1 МОДУЛЬ 3 Галогенпроизводные

МОДУЛЬ 3
1
Галогенпроизводные
Алкилгалогениды
Методы получения
1. Свободно-радикальное галогенирование алканов
2. Присоединение галогеноводородов к алкенам и алкинам
3. Из спиртов
ROH
HX
(PX3, PX5, SOCl2)
RX
4. Реакция Бородина-Хунсдиккера
RCO2Ag
Br2
RCO2 - CO
2
-AgBr
R = алкил, арил)
RCO2H
Br2
HgO
R
RBr
Br2
-Br
RBr
2
Реакции нуклеофильного замещения
Бимолекулярное нуклеофильное замещение (SN2)
RX + Nu-
E
RNu + X-
переходное
состояние
скорость реакции V = k[RX][Nu-]
обращение конфигурации
*
NaI
*
ацетон
I
S-изомер
Cl
R-изомер
Nu-
+
C
X
Nu
X
Nu
-
-X
переходное состояние
3
Факторы, влияющие на скорость реакции
1. Строение скелета
Скорость реакции алкилгалогенидов изменяется в следующем ряду:
первичные > вторичные. Третичные в реакцию по этому механизму не вступают
(стерический фактор).
Х
хотя алкилгалогенид и первичный, он малореакционноспособен
(стерические затруднения у -углеродного атома
Бензилгалогениды и аллилгалогениды очень активны в реакции
(стабилизация переходного состояния).
Nu
X
Nu-
X
Гетероатомные заместители у того же атома углерода, что и уходящая группа,
увеличивают частичный положительный заряд на этом атоме углерода,
усиливая электростатическое притягивание нуклеофила к нему.
Y
X
+
Анхимерное содействие
X
Y
Y
-
-X
быстропротекающее
внутримолекулярное
SN2-замещение
Nu-
Nu
Y
быстропротекающее
межмолекулярное
SN2-замещение
Cl
S
RN(CH2CH2 Cl)2
иприт
Cl
азотистые иприты
(цитостатики, ОВ)
4
5
2. Растворитель
а. Скорость реакции пропорциональна концентрациям реагентов (они должны
растворяться в подходящем растворителе)
б. Полярные исходные (нуклеофил) и конечные продукты (уходящая группа) и
малополярное переходное состояние – в полярных растворителях (особенно
протонных) хорошо сольватируются исходные и конечные, но мало
сольватировано переходное состояние, что повышает энергию активации и
снижает скорость реакции
E
E2
E1
S
более полярный
растворитель
E2 > E1
O
O
ДМСО
H
O
N
ДМФА
ацетон
6
RX-H
S
O
S
H-XR
RX-H
O
O
Nu-
S
M+
RX-H
H-XR
O
RX-H
O
S
сольватация нуклеофила
протонными растворителями
O
S
S
сольватация катиона апротонным
диполярным растворителем
в. Природа нуклеофила
Нуклеофил = основание, но основность и нуклеофильность могут не совпадать!
Nu- + H+
-
Nu +
NuH
+
C X
положение равновесия, определяемое основностью
(основность - термодинамическая характеристика)
-X-
C
Nu
нуклеофильность - параметр, определяющий скорость
реакции (кинетическая характеристика)
7
кислотность: HI > HBr > HCl > HF
Причина - большая устойчивость большего по размеру аниона
основность - F- > Cl- > Br- > Iсила нуклеофила в протонном растворителе: I- > Br- > Cl- > FПричина - увеличение эффективности сольватации, приводящей к
делокализации заряда с уменьшением размера аниона
сила нуклеофила в апротонном растворителе: F- > Cl- > Br- > IПричина - отсутствие сольватации аниона приводит к увеличению
плотности заряда на анионе с уменьшением его размера
Депротонированная форма является более сильным нуклеофилом,
чем протонированная
H2O более слабый нуклеофил, чем HOROH более слабый нуклеофил, чем RONH3 более слабый нуклеофил, чем NH2-
Сила нуклеофила увеличивается с его поляризуемостью (с увеличением размера атома нуклеофильного центра
RO- более слабый нуклеофил, чем RS-
8
г. Природа уходящей группы
Уходящая группа является тем более «хорошей», чем она лучше поляризуема
и лучше сольватируется, то есть, чем более слабым основанием она является.
