Мониторинг неблагоприятных побочных реакций в процессе

Самойлова А.Г.
Багдасарян Т.Р.
Зимина В.Н.
ФГБНУ ЦНИИТ
Приказ МЗ РФ «Об утверждении методических
рекомендаций по совершенствованию
диагностики и лечению туберкулеза органов
дыхания» №951 от 29.12.2014
Назначение и коррекцию режима химиотерапии проводят в два этапа:
1.
На основании данных индивидуального ТЛЧ, полученного с использованием
молекулярно-генетических методов.
2.
На основании результата ТЛЧ на жидких или плотных питательных средах к препаратам
основного и резервного ряда.
Молекулярно-генетические методы определения
лекарственной устойчивости возбудителя
•
•
•
•
Gene Xpert MTB/RIF (R) : 90 мин
Мультиплексная ПЦР (Синтол) (HR Fq): 5,5 ч
ТБ –Биочип (HR Fq) : 24 ч
ДНК – стриповый Hain Lifescience ( HRE Fq Am/Сm): 5ч
В основе выбора режима – результаты ТЛЧ:
Чувствительный ТБ
I / III режим
Полирезистентный ТБ
II режим
МЛУ ТБ с ЛЧ к Ofx
IV режим
МЛУ ТБ с ЛУ к Ofx
V режим
Нет риска МЛУ
ТБ
Риск МЛУ ТБ
P 1,3
P 2,3<0,05
P 1,2
P 1,3
P 2,3<0,05
P 1,3
P 2,3<0,05
P 1,2
P 1,3
P 2,3<0,05
P 1,2
P 1,3<0,05
P 1,2
P 1,3<0,05
• заболевшие из достоверного контакта с больным МЛУ ТБ
 больные туберкулёзом, ранее получавшие 2 и более
неэффективных курса химиотерапии туберкулеза
 больные с рецидивом туберкулеза и др. случаями
повторного лечения, если ранее у больного была
выявлена ЛУ к одному из основных препаратов –
изониазиду или рифампицину
 при отрицательной клинико-рентгенологической динамике
процесса, а также сохранении или появлении
бактериовыделения через 3 месяца контролируемого
лечения и без данных ТЛЧ (для больных ВИЧ-инфекцией
– вне зависимости от количества принятых доз)
• Изучены результаты ТЛЧ у в/в
больных (2009-2013 гг.)
ТБ/ВИЧ – 684 чел.
ТБ – 4681 чел.
В РФ – 21,3%
• Изучены результаты ТЛЧ у
больных с рецидивом (2009-2013
гг.)
Р<0,001
ТБ/ВИЧ – 96 чел.
ТБ – 670 чел.
Пьянзова Т.В. и соавт., 2014 г.
Выбор режима химиотерапии при неизвестной ЛЧ МБТ
Пациент
Риск МЛУ ТБ
НЕТ
ДА
I /III режим
IV режим
ТЛЧ
ТЛЧ
Чувствительность -I режим
МЛУ -IV режим
Полирезистентность – II режим
ШЛУ – V режим
МЛУ - IV режим
ШЛУ – V режим
Результат ТЛЧ
по МГМ
ЛЧ к R
ЛЧ к Н/ нет данных
I режим
1 этап
Результат ТЛЧ на
жидких/плотных средах
2 этап
ЛУ к R
ЛЧ к R
ЛУ к Н
Стандартный
IV режим
II режим
Результат ТЛЧ на
жидких/плотных
средах
ЛЧ –
I режим
Полирезистентно
сть
II режим
МЛУ –
IV режим
ШЛУ –
V режим
Результат ТЛЧ на
жидких/плотных средах
МЛУ –
IV режим
ШЛУ –
V режим
Полирезистентность
II режим
МЛУ –
IV режим
ШЛУ –
V режим
Режим
Фазы курса химиотерапии
Интенсивная
Фаза продолжения
2-3 H R/Rb Z E[S]
4 H R / 4H R E
5HRE
12 H R/Rb/ 12 H R/Rb E [Z]
6 H R/Rb E [Z]
II
3 Кm /Аm [Cm] R/Rb Z Lfx [Sfx Mfx]
[E] [Pto/Eto]
6 R Z Lfx [Sfx Mfx] [E] [Pto/Eto]
9 R Z Lfx [Sfx Mfx] [E] [Pto/Eto]
IV
8 CmLfx Z Cs/Trd Pto/Eto PAS
[Km/Аm] [E][Mfx Sfx][Bq]
12-18 Lfx Z Cs/Trd Pto/Eto PAS [E]
[Mfx Sfx ]
V
8 Cm Mfx [Lfx] Z Cs/Trd PAS Bq
Lzd [E] [Pto/Eto] [Amx Imp Mp]
Чувствительный
I / III
Полирезистентный
МЛУ ТБ с ЛЧ к Ofx
МЛУ ТБ с ЛУ к Ofx
12-18 Mfx [Lfx] Z Cs/Trd PAS [Lzd]
[E ] [Pto/Eto] [Amx Imp Mp]
•
•
•
•
• По
ТЛЧ
Cm, Am,
Km
Не менее 5 препаратов
Интенсивная фаза - не менее 8 месяцев
Фаза продолжения - не менее 12 месяцев
Переход на фазу продолжения при получении двух отрицательных посевов с
интервалом в один месяц
Lfx, Mfx,
Sfx,
• При
приеме
Bq –
только
Lfx
•Всегда
Z
Bq
• На 6
месяцев
или
более
по
решени
ю ВК
PAS
Cs
•При ЛЧ
E
• При ЛЧ,
в.т.ч.
предполагаемой
• При ЛЧ,
в.т.ч.
предполагаемой
Pto
• Если не
сформирован
режим
•
•
•
•
Lfx,
Mfx
Не менее 6 препаратов
Интенсивная фаза - не менее 8 месяцев
Фаза продолжения - не менее 12 месяцев
Переход на фазу продолжения при получении четырех отрицательных
посевов с интервалом в один месяц
Cs,
Trd
Bq
Lzd
Cm
Z
E
Pto
PAS
Imp,
Mp
+
Amx
Включение в режим
линезолида и бедаквилина
Z(E) Cm (Km/Am) Cs/Trd (Pto) (PAS) +
P 1,4 2,4<0,05
P 1,2 1,3 1,4
P 1,3 1,4 2,3
P 1,3 1,4 2,3
P 1,2 1,3 1,4 2,3
P 1,2 1,3 1,4
2,4<0,05
2,4<0,05
2,4<0,05
2,4<0,05
2,3 2,4<0,05
 Зарегистрирован в РФ, имеет противотуберкулезную активность
 Относится к препаратам последних поколений фторхинолонов,
рекомендованных ВОЗ для лечения больных МЛУ ТБ
 В сравнении с другими фторхинолонами:






