Суспензии Особенности экстемпорального изготовления Суспензии • – жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы (ДФ) одно или несколько измельченных порошкообразных лекарственных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде (ДС). • По применению: 1. суспензии для внутреннего применения, 2. суспензии для наружного применения (в том числе капли глазные) 3. суспензии для парентерального введения (внутримышечного) Свойства суспензий: • Размер частиц ДФ в суспензиях составляет 0,1 – 50 (иногда до100) мкм. • Частицы различимы невооруженным глазом • Суспензии – мутные, непрозрачные системы в проходящем и отраженном свете, • Не устойчивы, при хранении наблюдается седиментация частиц (выделение осадка и осветление жидкости). Методы получения суспензий : 1. Дисперсионный - механическое измельчение (диспергирование) твердой ДФ в жидкой ДС; 2. Конденсационный – укрупнение частиц в результате агрегации (конденсации) или образования молекул нерастворимого в данной ДС вещества в результате химического взаимодействия Условия образования суспензий 1. 2. 3. 4. Нерастворимость ЛВ в воде (ДС) - ZnO, MgO, сера, крахмал, тальк; Превышение растворимости ЛВ (кислота борная более 3%, натрия г/к более 8 %, метилурацил, стрептоцид); Смена растворителя или ухудшение условий растворения при смешивании экстракционных препаратов и спиртовых растворов ЛВ с водой или водными растворами (добавление настоек, спиртовых экстрактов, спиртовых растворов камфоры, ментола, левомицетина, салициловой кислоты к водным растворам; Взаимодействие ЛВ с образованием нерастворимых соединений (раздельно растворимы а при взаимном смешивании, образуют нерастворимые соединения), образование нерастворимой в воде кальциевой соли глицирризиновой кислоты при добавлении грудного эликсира к растворам кальция хлорида) Преимущества суспензий как ЛФ • Высокая терапевтическая активность по сравнению с таблетками и порошками; • Пролонгация действия ЛВ по сравнению с растворами; • Удобство приема при проглатывании; • Возможность коррекции вкуса и запаха ЛВ и ВВ, для использования в детской практике, • Снижение отрицательного воздействия желудочного сока на ЛВ; • Возможность отпуска суспензий в виде сухого полуфабриката (гранул), суспендируемого при добавлении воды непосредственно перед применением, что увеличивает срок хранения; Суспензии должны обладать: Высокой конденсационной устойчивостью противостояние укрупнению частиц за счет кристаллизации – процесс необратим; Высокой агрегативной устойчивостью противостояние слипанию частиц, (образованию агрегатов) – процесс обратим; Агрегация и конденсация как правило взаимосвязаны и приводят к седиментации (оседанию) частиц Низкой скоростью седиментации, - сохранение равномерного распределения частиц ДФ по всему объему ДС и предотвращение оседания частиц и образования осадка. Частицы должны оседать (седиментировать) настолько медленно, чтобы суспензию можно было точно дозировать при приеме. На устойчивость суспензий влияют: Размер частиц ДФ (площадь поверхность раздела фаз, величина свободной поверхностной энергии, энергии Гиббса), Величина межфазного натяжения на границе раздела фаз Вязкость ДС, Разность плотностей ДФ и ДС, Наличие электрического заряда на поверхности частиц ДФ, Степень сродства частиц ДФ к ДС и интенсивность их взаимодействия А – частица с гидрофильной поверхностью, неионогенное ПАВ Б - частица с гидрофильной поверхностью, катион-активное ПАВ В - частица с гидрофобной поверхностью, неионогенное ПАВ Г - частица с гидрофобной поверхностью, анион-активное ПАВ В составе ЛФ «Суспензии» разрешено использовать ВВ : Повышающие вязкость ДС (препятствующие седиментации) - сиропы, глицерин, гели ВМС (крахмала и МЦ), ксантан, аубазидан, бентонит 3-4% Снижающие поверхностное натяжение на границе раздела фаз - ПАВ – твины, спены, желатоза, камеди. буферные вещества, Корригенты органолептических свойств Консерванты (эфиры п-оксибензойной кислоты, сорбиновая кислота и ее соли), Антиоксиданты (тиопроизводные, аскорбиновая кислота и ее соли) Красители ОЦЕНКА КАЧЕСТВА суспензий Ресуспендируемость (скорость оседания частиц ДФ суспензий). При наличии осадка суспензия должна восстанавливать равномерное распределение частиц по всему объему препарата при взбалтывании в течение 15 – 20 секунд. Определение размера частиц ДФ в суспензиях и эмульсиях проводится методом микроскопии. Размер частиц ДФ не должен превышать размеров, указанных в нормативных документах (ФСП ). Регламентируется значения рН среды К суспензиям для парентерального введения предъявляются дополнительные требования, указанные в ОФС «Инъекционные лекарственные формы». Особенности изготовления суспензий • • • • • • При поступлении рецепта в аптеку необходимо отличить ЛФ «Суспензии» от фармацевтической несовместимости, обусловленной нерастворимостью вещества в данной ДС. В суспензиях для внутреннего применения в осадке не должны содержаться ядовитые вещества (ЯВ); Масса каждого сильнодействующего вещества (СВ) в суспензиях для внутреннего применения не должна превышать его высшую разовую дозу (ВРД); Осадок должен легко ресуспендироваться, быть тонко дисперсным, не оказывать раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки; Препарат в виде суспензии должен оказывать необходимое фармакологическое действие. В случае необходимости дозы СВ (в виде суспензии или раствора) и ЯВ (в виде раствора в составе суспензии) проверяют аналогично другим жидким лекарственным формам для внутреннего применения. Для веществ, находящихся на ПКУ, также проверяют соответствие выписанной в прописи массы вещества НДО по одному рецепту. ВЫБОР ОПТИМАЛЬНОЙ ТЕХНОЛОГИИ Суспензия из аптеки может быть отпущена: 1. в готовом к применению виде, 2. в виде порошков или гранул для приготовления суспензии, к которым перед применением прибавляют воду или другую подходящую жидкость, количество которой должно быть указано в рецепте. 3. Если ЛВ, выписанные в прописи рецепта, практически нерастворимы в данной ДС или врачом превышен предел растворимости вещества, суспензии изготавливают дисперсионным методом 4. Водные суспензии изготавливают в массо-объемной концентрации и контролируют по объему при содержании ДФ до 3%; 5. При содержании 3 и более % ДФ суспензии изготавливают и контролируют по массе. 6. Суспензии в вязких и летучих дисперсионных средах изготавливают и контролируют также по массе При изготовлении суспензий дисперсионным методом важно знать отношение вещества к дисперсионной среде: Гидрофильные хорошо смачиваются водой, краевой угол смачивания 0 < 0 < 45 ; При полном смачивании капля жидкости полностью растекается в тонкую пленку по поверхности твердого вещества. • Bi(NO3)2, крахмал, ZnO, MgO. • Тальк вводится как г/фильное Гидрофобные • не резко (слабо) выраженные гидрофобные свойства краевой угол смачивания водой 90 >0 > 45, • тальк – 69, • сера – 78, • сульфаниламиды Резко (сильно) выраженные гидрофобные свойства краевой угол смачивания водой 180> 0 > 90 , (парафин – 106 ). • ментол, – сульфомоно-метоксин • тимол, ~ 81, – сульфодиметоксин ~ 83 • камфора С добавлением стабилизатора Без стабилизатора Суспензии гидрофильных веществ • • Готовят как правило, без стабилизатора Агрегативная и седиментационная устойчивость могут быть обеспечены использованием технологических приемов: 1. измельчение нескольких твердых веществ по правилам изготовления порошков, 2. использование расклинивающей жидкости по правилу оптимального диспергирования (правилу Б.