H2O >> HO-
I- > Br- > Cl- > F-
Превращение «плохой» уходящей группы в «хорошую»
хорошая
уходящая
группа
p-TsCl
-
OTs
R
X
- p-TsO-
RCH2X
ClO2S
пара-толуолсульфохлорид
(хлористый тозил)
p-TsCl
HX
-
X
R
OH
плохая
уходящая
группа
-
R
OH2
X
RCH2X
- H2O
хорошая
уходящая
группа
p-TsO- - аналог сульфат-аниона очень слабое основание
R-O-SO2R1
очень хорошая
уходящая группа
Nu-OSO2R1
RNu
R1 = CF3, OR
диметилсульфат - очень эффективный метилирующий реагент
Nu-
+ (CH3O)2 SO2
CH3Nu
Некоторые синтезы с использованием SN2-замещения:
RCN
H3O+
RCO2H
CNRX
C-
R'
-X-
R
SN2: R - первичный лучше вторичного
X - I > Br > Cl
R'
растворитель апротонный диполярный - жидкий
аммиак
NO2RONO + RNO2
нитрит
нитросоединение
(в ДМФА, ДМСО основной продукт)
N
O
O- нитрит-ион
9
Мономолекулярное нуклеофильное замещение SN1
RX + Nu-
RNu + X-
10
лимитирующая
стадия
скорость реакции V = k[RX]
рацемизация
*
OH
R-изомер
HBr
карбокатион
t
Br
рацемат
Механизм реакции:
Nu
RX
R+
RNu
-X
Факторы, влияющие на скорость реакции
1. Строение скелета
Скорость реакции определяется устойчивостью карбокатиона и изменяется в
следующем ряду: третичные > вторичные. Первичные в реакцию по этому
механизму не вступают (первичные карбокатионы неустойчивы).
11
Аллильные и бензильные катионы очень устойчивы –
аллил- и бензилгалогениды активны в реакциях мономолекулярного замещения.
Субстраты, содержащие гетероатомный заместитель у атома углерода,
связанного с уходящей группой, обладают высокой активностью
(резонансно-стабилизированный катион)
X
Br
X
X
-BrУчет пространственного строения молекулы
Nu-
X
Nu
Образование карбокатиона – возможность перегруппировок!
X
NuNu
SN2
единственный продукт
реакции
SN1
Nu
основной продукт
реакции
SN1
X-
HX
OH
OH2
X
2. Растворитель
На лимитирующей стадии происходит распад связи углерод-уходящая группа
(полярное переходное состояние, необходимость сольватации уходящей группы).
Сольватация нуклеофила некритична, он участвует на нелимитирующей стадии.
12
13
переходное
состояние
H-Solv
RX
+  R X
H-Solv
H-Solv
апротонный
растворитель
протонный
растворитель
R+solv.+ X-solv.
карбокатион
переходное
состояние
3. Природа уходящей группы имеет значение, так как связь с ней рвется на
лимитирующей стадии. Чем ниже основность, тем лучше уходящая группа.
4. Природа нуклеофила значения не имеет – взаимодействие его с карбокатионом
происходит на нелимитирующей стадии.
14
Механизм SNi
Cl
SOCl2
бензол
*
OH
H
O
R-изомер
Cl
-SO2
-HCl
*
Cl
R-изомер
O
реакция происходит в "клетке" растворителя (бензола) с сохранением конфигурации
асимметрического центра. В случае использования в качестве избытка SOCl2,
происходит частичная рацемизация
Реакции элиминирования
Топология
R
A
R
R
B -AB
R
1,1-элиминирование (-элиминирование)
карбен
пример:
CHCl3
HO-H2O
CCl3
-Cl-
CCl2
X
15
Y
1,2-элиминирование (-элиминирование)
-XY
Cl
примеры:
Br
Br
Na
Cl
Zn
EtO-
H
Cl
1,3-элиминирование ( -элиминирование)
X
Y
-XY
 -элиминирование
Бимолекулярный механизм -элиминирования E2
E2
Nu-
NuX
+

возможные направления
+
H +

атаки
CH H
CH
C
H2
Направление атаки управляется основностью нуклеофила –
Nu
SN2
высокая основность благоприятствует элиминированию
16
17
Cl
EtO-
>
>
по правилу
Зайцева
Конформационный анализ позволяет определить основное направление реакции:
конформации, в которых может происходить реакция
Cl
Cl
H3C
H
H3C
H3C
H
Cl
H
<
<
H
H
CH3 более
H
устойчивая
конформация
18
Br
H
H
>
(H3C)3C
эта реакция
идет быстрее!
