Врожденный иммунитет триггер адаптивного

Врожденный иммунитет
триггер адаптивного
иммунитета.
Пути активации системы комплемента
Структурная гомология С1 и МС
лектина+сериновые протеазы.
C1r
MASP-1
MBL-II
C1s
MASP-2
Формирование МАК
Система комплемента
– медиаторная система
между врожденным и адаптивным
иммунитетом.
l
l
l
АГ+С3d обладает адъювантным эффектом.
Это объясняется : на В-л и ФДК есть
соответствующий рецептор ( CR2=CL21)/
Дефицит рецепторов к комплементу С3 и С4
ведет к заметному снижению гуморального
адаптивного иммунного ответа .
Дефицит СR на В-л и ФДК у животных
ведет к :
l
l
Снижению количества В1 (СД5)
популяции лимфоцитов,
продуцирующих естественные АТ IgM.
Снижению клеток памяти.
Интерфероны. Секретируются вирусинфнцированными
клетками, которые защищают другие клетки от
поражения.
l
l
Тип 1
ИФ альфа (плазмацитоидные
ДК – осн.продуцент; Л,
Мо,МФ.)
ИФ бетта
(вирусинфицированные
фибробласты)
ИФ альфа11 (Л,
Мо,трофобласты)
ИФ тетта (трофобласты
жвачных)
ИФ дельта ( трофобласты
свиней)
ИФ каппа ( ИЛ28, ИЛ29)
l
l
Тип 2
ИФ гамма ( АГ
стимулированные Т-л,
трофобласты, НК.
МЕХАНИЗМЫ ПРЯМОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ ИНТЕРФЕРОНОВ
ИФ 1 и 2 типов
ФУНКЦИИ IFN-α/γ, СВЯЗАННЫЕ С ПРОТИВОВИРУСНЫМ ИММУНИТЕТОМ
БТШ (белки теплового шока).
Увеличивается содержание с 1.5 до 15% общего белка в
стрессированных E.coli (под действием фагоцитоза,
респираторного взрыва). Это БТШ 90,70 и 60.
БТШ высокоантигенны по нескольким причинам:
l Синтезируются в изобилии,
l
Усиливают презентацию АГ АПКами.
l Иммунная система обладает необычно большим
количеством клеток способных реагировать на БТШ. Тгамма-дельта предпочтительно распознают
бактериальные БТШ.
l
Катионные белки.
l
l
l
Катионные белки( аргинин, лизин,гистидин):
деполяризация мембран, нарушение их
целостности, утечка ионов из клетки,
нарушение жизнедеятельности
микроорганизмов.
Отсутствие токсического действия на
собственные клетки из-за разницы в составе
фосфолипидов про- и эукариот.
Содержатся в гранулах фагоцитов и
эпителиальных клетках.
Роль дефензинов во
взаимодействии врожденного и
приобретенного иммунитета.
l
l
l
l
l
l
Врожденный
иммунитет:
Прямое антимикробное
действие.
Дегрануляция тучных клеток.
Привлечение тучных клеток.
Активация фагоцитов.
Стимуляция продукци
цитокинов.
l
l
l
l
l
Приобретенный
иммунитет:
Привлечение незрелых ДК.
Усиление поглощение АГ.
Стимуляция созревания ДК.
Привлечение Т-л
Активация резидентных
макрофагов
Проникновение
микроорганизмо
в
через барьеры
ЭК
Хемокин
ы
Цитокины
ЭК
Эмиграция
Активация мигрировавших
Фагоцитоз
l
Дженэвэй 1989,1992 о важности системы
врожденного иммунитета в реализации
начальных стадий реакций адаптивного
иммунитета
Адъювант Фреунда
l
l
Обращает внимание , что образование
АТ на растворимые Т-зависимые АГ
невозможно без использования
адъювантов.
Составная часть ПАФ – клеточные
стенки микобактерий – традиционно
использовались для получения АТ.
По мнению
l
Дженэвэя:
Именно микробные вещества
распознаются системой рецепторов
врожденного иммунитета, она реагирует
синтезом цитокинов, антимикробных
пептидов, белков острой фазы и
формированием адаптивного
иммунитета
Меджитов, 2002
l
l
Система врожденного иммунитета формирует
сигналы инструктирующие систему
адаптивного иммунитета.
Основной сигнал исходит от фагоцитирующих
и антигенпрезентирующих клеток.
TLR
l
l
Распознавание микробных компонентов
инициирует путь сигнальной передачи,
который приводит к активации генов.
Продукты этих генов контролируют
врожденный иммунитет и в дальнейшем
развитие адаптивного иммунитета.