В.Дерягина) – в количестве ½ от массы ДФ, 3. применения приема дробного фракционирования (взмучивания) Учитывают: • наличие в составе ЛП вязких жидкостей - замедляют скорость седиментации (сиропы, глицерин); • Близкие значения плотности ДФ и ДС снижают скорость седиментации (см. математическое выражение закона Стокса). Суспензии гидрофобных веществ • • Для веществ, ограниченно смачивающихся ДС или не смачивающихся, необходима лиофилизация (в случае водных суспензий – гидрофилизация) поверхности частиц ДФ за счет добавления стабилизатора (поверхностно-активного вещества). Суспензия талька (не резко гидрофобное вещество) – готовится без стабилизатора, благодаря собственной высокой дисперсности и сочетания его в высококонцентрированных суспензиях с гидрофильными веществами (крахмал, цинка оксид ) • • • • • Стабилизаторы суспензий желатоза, камеди. растворы полисахаридов: крахмала, производных целлюлозы (МЦ, NaKMЦ, микрокристаллическая целлюлоза); полисахариды, бактериального происхождения полученные методами биотехнологии (ксантан, родэксман, аубазидан); Неорганические: бентонит (3-4 % гели); другие вещества: глицирам; твины, спены, молоко сухое, яичный порошок и др. Расчет стабилизатора с учетом степени гидрофобности ЛВ • для не резко гидрофобных - желатоза в соотношении 1:2 (0,5 г желатозы для 1,0 стабилизируемого вещества); • для резко гидрофобных - желатоза в соотношении 1:1. • Особый случай - суспензия серы: Частицы серы адсорбируются на поверхности пузырьков воздуха, которые всплывают на поверхность в виде пенистого слоя. В качестве стабилизатора суспензии серы целесообразно использовать калийное или медицинское мыло 10-20% от массы серы (0,1-0,2 г мыла для 1,0 г серы), так как мыло способствует увеличению фармакологической активности серы. • Для предварительного измельчения гидрофобных трудно измельчаемых веществ: ментола, тимола, камфоры при изготовлении водных суспензий применяют этанол (90%). (См. тему «Порошки»). Конденсационный метод суспензии получаются: • при замене растворителя, в случае добавления настоек, жидких экстрактов, спиртов (камфорного, салицилового и др.) к водному раствору, • при изменении рН раствора, • при высаливающем действии избытка одноименных ионов и других факторов. Суспензии гидрофильных веществ Пример 1 Rp.: Solutionis Natrii benzoatis 1 % 120 ml Bismuthi subnitratis 2,0 Sirupi simplicis 10 ml M.D.S. По 1 столовой ложке 3 р.д. В прописи нет ЯВ, СВ и веществ, находящихся на ПКУ. В прописи выписано гидрофильное вещество (висмут нитрат основной) практически нерастворимое в воде и этаноле. В виде суспензии обладает вяжущим действием. Концентрация висмута нитрата основного менее 3 %. 130 - 2,0 100 - Х Х = 1,54%. Суспензию готавят в массо-объемной концентрации. Натрий бензоат растворим в воде. Масса натрия бензоата 1х120/100=1,2 Можно использовать раствор натрия бензоата 1:10 1,2 х 10 = 12 мл Объем воды для получения первичной пульпы – 1 мл (1/2 от массы вещества). Объем воды для фракционирования: 120 – 1 – 12 = 107мл (примерно 5 раз по15-20 мл). Дата. ППК № 1 а Bismuthi subnitratis 2,0 Aquae purificatae 1 ml Aquae purificatae 107 ml Solutionis Natrii benzoatis 10 % 12 ml Sirupi simplicis 10 ml V = 130 ml Подписи: Для изготовления первичной пульпы и дробного фракционирования может быть использован предварительно изготовленный раствор натрия бензоата. Дата. ППК № 1 b Aquae purificatae 108 ml Solutionis Natrii benzoatis 10 % 12 ml V = 120 ml---------------------------------→|→| Bismuthi subnitratis 2,0 ↓ ↓ Solutionis Natrii benzoatis 1% 1 ml ↓ Solutionis Natrii benzoatis 1% 119 ml Sirupi simplicis 10 ml V = 130 ml Подписи: Суспензии веществ с не резко выраженными гидрофобными свойствами фенилсалицилат, терпингидрат, НПВС , нерастворимые в воде с/а – стрептоцид, сулфадиметоксин, сульфадимезин, фталазол Пример 2 Rp.: Sulfadimezini 2,0 Aquae purificatae 100 ml M.D.S. По 1 ч.