H
H
Br
правило Зайцева
цис -изомер
(основной конформер)
благоприятная для реакции конформация
H
Br
H
H
H
Br
H
(H3C)3 C
H
H
H
транс-изомер
(основной конформер)
нереакционная конформация
C(CH3)3
транс -изомер
единственный
(минорный конформер)
продукт
реакционная конформация
19
Реакция Гофмана (элиминирование)
Связь С-Н рвется несколько быстрее, чем связь С-N, поэтому атом углерода, от
которого отщепляется протон, приобретает карбанионный характер. Поскольку
алкильные заместители являются донорами электронов, первичный карбанион
стабильнее вторичного, что и определяет направление реакции.
N
N
H2C
H
C
t
H
H
E2
HO-
H2C
H
C
H
H
HO
переходное
состояние
-N(CH3)3
- H2O
продукт по правилу
Гофмана
20
Мономолекулярный механизм элиминирования E1
лимитирующая
стадия
Cl
-Cl
- H+
-
E1
Nuкарбокатион
Nu
SN1
скорость реакции V = k[субстрат]
Для реализации этого механизма необходима устойчивость образующегося
карбокатиона, требуется хорошая уходящая группа, способствует повышенная
температура, и нужна малонуклеофильная среда (конкуренция с
мономолекулярным SN1 замещением)
E1
H2SO4
OH
HCl
или HClO4
t
Cl- - сильный нуклеофил, HSO4- - слабый
Cl SN1
21
Образование карбокатиона означает возможность перегруппировок
Стереохимия процесса (конформационный анализ):
Cl
(CH3)3COK
t
E1
>
конформации, в которых может происходить отщепление протона
(связь С-Н должна быть параллельна вакантной орбитали
H
H
H3C
H
H
CH3
CH3
H
H
CH3
CH3
H
из этих конформаций образуется
цис -изомер
H
H3C
CH3
H
H
CH3
H
H
более устойчивые конформации
(их содержание выше),
из них образуется транс-изомер
22
1
3
2
Cl
-Cl-
-H+
не образуется
Связь С2-С1
Связь С2-С3
H
H3C
H
C(CH3)3
CH3
H
CH3
(H3C)3C
H
H
очень неустойчивая
конформация
устойчивая конформация
(образуется менее замещенный
алкен)
Механизм Е1cb
Первая стадия – отрыв протона. Обычно происходит в случае, когда протон
присоединен к гетероатому.
O
X
H
Nu-
O
O
-HNu
первая стадия - лимитирующая
X
анион
-
X-
23
X
XH
Nu
E1
H
E2
X
H+
E1cb
Комментарии:
Реакции Е2 и SN2 являются конкурирующими – повышение силы основания и
температуры приводит к увеличению доли элиминирования
Реакции Е1 и SN1 являются конкурирующими – элиминированию способствует
ненуклеофильная среда и повышение температуры
Увеличение полярности растворителя в большей степени ускоряет реакцию
Замещения по типу SN2 по сравнению с Е2
Чем лучше уходящая группа, тем в большей степени элиминирование Е1
превалирует над Е2
24
Син-элиминирование
O
O
направление реакции статистическое (пропорционально
количеству протонов у -углеродного атома
H - CH CO H
3
2
SCH3
Реакция Чугаева
OH
CS2
O
CS2-
O
CH3I
S
H
-
HO
ксантогенат
Элиминирование по Коупу
N(CH3)2
H2O2
N+
OH
оксид амина
_
N
OH
25
Винилгалогениды
Синтез
R
X
H
R
R
HX
X
радикальное
или электрофильное
присоединение
R
Бимолекулярное нуклеофильное замещение (SN2) невозможно - атака
в плоскости молекулы пространственно затруднена
NuX
H
Замещение по типу SN1 и элиминирование Е1 невозможно по причине неустойчивости винильного катиона
H
-X-
вакантная sp 2-гибридная орбиталь
вакантная р-орбиталь
120o
R
R
sp2
sp
26
X
-
Бимолекулярное элиминирование E2 возможно, но
протекает в более жестких условиях, чем в случае
алкилгалогенидов
-NuH
-X-
H
Nu
Присоединение-отщепление
R
R
Nu-
Nu
X
R
-X-
X
Nu
R должен быть сильным акцептором!