Самая высокая антигиразная активность;
Сбалансированная элиминация (50% через печень, 50% через почки);
Самый длительный период полувыведения (однократный прием 200 мг/сутки);
Не влияет на метаболизм других ЛС (прежде всего АРВП)
Реже вызывает тошноту, диарею, НЯ со стороны ЦНС
Но, чаще вызывает фотосенсибилизацию и проявляет кардиотоксичность (увеличение
интервала QT)
 У штаммов МБТ при наличии устойчивости к офлоксацину и
чувствительности
к левофлоксацину и моксифлоксацину
чувствительность к спарфлоксацину сохранялась*
*С.Г. Сафонова и соавт., Москва, 2014
По результатам постмаркетингового
исследования Спарфло® (750 000
пациентов):
серьезные
НЯ
со
стороны
ССС
(обратимая желудочковая тахикардия)
выявлены
у 7 пациентов, трое из
которых
параллельно
принимали
амиодарон и двое имели факторы риска
по ССС*.
Из заключения Росздавнадзора:
за период 2010-2014 гг. поступило 16
извещений о НЯ на препарат Спарфло
(пролечено
60992
пациента),
что
составляет 0,03% и соответствует
критерию «очень редко»
Для уменьшения
вероятности/предотвращения
удлинения QT необходимо:
1.
2.
•
•
•
•
не превышать дозу препарата;
с осторожностью назначать
пациентам с факторами риска со
стороны ССС.*
Факторы риска развития
НЯ со стороны ССС:
пожилые женщины;
электролитный дисбаланс;
заболевания сердца в анамнезе;
прием лекарств удлиняющих интервал
QT. *
*No AT119; Rhone-DPC Europe
O
Br
N
H
O

Рекомендован ВОЗ, CDC, РОФ для лечения больных МЛУ ТБ

Зарегистрирован в РФ в октябре 2013 года

Мишенью
бедаквилина
микобактерий

Отсутствует перекрестная резистентность с другими противотуберкулезными
препаратами

Демонстрирует
селективность
(прокариотической) АТФ-синтазы

Оказывает бактерицидное действие как на реплицирующиеся, так и на
нереплицирующиеся МБТ
является
в
N
аденозин-5’-трифосфат-АТФ-синтаза
отношении
микобактериальной
В клинических исследованиях (22 исследования) показал высокую эффективность лечения у
больных МЛУ ТБ.
Результаты исследования (IIб фаза, 160 человек, 2 года наблюдения после приема бедаквилина):
эффективное лечение к 120 неделе - 57,6% в группе бедаквилина и 31,8% - в группе плацебо
(р=0,003) [ВОЗ, 2013]
• Частота НЯ была приблизительно одинакова в обеих группах, достигнув 98.7% в
группе бедаквилина и 97.5% в группе с плацебо.
• Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты (>15%) :
тошнота (41%/37%), артралгия (37%/27%), головная боль (29%/21%)
• Повышение уровня трансаминаз (11%/1,2%).
• Удлинение QT > 450мс (26,6% /8,6%) и/или увеличение продолжительности QT > чем
на 60 мс (9,1% /2,5%), сообщений о серьезных аритмиях не было
Случаи смерти -12,7% / 2,5% (10 больных/ 2 больных)
5 больных умерло от ТБ (БК+ посевом на момент смерти)
Причины смерти 5 пациентов: алкогольное отравление, гепатит/цирроз печени, септический
шок/перитонит, нарушение мозгового кровообращения, дорожно-транспортное происшествие
Фармаконадзор бедаквилина
Предотвращение развития лекарственной устойчивости:
 Назначение бедаквилина строго по показаниям в соответствии с приказом МЗ
 Применение
препарата при определенных условиях, в соответствии с
рекомендациями РОФ (достоверные ТЛЧ к препаратам первого и второго ряда,
высокая приверженность к лечению).
Предотвращение побочных эффектов:
 Отбор пациентов для назначения бедаквилина (исключение детей, ЛЖВ,
получающих антиретровирусную терапию, людей с сердечно-сосудистыми
заболеваниями).
 Исключение совместного использования препаратов, удлиняющих интервал QT
(в том числе моксифлоксацина).
 Систематический
мониторинг
побочных
явлений
(лабораторный
инструментальный мониторинг функций сердца, печени, почек).
Надзор за произошедшими побочными эффектами:
 Система спонтанных сообщений в Росздравнадзор.
 Когортный мониторинг побочных эффектов.
и
Линезолид
No
32
16 (50)
Yes
162
127 (78)
Высокие дозы
изониазида
No
178
129 (72)
Yes
16
14 (88)
Клофазимин
No
129
101 (78)
Yes
65
42 (65)
Амоксициллина
клавуланат
No
138
102 (74)
Yes
56
41 (73)
Кларитромицин
No
110
78 (71)
Yes
84
65 (77)
No
178
131 (74)
Yes
16
12 (75)
Карбапенемы
1.57
<0.001
1.21
0.25
0.83
0.04
0.99
0.92
1.09
0.31
1.02
1.00
Kwok-Chiu Chang. WHO Group 5 Drugs and Difficult Multidrug-Resistant Tuberculosis: a Systematic
Review with Cohort Analysis and Meta-Analysis. Antimicrob Agents Chemother. Sep 2013; 57(9): 4097–
4104.
Руководство
по
программному
ведению
лекарственноустойчивого
туберкулеза
ВОЗ, 2007
Побочные реакции во время химиотерапии
(% больных ШЛУ ТБ)
2 группа
1 группа (Ofx)
3 группа
Побочная реакция
(Mfx+Clr+Amx)
n=34
(Mfx+Lzd) n=56
n=64
Панкреатит
23,5
26,6
25,0
Гастрит
2,9
4,7
5,4
Диарея
23,5
26,6
28,6
Непрерывное применение
Гепатит
2,9
17,2
3,6
комбинации
препаратов
в
Головные боли/Головокружение
5,9
9,4
10,7
соответствующих
весу
дозах
Нарушения сна
5,9
9,4
14,3
препаратов
–
принцип
химиотерапии
Периферическая нейропатия
5,9
9,4
21,4
больных
туберкулезом
Судороги
0,0
0,0
0,0
Психоз
5,9
7,8
12,5
Нарушения слуха/ Шум в ушах
5,9
7,8
8,9
Нарушения зрения
0,0
0,0
0,0
Электролитные нарушения
20,6
21,9
23,2
Аллергические реакции
32,4
37,5
30,4
Почечная недостаточность
0,0
0,0
0,0
Удлинение интервала QT на ЭКГ
0,0
7,8
8,9
Аритмии
2,9
7,8
8,9
Артралгии
29,4
32,8
37,5
4 группа
(Lzd+Bq) n=20
25,0
5,0
30,0
5,0
10,0
15,0
20,0
0,0
10,0
10,0
0,0
25,0
30,0
0,0
10,0
10,0
40,0
Классификация побочных реакций
Аллергические (стереотипность проявлений)
 Индивидуальный ответ организма больного на антиген-препарат или
продукты его катаболизма
 Не зависят от дозы препарата
 Каждый препарат может быть причиной сенсибилизации организма
Токсические (ухудшение общего состояния, симптомы органной патологии)
 Доза и длительность применения
 Характер инактивации и элиминации препарата
 Особенности взаимодействия с другими препаратами
 Функциональное состояние органов и систем
Токсико-аллергические (разнообразие и многосимптомность)
 При развитии в организме аллергического состояния усугубляется
субтоксическое и токсическое влияние препаратов
Классификация побочных реакций по времени
их возникновения:
Ранние, менее 3 мес.
Тошнота, рвота
 Гастрит
 Диарея
 Чувство тревоги,
бессонница
 Утомляемость,
головокружение,
головная боль
 Аллергия