л. 3 р. д. Сульфадимезин – белый или слегка желтоватый порошок практически нерастворимый в воде, мало растворим в 95 % этаноле. Концентрация ДФ менее 3 % (2%). Готовим в массо-объемной концентрации. Количество желатозы – 1,0 (1/2 от массы вещества) Воды очищенной для получения первичной пульпы 1,5 мл = (2,0 + 1,0): 2 Дата. ППК к рецепту № 2 Gelatosae 1,0 Aquae purificatae 1,5 ml Sulfadimezini 2,0 Aquae purificatae 98,5 m __________ V = 100 ml Подписи: Суспензия серы Пример 3 Rp.: Sulfuris praecipitati 2,0 Glycerini 5,0 Aquae purificatae 100 ml M.D.S. Втирать в кожу головы. расчеты: Мыла калийного (медицинского) 0,2 Воды для первичной пульпы 1 мл Объем занимаемый глицерином – 4 мл (5:1,23г/см³) Дата. ППК № 3 Saponis medicinalis 0,2 |Aquae purificatae 1 ml | Sulfuris praecipitati 2,0 Glycerini 1,0 ----------------------------← Glycerini 4,0 Aquae purificatae 99 ml V = 104 ml Подписи: Суспензии веществ с резко выраженными гидрофобными свойствами Пример 4 Rp.: Mentholi 0,5 Natrii hydrocarbonatis Natrii chloridi ana 1,5 Aquae purificatae 100 ml M.D.S. Полоскание. На обороте паспорта письменного контроля выполняют расчеты. Дата. ППК к рецепту № 4 Mentholi 0,5 │ Spiritus aethylici 90 % 0,5 │—→ Gelatosae 0,5 Aquae purificatae 0,5 ml (gtts X) ←------------------------------------←Aquae purificatae 54,5 ml Sol. Natrii hydrocarb. 5 % 30 ml Sol. Natrii chloridi 10 % 15 ml_ V = 100 ml Подписи: ТЕХНОЛОГИЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ СУСПЕНЗИЙ 1. Измельчение; 2. Смешивание; 3. Упаковка; 4. Оформление. Как правило, в состав прописи водных суспензий помимо ЛВ, вводимых по типу суспензии, входят вещества, растворимые в воде. Поэтому, кроме стадий, характерных для технологии изготовления суспензий, следует учитывать стадии изготовления водных растворов – растворение и фильтрование или смешивание концентрированных растворов ЛВ с водой очищенной (если концентрация веществ, вводимых по типу суспензии, не превышает 3 %). Дисперсионный метод Изготовление суспензий гидрофильных веществ Измельчение и смешивание нескольких гидрофильных веществ проводят по правилам изготовления порошков. • • • К измельченной порошкообразной ДФ массе добавляют ДС в количестве ½ от массы порошка (правило оптимального диспергирования проф. В.Б. Дерягина) с целью обеспечения расклинивающего действия. при смешивании гидрофильных ЛВ с ДФ используют прием дробного фракционирования (взмучивания): – К измельченному веществу или смеси веществ добавляют водный раствор, объем которого в 10-20 раз превышает объем массы порошка, оставляют на 2-3 минуты, а затем взвесь сливают во флакон (при необходимости с оставшимся осадком операцию повторяют) При изготовлении высококонцентрированных суспензий прием дробного фракционирования не применяют. Изготовление суспензий веществ с не резко выраженными гидрофобными свойствами Гидрофилизирующие свойства стабилизаторов, в частности желатозы, проявляются в присутствии воды очищенной. Для образования первичной пульпы используют воду в количестве ½ массы ЛВ и стабилизатора. ЛВ, вводимое по типу суспензии поместить