Например:
O
-
Nu
X
винилог
галогенангидрида
O
Nu
O
X
устойчивый карбанион
O
Nu
X -X-
Nu
27
Арилгалогениды
Методы получения
1. Ароматическое электрофильное замещение
2. Реакция Бородина-Хунсдиккера
PhH
Br2
Fe
PhBr
Br2
PhCO2Ag
3. Превращение солей диазония
ArX
HX
ArNH2
NaNO2
H3O+,
0o
Х = Br, Cl (реакция Зандмейера)
CuX
ArN2+
HBF4
ArN2+BF4-
t
ArF
реакция Больца-Шимана
NaI
ArI
28
Нуклеофильное замещение
X
SN1
SN2
SN2 - невозможно (стереоэлектронный контроль),
SN1 - невозможно (неустойчивый фенильный катион)
PhCl
H2O/NaOH
340o
PhOH
O-
Cl
H2O/NaOH
O2N
PhO-
180o
O2N
O-
Cl
29
H2O/Na2CO3
O2N
NO2
100o
O2N
NO2
NO2
NO2
O-
Cl
H2O
100o
O2N
O2N
NO2
NO2
Механизм реакции:
Ароматическое нуклеофильное замещение SNAr
X
+
C
Nu-
X
Nu
X
Nu
X
Nu
Nu
-X-
R
R
R
R
анионный -комплекс (комплекс
Мезенгеймера) акцепторные заместители
в орто-пара-положениях стабилизируют
R
30
лимитирующая
стадия
X
Nu
X
Nu
-комплекс
NO2
N
O
O
резонансная стабилизация
-комплекса нитрогруппой (-М-эффект)
как правито, лимитирующая стадия - образование -комплекса
Следовательно, ряд активности арилгалогенидов:
PhF > PhCl > PhBr > PhI
X Cu+
Nu-CuX
PhNu
реакция катализируется солями меди, и в этом случае
реакционная способность меняется в следующем ряду:
I >> Br >Cl > F
31
PhOH
HO- Cu+, 300o
CuCN
t
PhCN
2 PhI Cu
PhI
R
Ph-Ph
C-Cu
пиридин
PhCl
PhONa
Cu+, 250o
PhOPh
Ульман
R
Ph
Ходкевич-Кадьо
Аринный механизм (отщепление - присоединение)
Cl
NH2
*
*
NaNH2
t
NH2
+
1:1
*
32
Cl
KOH, 340o
-H+, -Cl-
Nu
Nu-
+
Nu
дегидробензол
(бензин, арин)
Nu
<
ароматическое и
очень неустойчивое
соединение
Nu
Применение галогенпроизводных:
CH2Cl2 - хлористый метилен
CHCl3 - хлороформ
CCl4 - четыреххлористый углерод
CH2 ClCH2Cl - дихлорэтан
растворители
Джеймс Янг Симпсон –
изобретатель наркоза
хлороформом
Фреоны - фторхлоруглероды (CF2Cl2, CFCl3, C2F2Cl3 - хладагенты, пропелленты
Тетрафторэтилен – мономер для получения тефлона
Cl
Инсектициды
Cl
Cl
Cl2
PhH
h
Cl
Cl
Cl
гексахлоран
CCl3
Cl
ДДТ
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
гептахлор (дильдрин)
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
альдрин
33
34
Гербициды
Cl
O
O
N
N
H
монурон
N
Cl
N
H
Cl
диурон
Cl
O-Na+
O
Cl
CO2H
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
H3CO2C
CO2CH3
Cl
Cl
дактал
Cl
2,4-D
O-Na+
O
Cl
ClCH2CO2-Na+
Cl
O
Cl
Cl
O
Cl
+
Cl
Cl
2,4-D
Cl
CO2H
тетрахлордибензодиоксан
(диоксин)
35
Перфтордекалин – кровезаменитель («голубая кровь»)
F2C
F2C
F2
C
CF
F2
C
CF
C
F2
C
F2
CF2
CF2
36
Металлоорганические соединения
Магнийорганические соединения
Синтез
Mg
RX
RMgX реагент Гриньяра
растворитель (безводный!):
диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ)
R = алкил, арил
Х = I > Br > Cl
X Mg
MgX
ТГФ
Норман
Переметаллирование
R'
CH
RMgX
-RH
R'
CMgX
RMgX
-RH
+
MgX
Йоцич
Виктор Гриньяр
Нобелевская премия, 1912 г.
