Задаксин

Задаксин
Задаксин® (thymalfasin)

Тимальфазин в естественном виде первоначально
был выделен из тканей тимуса. В норме может
быть обнаружен в сыворотке в пределах 0.1 – 1 нг /
мл.

Тимальфазин, находящийся в максимально
высоких концентрациях в тимусе, был найден в
селезенке, легких, почках, мозге, крови и ряде
других тканей.

Последовательность аминокислот тимальфазина
гомологична последовательностям членов
семейства секретина - глюкагон-вазоактивного
кишечного пептида (VIP) - и альфа-интерферона
(IFNα).
Задаксин® (thymalfasin)
1
10
5
Ac - Ser Asp Ala Ala Val Asp Thr Ser Ser Glu Ile
Thr Thr
Lys

Международное название: thymosin alfa 1

Чистый синтетический пептид с ацетилированной
Leu
конечной аминогруппой, состоящий из 28 аминокислот.
Asp
15
Lys


Произведен методом твёрдофазного пептидного
синтеза по технологии GMP.
Glu
Lys
Конечный продукт является лиофилизированной
формой для подкожного введения.
Lys
Glu
Asn Glu Ala Glu Glu Val Val
28
25
20
Органы иммунной системы
Центральные:
Периферические:
тимус
 костный мозг


иммунные клетки
 селезёнка
 л/узлы
 эктопическая
лимфоидная
ткань
Иммунные клетки.





Лимфоциты
Макрофаги
Полиморфные нуклеары
Дендритные клетки
Эозинофилы
Дифференцировка
Т и В лимфоцитов
Стволовая клетка.
↓
Появление незрелых предшественников Т и В лимфоцитов
↓
Появление на мембране АГ - распознающих рецепторов
↓
Развитие толерантности по отношению к ауто-АГ
↓
Дозревание лимфатических клеток и превращение их в зрелые Т
и В лимфоциты
Дифференцировка Т-лимфоцитов
Происходит в вилочковой железе.
Ранний предшественник Т-лимфоцита
↓ ИЛ-7
Незрелый Т-лимфоцит
↓
Миграция в мозговое вещество тимуса
↓
Созревание Т-лимфоцита

Т-h
T-c
↓
Миграция в периферические органы.
Т-лимфоциты
Функции CD4 : хелперная функция

Помогают В-клетке превращаться в
антитело-продуцирующую
плазматическую клетку

Помогают CD8 превращаться в
зрелую цитотоксическую Т-клетку.

Помогают осуществлять
макрофагам эффект
гиперчувствительности
замедленного типа
Функции CD8 : киллерная функция

Th1- продуцируют g-интерферон,
ИЛ-2,a-опухоленекротический
фактор

Th2 - продуцируют ИЛ-4, ИЛ5, ИЛ10, ИЛ-13, которые отвечают за
развитие гуморального ответа и
продукцию JgЕ.
o
ИЛ-12 поддерживает баланс между
Th1 и Th2, повышая к-во Th1.

g-интерферон подавляет функции
o
Th2
ИЛ-10 ингибирует Th1
Дифференцировка В-лимфоцитов
Дифференцируются в плазматические клетки и продуцируют АТ
В костном мозге
 Стволовая клетка дифференцируется в ранний
предшественник В-лимфоцита
 Затем в незрелый предшественник В-лимфоцита
 Формируется зрелый покоящийся лимфоцит с АГраспознающим рецептором на поверхности.
Антиген - зависимая фаза
 Т - независимый иммунный ответ (без участия CD4) –
продуцируют только JgM , нет имунной памяти.
 Т - зависимый иммунный ответ – В-лимфоцит продуцирует
JgM, JgG, JgA, JgE, есть имунная память (В-клетки памяти с
рецептором к JgG и JgM)
Апоптоз
Апоптоз - программированная (физиологическая ) гибель клетки.
1 путь индукции апоптоза
 После распознавания CD8 в клетке - мишени чужеродного
пептида в CD8 образуется белок перфорин, который формирует
поры в мембране клетки-мишени. В CD8 образуются гранзимы,
которые активируют протеазы в повреждённой клетке – в
результате включается апоптоз, который приводит к
фрагментации ядра и активации эндонуклеаз.
2 путь индукции апоптоза
 Связывание Fas-лиганда на поверхности CD8 + Fas-рецептором
на поверхности клетки-мишени запускает механизм апоптоза.
Иммуноглобулины
JgM – живёт 4-5 дней,
слабоспецифичный.