Средние, 3-12 мес.
Почечная
недостаточность
 Периферическая
нейропатия
 Артралгии, артриты
 Психозы
 Депрессия, изменение
поведения
 Судороги
 Нарушение слуха
 Электролитные
нарушения
 Кожные реакции
Гипотиреоз

Поздние, после 12
мес.
Почечная
недостаточность

Периферическая
нейропатия

Сопутствующая патология – риск
возникновения побочных реакций
- Сопутствующие заболевания по данным анамнеза
- Консультация соответствующего специалиста
- Необходимый комплекс обследования для оценки
степени тяжести сопутствующего заболевания и
подбора терапии
При некоторых сопутствующих
заболеваниях, например, сахарный
диабет, заболевания ЖКТ, почек, печени,
психические расстройства, риск
возникновения неблагоприятных
побочных реакций выше
Группы риска возникновения побочных
реакций
- люди пожилого возраста;
- больные с избыточной массой тела;
- лица с хроническими заболеваниями почек или
печени;
- люди со склонностью к аллергическим реакциям;
- больные хроническим алкоголизмом;
- больные сахарным диабетом;
- беременные женщины
 Некоторые
неблагоприятные побочные
реакции могут представлять угрозу для
жизни пациента, если их своевременно не
диагностировать и не купировать.
• Если неблагоприятные побочные реакции не
купируются должным образом, существует
высокий риск отрыва от лечения и неудачи в
лечении.
• Большинство
неблагоприятных побочных
реакций умеренно выражены и легко
управляемы без нанесения ущерба для
противотуберкулезной терапии.
•
Т.к.
пациенты
получают
химиотерапию
в
комбинации, иногда сложно определить, какой
препарат вызвал реакцию.
•
Неблагоприятные
побочные
реакции
могут
возникать из-за взаимодействия препаратов между
собой.
•
Во всех случаях неблагоприятных побочных
реакций в первую очередь должны быть исключены
и устранены другие причины (соматические и
инфекционные заболевания), которые могли бы
вызвать подобные проявления.
 Если
не установлено, какой препарат
вызывает неблагоприятную реакцию, дозы
каждого
препарата
уменьшают
последовательно, пока не будет выявлен
препарат, вызывающий реакцию.
 В
этом случае при уменьшении дозы
следующего препарата доза предыдущего
препарата должна быть возвращена к
исходной.
 Если снижение доз отдельных препаратов не
приводит к уменьшению реакции, может
потребоваться одновременное уменьшение
доз всех используемых препаратов.
Лекарственные препараты
и их побочные реакции
Судороги
Периферическая нейропатия
Снижение слуха
Психоз
Cs, Н, Fq, Lzd
Cs, H, S, Km, Am, Cm, Eto/Pto, Fq, Lzd
S, Km, Am, Cm, Clr
Cs, H, Fq,
Eto/Pto,
Депрессия
Гипотиреоз
Тошнота и рвота
О. гастрит
Диарея
Дисбактериоз
Гепатит
Нефротоксичность
Нарушения состава электролитов
(снижение уровня калия и магния)
Нарушение функции зрения
Артралгия
Cs, H, Eto/Pto, Fq
PAS, Eto/Pto
R, PAS, Eto/Pto, H, E, Z, Bq
Eto/Pto, PAS
PAS
Fq
Z, H, R, Eto/Pto, PAS, Е , Fq, Bq
S, Km, Am, Cm
Cm, Km, Am, S
Е, Lzd
Z, Fq, Bq
Перед началом химиотерапии проводят:
 клинический анализ крови и мочи;
 определение содержания билирубина, АЛТ, АСТ в крови;
 определение содержания глюкозы/сахар в крови;
 определение клиренса креатинина;
 ЭКГ;
 осмотр окулиста перед назначением этамбутола;
 осмотр ЛОР-врача и аудиограмма перед назначением
аминогликозидов или полипептида.
Во время химиотерапии проводятся
клинический, лабораторный и
инструментальный мониторинг
 клинические анализы крови и мочи в интенсивной фазе лечения