Cl
(CH2)n
MgCl
Mg
n 4
(CH2)n
Cl
Br Mg
37
Br
C2H4
Br
MgBr
MgBr
Br
-MgBr2
MgCl
Br
Mg
Mg
BrMg
Br
Br
Свойства реактивов Гриньяра
 +
RH2C MgX
RH
H+
RMgX
атом углерода - основный и нуклеофильный центр
R'X
RR'
-MgX2
бимолекулярное нуклеофильное замещение SN2 побочный процесс в синтезе реактива Гриньяра!
Препаративное значение имеет в случае, когда активность
в реакции замещения галогенпроизводного RX >> R'X,
H+ = вода, карбоновые кислоты, спирты, амины (любой Х-Н)
38
Например:
Br
C4H9
С4H9MgBr
PhMgBr
CH3I
PhCH3
Нуклеофильное раскрытие эпоксидного цикла
O
+
O
Ph
OMgX
R MgX S 2
N
H2O
OH
R
R
R
RMgX
SN2
OMgX
R
H2O
Ph
пространственная
доступность
OH
Ph
бензильное
положение
Нуклеофильное присоединение по полярным кратным связям
R
Z
Z
- +
R MgX
Mg
Z
- +
X  
R MgX
эектрофильный катализ
нуклеофильного присоединения
Mg
Z
R
X
39
Карбонильные соединения
CH2O
1. RMgX
2. H2O
1. RMgX
R'CHO
2. H2O
первичные спирты
RCH2OH
HO
1. R'MgX
R'CHO
2. H2O
R'
R
O
вторичные спирты
R
1. R"MgX
O
OH
1. RMgX
R"
R'
R' 2. H2O
R"
2. H2 O
R
R'
третичные спирты
1. R'MgX
O
2. H2O
R"
R
40
Производные карбоновых кислот
R'
O
R'MgX
R
R
OEt
O
O-
OEt
E1cb
медленно
R
OMgX
R'MgX
R'
R
OH
H2 O
R'
R
R'
быстро
R'
продукт
реакции!
Исключение:
O
1.
MgCl
H
- 40o, обратный порядок
прибавления
CHO
OEt
2. H2 O
R'
RCO2H
R'MgX
-R'H
RCO2-MgX+
R'
R'MgX
O-
R
O
H2O
Oэлиминирование невозможно
- нет хорошей уходящей группы!
R
R'
41
+
R
NMgX
R'MgX
N
R
CO2
RMgX
NH
H2O
R'
R
O
H3O+
R
R'
R'
O
RCO2-MgX+ 1.RMgX
2. H3O+
H3O+
R
R
RCO2H
RMgX
O2
RMgX
Cl (ýô èð)
SN2
R-R
I2
RMgX
ROH
1. O2
Mg
SN1
OH
ROMgX
ROOMgX
H2O
MgCl 2. H2O
1. S8
2. H2O
RSH
OH
42
Литийорганические соединения
Синтез
Li
RLi расторитель безводный,
эфир, ТГФ, алканы
-LiX
RX
R
Li
очень полярная связь - сильный нуклеофил и сильное основание
t > -40o
O
Et
H
Li C(CH3)3
-EtOLi
-(CH3)3CH
CH2CH2
2. Металлирование
N
H3CO
OCH3
N
Li
RLi
RLi
-RH
-RH
Li
43
Свойства
Полная аналогия с реактивами Гриньяра, большая реакционная способность
Диалкилкупраты лития
R-R'
R'X
RLi
CuX
R' = алкил, винил
R2CuLi
R'COCl
O
RMgX
CdX2
R2Cd
R'COCl
R
R'