желатозу в центр ступки Добавить рассчитанное количество воды очищенной для получения первичной пульпы сдвинуть на край ступки постепенно добавлять измельченное вещество (с края ступки) •Затем постепенно малыми порциями добавляют остальное количество воды очищенной или раствор солей, предварительно изготовленный путем растворения веществ или разведения концентрированных растворов, сливая полученную взвесь во флакон для отпуска. Изготовление суспензии серы • Стабилизирующее действие мыла проявляется и при его добавлении непосредственно к готовой суспензии и сильном взбалтывании. Следует помнить о том, что мыло нельзя добавлять, если в прописи присутствуют соли щелочноземельных и тяжелых металлов. растереть рассчитанное количество мыла калийного с несколькими каплями теплой воды 1 2 добавить измельченную серу 3 добавить остальное количество глицерина смыть водой очищенной или раствором солей во флакон для отпуска Изготовление суспензий веществ с резко гидрофобными свойствами поместить в ступку гидрофобное вещество и добавить равное количество 90% этанола после неполного испарения этанола сдвинуть смесь из центра ступки смыть водой очищенной или раствором солей во флакон для отпуска постепенно добавить измельченное гидрофобное вещество Суспензии резко гидрофобных веществ могут быть получены конденсационным методом, если их предварительно растворить в этаноле или настойках, выписанных в прописи рецепта, а затем добавить к водному раствору. КОНДЕНСАЦИОННЫЙ МЕТОД • Наиболее распространенным случаем образования суспензий конденсационным методом является добавление к водному раствору: – этанольных растворов, – жидкостей, содержащих этанол, (настойки, жидкие экстракты), – эфира • Имеет место смена растворителя. • Из этанольного раствора начинают выделяться вещества, нерастворимые в воде и более разбавленных растворах этанола, и, наоборот, из водного раствора – нерастворимые в этаноле и водно-этанольных растворах. • Объясняется это тем, что по отношению к изменившейся дисперсионной среде, концентрация веществ становится насыщенной и даже пересыщенной. Образование осадка в пересыщенных растворах обусловлено скоростью протекания двух взаимосвязанных процессов: 1. Скоростью образования центров кристаллизации; 2. Скоростью роста кристаллов. • Для образования мелкодисперсного осадка необходимо, чтобы скорость образования центров кристаллизации превышала скорость роста кристаллов. • Это достигается при добавлении к большему объему жидкости меньшего объема жидкости с иной растворяющей способностью дисперсионной среды. • Кроме того, жидкости, содержащие этанол добавляют к водному раствору в порядке увеличения концентрации этанола. • С целью уменьшения возможности выделения в виде грубодисперсного осадка слабых оснований из их солей, все другие компоненты следует добавлять в порядке постепенного возрастания значения рН и, наоборот, для слабых кислот – в порядке постепенного снижения рН. • Другим примером получения суспензий конденсационным методом является образование осадка в результате химического взаимодействия между порознь растворимыми веществами. • Пример 5 Rp.: Solutionis Natrii hydrocarbonatis 2 % 120 ml Calcii chloridi 3,0 Extracti Glycyrrhizae 2,0 M.D.S. По 1 ст.л. 3 р.