Фагоциты и АПК
l
l
l
В ответ на распознавание РАМРов с помощью
TLR одновременно представляют АГ и
секретируют цитокины: ИФ альфа, бетта; ФНО
альфа; ИЛ-1 бетта; ИЛ-6;ИЛ-12.
Начинается экспрессия молекул В7, т.е. их
экспрессия происходит только в присутсвии
патогенов.
Аутоантигены не распознаются рецепторами
врожденного иммунитета и не активируют В-л
и Т-л.
Остается многое
неясным.
l
Что направляет активированные на
периферии АПК в ближайшие
лимфоузлы?
Триггерная роль врожденного иммунитета:
определение направленности иммунного
ответа, контроль за формированием
адаптивного иммунного ответа.
l
l
Сигналы от распознавания АГ врожденным
иммунитетом управляют активацией
адаптивного иммунного ответа.
Адаптивный иммунитет отвечает на патоген
только после того , как он был обнаружен
врожденной иммунной системой
Толл-подобные рецепторы
.
TLR сигнальный путь
регулируетсяTIR
доменсодержащими адаптерами (
MyD88 , TIRAP/Mal , TRIF ,TRAM
l
l
Дифференциация использования этих
адаптеров обеспечивает специфичность
индивидуальных TLR опосредованных
сигнальных путей.
Существуют механизмы,
контролирующие сигнальные пути и
защищающие организм от чрезмерной
активации врожденного иммунитета.
МНС
Антигенсвязывающая
щель
α2
α3
α1
α1
β1
β2-мик-
α2
β2
роглобулин
МНС класса I
Мол. масса:
56 (44 + 12)
МНС класса II
62 (33 + 29)
АПК – Т-х
l
l
На основании взаимодействия ТСR с АГпептидом в составе молеку МНС 1 или 2
класса, Т-х не могут отличить «свое» от
«чужого».
Представление АГ само по себе еще не
достаточно для активации Т-х.
ТСR
TCRαβ
TCRγδ
Vα
Vβ
Vγ
Vδ
Cα
Cβ
Cγ
Cδ
Дисульфидная связь
Трансмембранный участок
Цитоплазматический участок
АПК+Т-л
Т-клетка
α2
β2
α1
β1
TCR
Пептид
Суперантиген
α1
β1
MHC II
α2
β2
Антигенпрезентирующая
клетка
Второй костимулирующий сигнал.
Активность Т-л контролируется
сигналами от АПК – клеток
врожденного иммунитета.
l
l
l
На поверхности АПК экспрессируются
молекулы В7.1 и В7.2 (СД 80,86); СД 40.
Целый ряд цитокинов.
Отсутствие на АПК В7 приводит или к
стойкой анергии или к апоптозу Т-л.
Классические и плазмацитоидные ДК
167
Защита от
внутриклеточных
патогенов и
опухолей
IL-12
IFNγ
IL-18
IL-23
IL-27
Внутриклеточные патогены
Th0
ДК
Th1
Повреждение:
Аутоиммунные
процессы
клеточного типа
IFNγ, IL-2,3,TNFα,β,GM-CSF
CD4+
Th0
Внеклеточные патогены
IL-4, 5, 6, 9, 11, 13, 21, 25, 3, GM-CSF
IL-4
Th2
Защита от
внеклеточных
патогенов,
паразитов,
токсинов
Повреждение:
аллергия,
гуморальные
аутоиммунные
процессы
Запуск начальных этапов адаптивного
иммунного ответа зависит от структуры и дозы
самого антигена, от путей его проникновения.
l
Развитию
клеточного Тх1
ответа способствуют:
высокие или очень
низкие дозы антигена,
проникновение его через
кожные барьеры,
наличие в его составе
гидрофобных групп,
представление его МФ и
дендритными клетками.
l
Развитию
гуморального
Тх2 ответа
способствуют: средние
дозы антигена,
пероральное или
интраназальное
проникновение его,
презентация антигена Вклетками.
CD4
CD2
1
CD19
CD8
1
Ig
α
Ig
β
Ig
α
Fy
n
Blk
Ig
β
Fy
n
Blk
196
В
Т-независимые антигены типа I
Т-независимые антигены типа II
Противовирусное действие антител
Иммунный ответ на слизистых оболочках.
Популиция В1-л.
l
l
Аналогом Т-γδ в брюшной и плевральной полостях
служат СD5-В1-л. Распознают основные АГ патогенов,
обладают специфичностью, служат факторами первой
линии защиты. Их функция – выработка
полиспецифические IgM (основная популяция) ,
подготавливающих микробные клетки к
комплементзависимому цитолизу и нейтрализация их
активности.
В1 –л через CD1 взаимодействуют с Т-γδ.
NK распознавание стресс-молекул MIC A,B