЕ ПОТРЕБНОСТИ:
- пищевые и питьевые
- пассивно-оборонительные (страх, тревожность)
- активно-оборонительные (агрессия)
- гомеостатические (дыхание, кровообращение,
терморегуляция, сон и бодрствование)
- груминг
Каждая группа, как правило, включает в себя
комплекс врожденных программ: простых и
сложных; запускаемых биологически полезными и биологически вредными стимулами.
Пример: простое и сложное пищевое поведение:
глотание и плетение сети пауком;
биологически вредные и полезные стимулы:
снижение концентрации глюкозы в
крови («плохо») и сладкий вкус («хорошо»).
4
ЗООСОЦИАЛЬНЫЕ ПОТРЕБНОСТИ:
-
5
половое поведение
материнское (родительское) поведение
«детское» поведение (стремление к контакту с родителем)
территориальное поведение («защита от перенаселения»)
иерархическое поведение (стремление к лидерству и
стремление подчиняться вожаку)
ПОТРЕБНОСТИ САМОРАЗВИТИЯ:
- исследовательское: сбор новой
информации, «любопытство»
- подражательное: «делай как…»
как сосед
как родитель
как вожак
- «рефлекс свободы» (преодоление
ограничений)
- игровое (тренировка двигательных
навыков).
6
Каждая группа врожденных поведенческих программ
обеспечивается работой особых нервных клеток внутри
головного мозга – как правило, в его глубоких («древних»)
структурах. Важнейшая из таких структур – гипоталамус,
по праву называемый «центром бессознательного».
Запуск программ зависит
от 3-х групп факторов:
• гормонального фона;
• сигналов из внутренней
среды организма;
• сигналов из внешней
среды.
Тема сегодняшнего
доклада – материнскодетское взаимодействие.
7
Родительские и «детские» реакции – разные
составляющие зоосоциального поведения.
Вместе с тем, они образуют единый комплекс и
(вместе с половой мотивацией) обеспечивают
воспроизводство вида.
Детско-родительские отношения – система
с большим количеством обратных связей:
стимулы, источником которых является
мать, влияют на новорожденного; стимулы,
источником которых служит детеныш,
воздействуют на мать. В результате:
(1) запускаются врожденные программы
(2) идут процессы обучения.
Кроме того, для материнского поведения
очень важны гормональные факторы, а на
организм детеныша воздействуют физиологически активные составляющие молока.
8
В ходе исследований материнскодетского взаимодействия решается
целый ряд фундаментальных и
прикладных задач:
• изучение его анатомической
(«мозговой») основы
• изучение его медиаторной и
эндокринной основы
• изучение механизмов развития его
нарушений
• поиск путей коррекции этих
нарушений.
Работы ведутся на кафедре физиологии
человека и животных биологического
факультета МГУ.
9
Основные составляющие материнского
поведения грызунов:
• кормление новорожденных
• груминг новорожденных
• переносы и собирание вместе
• строительство гнезда
• материнская агрессия
Наблюдения обычно ведутся в
«домашней» клетке с течение
длительного времени.
Нами разработан экспресс-метод:
2+2+2 мин в «открытом поле».
10
Основные анатомические структуры,
обеспечивающие материнское
поведение: ядра переднего гипоталамуса, прилежащее ядро, покрышка
среднего мозга.
Чрезвычайно важен первый
запуск материнского поведения. Здесь ключевую роль
играют гормоны (пролактин,
окситоцин). Они усиливают
родительскую мотивацию и
ослабляют повышенную
тревожность самок.
При повторных родах все проще, поскольку уже
сформированы соответствующие поведенческие навыки.
Отсюда – значимость предварительного общения с
новорожденными (сенситизация, «игра в куклы»).
11
БЕРЕМЕННОСТЬ
Запах
детенышей
Обонятельные
луковицы
Избегание
детенышей
12
РОДЫ,
ЛАКТАЦИЯ
Гормоны:
окситоцин,
пролактин
Медиаторы:
дофамин,
опиоиды
Ядра переднего
гипоталамуса
Стимулы от
детенышей
Другие структуры
мозга, обеспечивающие материнское повед-е
Материнское
поведение
ОКСИТОЦИН,
ПРОЛАКТИН:
гормоны беременности, родов
и лактации
13
Окситоцин и пролактин выделяются в
ходе акта сосания (при механической
стимуляции соска); работает нервноэндокринная дуга, способная в течение
долгого времени поддерживать материнское поведение (мать при кормлении
испытывает положительные эмоции).
