Раздел 5: Алкалоиды

Алкалоиды.
1
Алкалоиды
- азотсодержащие вещества оснóвного характера,
являющиеся вторичными метаболитами преимущественно растений.
Обладают высокой биологической и физиологической активностью.
Известно более 10000 алкалоидов, из них очень мало метаболитов животных,
морских организмов, высших и низших грибов, водорослей.
Иногда присутствуют в виде четвертичных солей или солей органических кислот
(лимонной, яблочной, янтарной, щавелевой, реже – уксусной, пропионовой и т.д.)
Различают истинные алкалоиды (как правило, азагетероциклические соединения;
биогенетически происходят от аминокислот) и протоалкалоиды (азот не включён
в циклический фрагмент молекулы, азотсодержащая функция находится вне
основного углеродного скелета молекулы).
Способность алкалоидов к солеобразованию используют для их выделения из
экстрактов растительного сырья.
Образуют интенсивно окрашенные соли и комплексы с пикриновой,
фосфорномолибденовой, фосфорновольфрамовой и кремневольфрамовой
кислотами, что используется для аналитического (качественного) обнаружения
алкалоидов.
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Алкалоиды.
2
Способы классификации алкалоидов:
1)
Химический (по типу гетероциклического фрагмента);
2)
Ботанический (из каких семейств растений выделены);
3)
По характеру биологического действия (болеутоляющие, сосудорасширяющие, противовоспалительные и т.д.).
Наиболее богаты алкалоидами семейства бобовых
паслёновых
(Solanaceae),
маковых
(Papaveraceae),
(Ranunculaceae) и некоторых других.
(Fabaceae),
лютиковых
Почти нет в розах, папоротниках, лишайниках и мхах. Совсем нет в
бактериях.
Эфироносы и масличные растения почти не содержат алкалоидов.
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Группа морфина.
3
Выделено более 20 алкалоидов из мака Papaver somniferum . Основной – морфин.
HO
По химической классификации – к группе производных хинолина.
O
H
HO
H
N
CH3
ì î ðô èí
Относится к наркотическим анальгетикам (болеутоляющим
средствам). Обладает седативным и снотворным эффектами,
стимулирует гладкую мускулатуру, однако в больших дозах
вызывает рвоту, запоры, затрудняет диурез, угнетение дыхания
и гипотермию. Вызывает привыкание (наркомания).
H3CO
H3CO
AcO
Papaver somniferum
O
H
HO
êî äåèí
H
N
CH3
O
H3CO
H
H
N
HO
O
H
CH3 AcO
òåáàèí
O
H
N
CH3
ãåðî èí
í å î áëàäàåò
â î ï èè î ò 0.2 äî 6%;
ñëàáî å í àðêî òè÷åñêî å í àðêî òè÷åñêèì äåéñòâèåì ;
âû çû âàåò êî í âóëüñèè;
ñðåäñòâî , ï ðèì åí ÿåòñÿ
ÿâëÿåòñÿ âðåäí î é
ï ðî òèâ êàø ëÿ
ï ðèì åñüþ â î ï èéí û õ
ï ðåï àðàòàõ
H
H
N
HO
í àëî ðô èí
àí òàãî í èñò ì î ðô èí à;
ï ðèì åí ÿåòñÿ ï ðè
ëå÷åí èè í àðêî ì àí èè è
î ñòðû õ î òðàâëåí èÿõ
í àðêî òèêàì è
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Группа морфина.
H3CO
EtO
N
H3CO
EtO
NH
H3CO
OEt
OCH3
OEt
ï àï àâåðèí
í î -ø ï à
4
Папаверин выделен из опия, входит в
состав спазмолитических и сосудорасширяющих препаратов; применяется при гипертонии, стенокардии, спазмах коронарных сосудов, сосудов мозга, гладкой мускулатуры брюшной
полости.
Но-шпа – полусинтетический аналог папаверина. Используется как спазмолитик.
По химической классификации – к группе производных изохинолина (бензилизохинолиновые алкалоиды).
R1 O
N
R2 O
R5
R3 O
R4
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Синтетические анальгетики.