Активирует комплемент

Усиливает фагоцитоз

Выработка ранних АТ против
вирусов и бактерий.
JgG – живёт 21 день, тимусзависимый
(вырабатывается при участии Тлимфоцитов)

Активирует комплемент

Усиливает фагоцитоз

Проникает ч-з плаценту

Нейтрализует токсины
JgA – живет 5-6 дней,
тимуснезависимый.

Защита слизистых (секреторный)
– связывает м/о, предотвращая
адгезию к слизистой ЖКТ.

Нейтрализация сывороточных
бактерий и токсинов
(сывороточный).
JgE – живёт 2-3 дня

Активация тканевых базофилов –
активация хемотаксиса

Индуцирует аллергию
(анафилаксию)

Реализация защиты от паразитов

Участие в иммунитете против
гельминтов
JgD – живёт 2-3 дня

Помогает дифференцировке
лимфоцитов
Цитокины
Интерлейкины
 Интерфероны
 Опухоле-некротизирующие факторы
 Трансформированные факторы роста
 Хемокины
 Собственно ростовые факторы

Интерлейкины
ИЛ1 – продуцируется макрофагами, глией, эндотелиоцитами, фибробластами
(эндогенный пироген).
 Индуцирует продукцию ИЛ2, 3, 6, 8
ИЛ2 – Продуцируется Th1
 Индуцирует пролиферацию Т-клеток, созревание цитотоксических Тлимфоцитов, пролиферацию и дифференцировка В-лимфоцитов и
усиление функции NK (естественных киллеров)
ИЛ3 – Продуцируется Th, тучными клетками
 Индуцирует пролиферацию стволовых клеток, клеток для всех ростков
кроветворения
ИЛ4 – Продуцируется Th2
 Индуцирует пролиферацию В-клеток, секрецию JgG, JgE. Антагонист gинтерферона
Интерлейкины
ИЛ5 – Продуцируется Th2
 Индуцирует пролиферацию и дифференцировку В-клеток, активацию и
хемотаксис эозинофилов.
ИЛ6 - продуцируется макрофагами, лимфоцитами, фибробластами
 Индуцирует продукцию белков острой фазы, дифференцировку клеток и
продукцию АТ
ИЛ8 – продуцируется моноцитами, лимфоцитами, гранулоцитами.
 Повышает хемотаксис нейтрофилов, прилипание к эндотелию,
проницаемость сосудов.
ИЛ10 – (супресорный фактор) Продуцируется Th2.
 Подавляет функцию Th1, повышает продукцию NK , моноцитов, снижает
продукцию имуноцитокинов
ИЛ12 – продуцируется В-клетками, моноцитами, макрофагами
Индуцирует дифференцировка Т0 и Т1-клеток, повышает генерацию NK,
цитотоксических Т- лимфоцитов и продукцию g-интерферона
Интерфероны
a- интерфероны
(лейкоцитарный)
Продуцируется лимфоцитами и
макрофагами
b- интерфероны
(фибробластный)
b-1 и b-2
g- интерфероны
Продуцируются активными Th1 и NK
клетками
Задаксин®
Уникальный двойной механизм действия
Иммуномодулирующий
Прямой противовирусный
Стволовая
клетка
 Продукции Т- клеток
 IL-2, IFN- g
 IL-4, IL-10
 Апоптоз T- клеток
Инфицированная
вирусом клетка
Tхелперы
CD4
Цитотоксические
Т-лимфоциты
CD8
Цитокины:
IL-2, IFN-g
NKклетки
Инфицированная
вирусом клетка
 экспрессию HLA-1
 Репликация вируса
Задаксин® (thymalfasin)
Иммуномодулирующее
действие



Стимулирует стволовые
клетки и увеличивает
выработку NK, CD4, CD8
Прямое антивирусное
действие