Пролактин и
окситоцин
влияют на
молочную
железу
Гормоны
выделяются
при мыслях
о ребенке и
кормлении
Ребенок
сосет
грудь
Пролактин – 199 а/к; окситоцин – всего 9 а/к.
14
Важнейшую роль в регуляции
материнского поведения
выполняет медиатор дофамин.
Нейроны, вырабатывающие
дофамин находятся в среднем
мозге и гипоталамусе; их отростки идут в большие полушария, определяя общую
двигательную активность,
скорость обработки информации (в т.ч. мышления), положит.
эмоции, связанные с движением, новизной, творчеством.
15
Слабая
активность
Важнейшую
роль в регуляции
дофамина
в мозге
– предматеринского
поведения
посылка
депрессии;
выполняет
медиатордля
дофамин.
лечения используют агонисты
дофамина
(«психомоторные
Нейроны, вырабатывающие
стимуляторы»).
дофамин находятся в среднем
Вещества
этой группы вих отмозге и гипоталамусе;
больших дозах проявляют
ростки идут в большие полунаркотические свойства.
шария, определяя общую
двигательную активность,
скорость обработки информации (в т.ч. мышления), положит.
эмоции, связанные с движением, новизной, творчеством.
16
Высокая активность дофамина
в мозге усиливает многие
психические функции;
однако избыточная активность
ведет к нарушениям в сфере
мышления и сенсорного восприятия, появлению галлюцинаций и шизофрении.
Лечение – антагонисты
дофамина (нейролептики); они
же используются при психозах.
Аминазин – вещество, с которого началась
современная психофармакология; легко
вызывает эмоциональную тупость и нарушения
движений.
Галоперидол – легче контролировать и
прогнозировать эффекты; в настоящее
время продолжается поиск мягко
действующих нейролептиков.
17
«Голоса»
Снижение количества подходов к детенышам после
введения антагонистов дофамина
(двигательная активность самок при этом не изменяется)
красный свет
количество подходов
0
-1
-2
-3
*
*
-4
-5
**
-6
гал
гал
галоперидол
0.10.1
мг/кг
0.2
0.2мг/кг
клебоприд
клебоприд
SCH 23390
клебоприд
SCH23390
0.2 мг/кг 0.5
0.5 мг/кг 0.050.05
мг/кг
0.2
мг/кг
* - p<0,05; ** - p<0,01
18
количество подходов
яркий свет
0
-1
-2
-3
*
-4
-5
*
-6
гал
гал
галоперидол
0.1 0.1
мг/кг
0.20.2
мг/кг
**
**
клебоприд
клебопридSCH23390
SCH 23390
клебоприд
0.2 мг/кг
0.5 мг/кг 0.050.05мг/кг
мг/кг
0.2
0.5
галоперидол – D2-антагонист > D3,D4-антагонист
клебоприд – специфический D2-антагонист
SCH23390 – специфический D1-антагонист
Снижение количества подходов к детенышам и их
переносов при повторном введении галоперидола
(0,1 мг/кг) с 1 по 5 дни после родов (яркий свет)
Переносы
Подходы
количество подходов
6
количество переносов
*
7
**
5
4
3
2
1
0
4
•- p<0,05;
•** - p<0,01
19
5
дни
родов
дни после
после родов
6
опыт
Опыт
контроль
Контроль
5
4
*
3
2
1
0
4
5
6
дни
родов
днипосле
после родов
Фармакологическая модель материнской
(послеродовой) депрессии.
Послеродовая («материнская») депрессия
выявляется у 6-9%
женщин; отдельные
симптомы – у 30-50%.
Основные факторы риска:
стресс во время беременности (х3);
низкий вес ребенка (<2500g, x2);
низкий уровень образования (х2).
Медико-биологические факторы риска:
склонность к депрессии как таковой (в т.ч. генетическая);
гормональная послеродовая абстиненция;
прием лекарственных препаратов;
опиоидные фрагменты казеинов.
20
Изменение подходов к детенышам у крыс линий
WAG/Rij и Wistar в зависимости от дня тестирования
***
6
5
4
яркий свет
***
***
3
2
1
0
5
4
дни после
дни
послеродов
родов
7
количество подходов
количество подходов
красный свет
6
***
6
5
***
***
4
3
2
1
0
4
5
после родов
днидни
после
родов
*** - p<0,001
21
Wistar
Wistar
WAG/Rij
WAGRij
WAG/Rij – генетическая эпилепсия,
депрессия и материнская депрессия.