д. • Экстракт солодки густой помещают в ступку, растирают с 1 мл воды очищенной, добавляют воду до получения раствора. Во флакон для отпуска к оставшемуся объему воды добавляют 48 мл 5 % концентрированного раствора натрия гидрокарбоната и 6 мл 50 % раствора кальция хлорида, добавляют из ступки раствор экстракта солодки, перемешивают. Контролируют объем, который равен 120 мл. • В данном случае образуется суспензия кальциевой соли глициррзиновой кислоты в результате реакции обмена аммониевой соли глицирризиновой кислоты экстракта солодки и кальция хлорида. УПАКОВКА. • Суспензии упаковывают во флаконы для отпуска аналогично другим лекарственным формам с жидкой дисперсионной средой. ОФОРМЛЕНИЕ К ОТПУСКУ И ХРАНЕНИЕ • Оформляют этикетками: • «Микстура» или «Наружное» с обязательной предупредительной надписью или дополнительной этикеткой «Перед употреблением взбалтывать», • дополнительными этикетками в зависимости от свойств лекарственных веществ и особенностей приема: «Сохранять в прохладном месте», «Хранить в защищенном от света месте», «Для детей» и т.д. • Срок хранения суспензий, изготовленных в аптеке не более 3 суток, если нет других указаний в нормативных документах. • • • • ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА На стадиях изготовления и изготовленного препарата оценивают: однородность пульпы, цвет, запах суспензии, отсутствие механических включений, однородность частиц дисперсной фазы и равномерность их распределения по всему объему (массе) суспензии, соответствие выписанному объему или массе. После изготовления препарата выписывается паспорт письменного контроля. Специфическим показателем суспензий является ресуспендируемость. При наличии осадка суспензия должна восстанавливать равномерное распределение частиц по всему объему препарата при взбалтывании в течение 15 – 20 с после 24 часов хранения и за 40 – 60 с после 3 суток хранения. Определение размера частиц проводится методом микроскопии. Размер частиц дисперсной фазы не должен превышать размеров, указанных в нормативных документах (ФС, ВФС и др.). • При отпуске препарата из аптеки проверяют: • правильность выписывания паспорта письменного контроля, • качество упаковки, укупорки, • правильность оформления, • наличие рецепта (сигнатуры – в случае присутствия этанола и др.). «Zink oxyd emulsion 18%» • • • • • • Zinkoxidum 18,0 g Talkum 18,0 g Emulgirender Cetylstearylalkohol (Typ A) 3,0g Glycerol 85% (m/m) 18,0 g Aqua purificata 25,0 g Ethanol 70% ad 100,0g • • • • Zink oxid 25,0 g Glycerol 85% (m/m) 5,0 g Aqua purificata 45,0 g Ethanol 90% 25,0g • Zinkoxidum 20,0 g • Talkum 20,0 g • Glycerol 85% (m/m) 30,0 g • Aqua purificata 50,0 g Isotonische Nystatin Suspеnsion 100000 I.E./ml / 500000 I.E./ml • Nystatin 100000 I.E./ml / 500000 I.E./ml about 2,0g / about 10,0g • Hydrohyethylcellulose 250 1,5g / 1,5g • Glycerol 85% 3,0g / 3,0g • Aqua purificata about 93,5g/ about 85,5g Суспензия цинка оксида и активированного угля • • • • • • Sol activated ipsum DAC * Zink oxidum Talkum Glycerol 85% (m/m) Ethanol 90% Aqua purificata 5,0g / 10,0g 20,0g / 20,0g 20,0g/ 20,0g 30,0 g/ 20,0g 20,0g / 15,0g ad 100,0 g Zink oxidum Suspension DAC (NRF 11.22) • • • • • Eisenoxid-stamm verreibung, mittel 0,8g Zink oxidum 20,0 g Talkum 20,0 g 20,0g Glycerol 85% (m/m) 30,0 Aqua purificata ad 100,0 g Hydrocortisonacetat-Suspnsion 0,5% with Lidocainhydrochloridum and Dexpanthenolum Hydrocortisonacetat 0,5g / 0,5g Lidocainhydrochlorid (Monohydrat) 0,1g/ 0,1g Sol. Dexpanthenol - 50% (S.36)* 100,0g / Dexpanthenol 5,0g / NatriummonohydrogenphosphatDodecahydrat 0,05g / 0,05g Macrogol-40-glycerolhydroxystearatum 0,2g / 0,2g Propylenglycol 38,0g/ 40,0g Oleum Menthae 15,0g / 15,0g Aqua purificata ad 100,0g Сорбитолосодержащая суспензия активированного угля 25% Activated charcoal) Sorbitolum Aqua putificata 21,18g 39,37g ad 100g Стабилизированная суспензия активированного угля 15% Activated charcoal Bentonitum Sorbitolum Aqua putificata 14,18g 2,4g 4,6g ad 100g