увеличивает экспрессию
HLA класса 1

Ингибирует репликацию
вирусов

Уменьшает окислительный
стресс
Задаксин увеличивает
выработку Th 1 цитокинов
Уменьшает апоптоз Т клеток
ГЕПАТИТ B
Вирусный гепатит В
 В 100 раз более контагиозный по сравнению с ВИЧ
 350 миллионов инфицированных в мире
 Вирус ДНК - содержащий
 Возможна вакцинация
 Основа иммунного ответа - вирусологический клиренс.
Вирусный гепатит В
Применяемые препараты



Интерферон IFNa
Нуклеозидные аналоги (3TC,
FTC)
Задаксин®
Аналоги нуклеотидов, Интерфероны
и ЗАДАКСИН®
Сравнительная таблица
Ламивудин
Интерфероны
ЗАДАКСИН
увеличивает адгезию
и экспрессию молекул.
HLA 1 и 2 и повышает
функцию
 ввыработку T
 функции T
+
прямой эффект
Механизм
действия
ингибирует ДНК,
РНК синтез
Точка
действия
рибосомы
ядро
предш. Т-лимф,
тимоциты
Время
Дни
От дней до недель
Токсичность
Специфическая чувствит.;
От мягкой до летальной
Гематологич., ЦНС;
От мягкой до летальной
Побочный эффект
Невропатии, дисфункции
печени: мягкий – серьезный
Головокружение, тошнота
Мягкий – серьезный
Эффективность
Быстрое снижение уровня
циркулирующих HBV ДНК
Не стойкий эффект
Вариация клиренса
HBV ДНК и HBeAg;
Стойкий эффект
инфицированные
клетки
От недель до месяцев
Нет
Фактически нет
Вариация клиренса
HBV ДНК и HBeAg;
Стойкий эффект
Сравнение эффективности терапии
HBV
Терапия
IFN a
Ламивудин
Задаксин

Нет или плацебо
длительность
эффективность *
4 месяца
6 - 12
месяцев
15% - 40%†
6 месяцев
25% - 41%
(37%**)
8% - 16%‡
10% - 15%†
* Loss of HBV DNA and HBeAg
** Meta-analysis. Data on file.
† Schiff. Diseases of the Liver, 1999.
‡ Dienstag. Clinics in Liver Diseases, 1999.
Сравнение частоты возникновения
побочных эффектов
98%
70%
1%
Задаксин
Ламивудин
IFNa
ГЕПАТИТ B
HBV
МОНОТЕРАПИЯ ЗАДАКСИНОМ
HBV
Монотерапия Задаксином.
Зависимость ответа от дозы.
50
45
40
35
30
25
20
15
10
Полнота
5
ответа
(%)
0
45.5%
21.4%
8.3%
0.8 mg
1.6 mg
ZDX dose (BIW)
3.2 mg

фаза 2 РКИ (Japan)

6 месяцев терапии

6 месяцев контроля

Контрольные показатели

HBV ДНК

АЛТ
ГЕПАТИТ B
HBV
ЗАДАКСИН + ЛАМИВУДИН
Задаксин®
Комбинированная терапия
HBV с нуклеозидными аналогами
Рациональность применения:

Уменьшение HBV ДНК

Уменьшение иммунной толерантности

Индуцирование имунного клиренса HBV ДНК

Уменьшение HBV мутаций

Увеличение срока поддержания эффекта
HBV
Комбинированная терапия Задаксином с
Ламивудином (pilot study)
Anti Hbe позтивны
HBV-ДНК негативны
80
Percent Response
70
60
50
40
30
20
10
0
basal
Souglu et al
2001) Gut 49 supp3: 1639
3 months
6 months
ГЕПАТИТ B
ЗАДАКСИН + IFNa
HBV Терапия Задаксином в комбинации
с IFN
100
80
Задаксин
+ IFN
60
IFN
40
20
0
При терапии
6 месяцев
после терапии
12 месяцев
после терапии
Эффективность (HBV ДНК негативность)
Saruc et al (2001) DDW, (2002) WCOG
HBV
Сравнение различных схем терапии
(показатели ответа на терапию)
80
70% 
70
70%  
60
Полнота
ответа
(%)
50
15 - 40% *
40
25 - 41% ***
30
20
10 - 15% *
8 - 16% **
Нет или
плацебо
Ламивудин
10
0
* Schiff, Diseases of the Liver, 1999
** Dienstag, Clinics in Liver Diseases, 1999
*** Meta analysis, data on file
 Chan et al, Data on file, 1999
  Saruk Hepatogastroenterology, in press, 2001
IFNa
ZDX
ZDX +
ZDX + IFNa
Ламивудин
ГЕПАТИТ C
HCV
Return to table of contents
Вирусный гепатит C

Хроническая вирусная РНК инфекция наиболее часто
передающаяся парентеральным путём.