6
Опиоиды и опиоидные пептиды как
регуляторы материнского поведения.
Опиум: из сока снотворного мака;
обезболивающее, успокаивающее,
снотворное действие; эйфория.
Главный компонент – морфин (1805).
Некоторое время спустя был описан
второй опиоид – кодеин и «изобретен»
диацетилморфин (героин; 1898).
70-е годы прошлого века: открыты
медиаторы мозга, соответствующие
морфину. Ими оказались пептидные
молекулы энкефалины и эндорфины
(«опиоидные пептиды»).
22
Мет- и лей-энкефалины: пептиды,
различаются последней из 5 аминокислот:
Tирозин - Глицин - Глицин - Фенилаланин - Meтионин
Tирозин - Глицин - Глицин - Фенилаланин - Лейцин
Основные эффекты опиоидных пептидов и
опиоидов:
снижение болевой чувствительности
(анальгезия) за счет торможения
передачи боли в спинном мозге
(клиническое применение)
успокоение, эйфория за счет активации
центров положительных эмоций в
гипоталамусе и прилежащем ядре.
23
Налоксон: антагонист
опиоидных пептидов и
опиоидов;
при передозировке опиоидов
позволяет предотвратить
остановку дыхания.
Может использоваться в
случае любой наркотической
зависимости и алкоголизма
для «выключения» центров
удовольствия («вшивание»
ампулы с препаратом).
24
Опиоидные пептиды – медиаторы ЦНС
(энкефалины, эндорфины) регулируют целый
ряд важнейших функций мозга; в частности –
взаимоотношения матери и детеныша.
Материнское поведение они тормозят, а
детскую привязанность усиливают.
25
Интересно, что энкефалино-подобные
фрагменты входят в состав молочных
белков – казеинов («казоморфины» молока
коровы, человека, морской свинки). При
переваривании молока они «выщепляются»
в ЖКТ, проникают в кровь и ЦНС детенышей,
снижая их тревожность, увеличивая
стремление к контакту с матерью.
Если же казоморфины при нарушении
функций молочной железы проникают в кровь
кормящей самки, то у нее снижается уровень
материнской мотивации (симптомы
«материнской депрессии»), что можно
ослабить введением налоксона.
Изменение количества переносов детенышей и
подходов к ним после введения морфина, налоксона и
бета-казоморфина-7 (красный + яркий свет)
160
процент от контроля
#

переносы
140
подходы
120
100
80
60


#

морфин
морфин
налоксон
налоксон
-К-7
бета-каз-7
Изменение параметров материнского поведения у кормящих самок крыс,
получивших внутрибрюшинные инъекции морфина (1 мг/кг), налоксона
(5 мг/кг) и -казоморфина-7 (5 мг/кг). По оси Y – процент от контроля
(тестирование тех же самок после введения растворителя).
26
Зависимость количества переносов детенышей
от дозы интраназально вводимого налоксона
кол-во переносов
.
красный свет
*
3
контроль
опыт
2
1
0
0.2
мг/кг
0.2
1 мг/кг
5мг/кг
1
5
доза налоксона
налоксон (мг/кг)
Новая перспективная область применения опиоидных
антагонистов: послеродовая депрессия.
С этой же целью исследуются агонисты дофамина.
27
«Детское» поведение
(infant-mother attachment)
Harry Harlow в работах 50-х годов
показал, что стремление к контакту с
матерью – особая составляющая
поведения новорожденных, не
связанная прямо с питанием.
28
В дальнейшем – разработка
теории привязанности и
соответствующей
экспериментальной базы
(Мэри Эйнсворт – тест
«незнакомая ситуация»).
В экспериментах на
животных используются:
• регистрация ультразвуковых
«криков»
• оценка присасывания к
латексному соску;
• оценка стремления
находиться в контакте с
матерью (спящей либо
помещенной в отдельную
клетку).
29
20
15
10
5
0
1
51
101
151
мс
201
251
301
351
В экспериментах на
животных используются:
• регистрация ультразвуковых
«криков»
• оценка присасывания к
латексному соску;
• оценка стремления
находиться в контакте с
матерью (спящей либо
помещенной в отдельную
клетку).
30
Основные анатомические
структуры:
•
•
•
•
•
передний гипоталамус
прилежащее ядро
покрышка среднего мозга
обонятельные центры
голубое пятно
Медиаторы:
• дофамин
• опиоидные
пептиды
• норадреналин
31
Норадренали особенно
важен для раннего
обонятельного обучения
(настройки на запах
матери в первую неделю
жизни). В дальнейшем
основное значение
приобретают дофамин и
опиоиды.