не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения – 1 раз в 3
месяца;
определение содержания билирубина, АЛТ, АСТ в крови в
интенсивной фазе лечения не реже 1 раза в месяц, а в фазе
продолжения1 раз в 3 месяца;
определение клиренса креатинина ежемесячно;
определение уровня калия, кальция, магния сыворотки крови
ежемесячно;
уровень тиреотропного гормона каждые 6 месяцев;
аудиограмма ежемесячно;
исследование мочевой кислоты ежемесячно;
ЭКГ (интервал QT) ежемесячно.
Частота мониторинга может быть увеличена при возникновении побочной реакции
Для предупреждения побочных реакций со стороны
нервной системы
 Пиридоксин (витамин B6) следует давать всем
больным, получающим CS или Trd, чтобы помочь
предупредить неврологические побочные эффекты.
Рекомендуемая доза – 50 мг на каждые 250 мг
назначенного Cs (или Trd).
 Психосоциальная поддержка индивидуальная или
групповая
Коррекция неблагоприятных побочных
реакций лекарственных препаратов
Алгоритм коррекции в процессе химиотерапии:
1. Непосредственное устранение неблагоприятных
реакций по стандартным схемам.
2. Уменьшение дозы препарата(ов), который(е) наиболее
вероятно стал(и) причиной неблагоприятных реакций.
3. Отмена препарата (* в случае состояний, угрожающих жизни
пациента, отмена препарата проводится сразу)
 Судороги*
 Диарея
 Периферическая нейропатия
 Дисбактериоз
 Снижение слуха
 Гепатит
 Психоз*
 Нефротоксичность
 Депрессия
 Нарушение состава
 Гипотиреоз
 Тошнота и рвота
 О. гастрит
электролитов
 Неврит зрительного нерва*
 Артралгия
Коррекция доз при почечной недостаточности
В зависимости от уровня клиренса креатинина у больных туберкулезом необходимо прибегать к
снижению доз препаратов и/или к увеличению промежутков между их приемом.
(140-Возр) х Масса тела(кг)/ 0,8хкреатинин крови (мкмоль/л),
для женщин умножить на 0,85
Коррекция противотуберкулезной химиотерапии при почечной недостаточности
Препарат
Дозы и частота при клиренсе креатинина
менее 30 мл/мин
Изониазид
300 мг однократно ежедневно или 900 мг 3 раза в
неделю
Рифампицин
600 мг однократно ежедневно или 600 мг 3 раза в
неделю
Пиразинамид
25 – 35 мг/кг/день 3 раза в неделю
Этамбутол
15 – 25 мг/кг/день 3 раза в неделю
Почечная недостаточность
Коррекция противотуберкулезной химиотерапии при почечной
недостаточности
Препарат
Дозы и частота при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин
Офлоксацин
600 – 800 мг х 3 раза в неделю
Левофлоксацин
750 – 1000 мг х 3 раза в неделю
Моксифлоксацин
400 мг х 1 раз в день
Гатифлоксацин
400 мг х 3 раза в неделю
Циклосерин
250 мг х 1 раз в день или 500 мг х 3 раза в неделю
Протионамид
250-500 мг х 1-2 раза в день
ПАСК
4 г х 2 раза в день
Стрептомицин
12 - 15 мг/кг х 2 – 3 раза в неделю
Капреомицин
12 - 15 мг/кг х 2 – 3 раза в неделю
Канамицин
12 - 15 мг/кг х 2 – 3 раза в неделю
Амикацин
12 - 15 мг/кг х 2 – 3 раза в неделю