выявлено 6 разных типов (генотипов)

4 миллиона инфицированных в США
• только 5% пациентов обратившихся (200,000)
• 36,000 новых пациентов ежегодно

5миллионов инфицированных в европе

3-5 миллионов инфицированных в Японии

До 72% пациентов не реагируют на текущие стандарты
лечения.

Не создана вакцина

Immune response fundamental to viral clearance
Гепатит С и ВИЧ у детей.









Распространение вирусного гепатиту С среди ВИЧ+ дітей в розвитых
странахє выше, чем в общей популяції
Самый частый путь инфицирования - вертикальная трансмиссия
Риск повышается при высокой вирусной нагрузке уматери
Частота инфицирования геп.С среди ВИЧ+ женщин в 2,8 развыше,
чем среди ВІЛ(-)
Риск передачи ВИЧ ребенку у женщин с ВИЧ+геп С в1,7 раза чему
неинфицированных гепатитом С
Кесарево сечение не влияет на риск перередачи от матери к ребенку.
Грудное вскармливание не влияет на риск вертикальной трансмисии
Применение в/в наркотиков мамой во время беременности
потенцирует риск перекдачи ВИЧ и геп. С
генотип гепатита С не влияет на риск вертикальной трансмисии.
HCV
ZDX + IFN Конечный результат терапии
(Вирусная РНК)
40
37%
35
30



Конечный
ответ (%) 25
19%
20
15
10
5
3%
0
n = 37
Placebo
Sherman et al (1998) Hepatology 27:
1128–1135
n = 37
IFN
n = 35
ZDX +IFN
PCR ответ
6 месяцев терапии
75% genotype 1
HCV
ZDX + IFN. Гистологический ответ
1
Placebo
IFN
ZDX + IFN
0
-1



-2
-3
Sherman et al (1998) Hepatology 27: 1128–1135
n = 101
Слепая биопсия
Два независимых
гистолога
*
* P < 0.05 compared to placebo
HCV
Сравнение эффективности
45
40
*
**
**
35
Уровень
Ответа (%)
30
*
25
#
20
15
*
10
***
*
5
***
0
Впервые лечённые
naïve
* McHutchison et al (1998)
** Rasi et al (1996)
*** Schalm et al (1999)
# Data on file
Впервые
лечённые
naïve (genotype
1)
(генотип 1)
Не
ответившие на
nonresponders
прежнее
лечение
(genotype
1)
(генотип 1)
IFN
IFN + ribavirin
ZDX + IFN
Перспективы применения у
пациентов с ВИЧ .
 Низкая
токсичность
 Возможность длительного применения
 Возможность комбинации с НИОТ (AZT)
 Убедительное увеличение уровня CD 4+
Опыт лечения первичной
иммунопатологии.
Синдром Ди-Джорджи:
 Возможность применения в детском
возрасте
 Через 3 недели приема – увеличение
уровня Т-лимфоцитов
 Снижение тяжести и частоты течения
инфекций
 Улучшение общего состояния
Опыт потенцирования формирования
поствакцинального иммунитета
У
пожилых людей( после 80 лет)
 У больных, находящихся на
хроническом гемодиализе
 При вакцинации от гриппа, гепатита В
Задаксин®
Форма выпуска

Флаконы по 1,6 мг сухого вещества № 2

флаконы растворителя №2
Рекомендуемые схемы дозирования
Задаксина ®

по 1,6 мг (900 мг/м2) 2 раза в неделю

или 40 мкг /кг при массе тела менее 40 кг два раза в неделю
(3-4 дневный перерыв)