ОПИОИДНАЯ
СИСТЕМА МОЗГА
РОДИТЕЛЬСКОЕ
ПОВЕДЕНИЕ
«ДЕТСКОЕ»
ПОВЕДЕНИЕ
ДОФАМИНОВАЯ
СИСТЕМА МОЗГА
Дофаминовая система: общая активация;
опиоидная система: разнонаправленное действие на
родительское и «детское» поведение.
32
Влияние антагониста дофамина клебоприда на
двигательную активность детенышей (10 дней)
(тест – выход из круга, % от исходного уровня)
0,5 мг/кг
1 мг/кг
140
140
120
100
120
80
100
контроль
опыт
33
80
*
Клебоприд (0,5 мг/кг) в возрасте 10 дней
вызывает нарушения детского поведения
ЛП перелезания через
туловище матери
ЛП полуобхода
140
140
140
140
120
120
120
120
100
100
100
100
*
80
80
80
80
60
60
60
*
60
до введения
до введения
после
после
По вертикали – проценты от уровня
до введения
34
* p<0.05
до введения
до
введения
контроль
опыт
после
после
Клебоприд (0,1 мг/кг) в возрасте 15 дней
вызывает нарушения детского поведения
длительность отходов
150150
120120
120
120
*
9090
90
60
6060
3030
30
додо
в в едения
введения
после
после
По вертикали – проценты от уровня
до введения
35
проценты от уровня до введения
проценты от уровня до введения
150
150
* p<0.05
длительность контакта
90
*
60
30
до
в в едения
до
введения
контроль
опыт
после
после
Введение β-казоморфина-7 (5 мг/кг)
7 дней
10 дней
15 дней
проценты от уровня до введения
возраст 10 дней
возраст 15 дней
250
250
200
200
-К-7
**
150
-К-7
150
**
100
100
контроль
50
контроль
50
до введ-я
после
до введ-я
после
В контроле выраженность детского поведения (клайминга) довольно
стабильна (возраст 10 и 15 дней).
В группе с введением β-казоморфина-7 происходит усиление детского
поведения, значимо отличающееся от изменений в контроле.
36
β-казоморфин-7 (5 мг/кг) компенсирует негативное
действие клебоприда (0,1 мг/кг) на зависимое от матери
поведение, 15 дней
*
10,00
#
*
0,00
1
2
3
-10,00
* p<0.05
-20,00
клебоприд
клебоприд + β-казоморфин-7
37
#
p<0.10
1 – длительность отходов
2 – ЛП перелезания
3 – длительность контакта
По-видимому, физиологически активные фрагменты казеинов
возникли в результате эволюционных адаптивных процессов.
Внутри белков молока «спрятан» целый ряд пептидов,
которые помогают новорожденным приспособиться к условиям окружающей среды.
При введении казоморфинов – два основных
эффекта: увеличение стремления к контакту с
матерью и снижение тревожности.
Стрессогенные
влияния
внешней
среды
Фрагменты α-казеинов,
активирующие ГАМКсистему
Фрагменты β-казеинов,
активирующие
опиоидную систему
По нашему мнению, применение фрагментов казеинов как
корректирующих пищевых добавок, а также в заменителях
женского молока имеет серьезные перспективы.
38
Возвращаемся к идее о том, что мать и
новорожденный представляют собой
единую систему.
Недостаточный уровень материнской заботы
нарушает не только текущее поведение
ребенка, но и развитие его организма, нервной
системы (в т.ч. становление родительских
реакций «дочерей» и даже «внучек»).
С другой стороны, слабая либо неадекватная
реакция младенца на мать, его повышенная
тревожность, резкие колебания настроения
мешают нормальным проявлениям
родительского поведения, провоцируют
послеродовую депрессию.
Следовательно, важно изучать эту область,
искать пути коррекции нарушений материнскодетского взаимодействия. Одно из современных направлений – моделирование аутизма.
39
40
В моделях аутизма важно оценивать не только
взаимодействие с матерью, но также с сибсами и
«чужими» крысами.
Перспективный метод: реакция выбора в Т-образном
лабиринте.
Чужая
самка или
детеныш
или пусто
Следующий этап исследований:
использование агонистов и
антагонистов различных медиаторов
для коррекции нарушений.
41
Мать или
сибс
41
НЕЙРОБИОЛОГИЯ МАТЕРИНСКОДЕТСКОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
42