5
NHAc
COOH
OCOCH3
O
O
O
N
CH3
CH3
O
CH3
N
CH3
CH3
ëèäî ë
ï ðî ì åäî ë
â 10 ðàç ñëàáåå
ì î ðô èí à è çí à÷èòåëüí î
ì åí åå òî êñè÷åí
â 2-4 ðàçà
ñëàáåå ì î ðô èí à
àñï èðèí
òî ðì î çèò ñèí òåç
ï ðî ñòàãëàí äèí î â
O
CH3
ô åí àöåòèí
Î áëàäàþ ò
ï ðî òèâî âî ñï àëèòåëüí û ì è
æàðî ï î í èæàþ ù èì äåéñòâèåì
Салициловая кислота в виде сложных эфиров встречается в растениях, например,
в ивах (Salicaceae), грушанке Gaultheria procumbens, гортензии Hydrangea
macrophylla, подмареннике Galium aparine, подорожнике Plantago major .
N
N
SO3Na
N
O
N CH3
N
N
H3CO
COOH
N
O
O
Cl
N
N
O
Hydrangea
Galium aparine
Gaultheria
àí àëüãèí
àì èäî ï èðèí
èí äî ì åòàöèí
ô åí òàí èë
macrophylla
procumbens
Фентанил
анальгетик
наркотического
действия,
в 100-400 живых
раз активнее
морфина.
А.М.–Чибиряев
"Биологически
активные
соединения
организмов",
2009
Группа атропина (группа кокаина, производные тропана).
N
CH3
OH
O
O
àòðî ï èí
ãèî ñöèàì èí
CH3
COOCH3
N
O
O
CH3
OH
O
Большое содержание в растениях семейства Паслёновых
(Solanaceae), особенно в красавке (белладонна, Atropa
belladonna),
дурмане
(Datura
stramonium)
и
белене
(Hyoscyanus niger).
Главный источник - Scopolia
Erythroxylon
carniolica (сем. паслёновых).
coca
Блокатор м-холинорецепторов. Снижают тонус гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, желчного и мочевого пузыря, бронхов, уменьшает секрецию различных желез
и тонус мышц глаза. Применяют при язвах,Datura
для стимулирования сердечной деятельности
при инфаркте
миокарда, в
stramonium
Hyoscyanus
офтальмологии.
nigercarniolica
Scopolia
Atropa
Кокаин
выделен из листьев кокаинового кустарника Erythrobelladonna
xylon coca; обладает мощным местным обезболивающим
действием, наркотик;
используется
при
хирургических
операциях глаз, носа, горла и в зубной практике.
êî êàèí
N
6
O
O
ñêî ï î ëàì èí
Скополамин по действию близок к атропину, но гораздо
сильнее воздействует на ЦНС; используется в качестве
успокаивающего средства в психиатрии, наркологии и для
лечения морской болезни.
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Группа никотина.
По химической классификации – к производным пиридина, пиперидина и пирролидина.
H
N
N
H
HO
N
CH3
N
N
àí àáàçèí
í èêî òèí
âû äåëåí èç åæî âí èêà
áåçëèñòí î ãî Anabasis
aphylla, èí ñåêòèöèä
7
O
N
N
O
CH3
ëî áåëèí
öèòèçèí
âû äåëåí èç òåðì î ï ñèñà;
äî áàâëÿþ ò â ï ðî òèâî í èêî òèí î âû å òàáëåòêè
âû äåëåí èç Lobelia inflata;
âî çáóæäàþ ù åå è ñî ñóäî äâèãàòåëüí î å
äåéñòâèå í à äû õàòåëüí û å öåí òðû ;
ýô ô åêòèâí î å àí àëåï òè÷åñêî å
ñðåäñòâî
Никотин присутствует в листьях Nicotiana tabacum (до 8%) и других видов Nicotiana;
высокотоксичен, действует на вегетативную нервную систему, сужает кровеносные
сосуды, является мощным ганглиоблокатором. При остром отравлении наблюдается тошнота, рвота, брахикардия и тахикардия, судороги и угнетение дыхания.
Никотин - основное исходное вещество для получения никотиновой кислоты.
O
N
H
гигрин
N
H
Гигрин выделен из кокаинового куста, является одним из ядов цикуты.
Антиспазмолитик. Оказывает общее Lobelia
стимулирующее действие.
inflate
Thermopsis
lanceolata
выделен из
семян болиголова
Conium
maculatum
Кониин
крапчатого (Conium maculatum),
парализует окончания двигательных и чувствительных осязательных
нервов.
Nicotiana
кониинА.М. Чибиряев "Биологически
tabacum активные соединения живых организмов", 2009
Группа эфедрина (протоалкалоиды).
OH H
N
H
Ph
(R) OH
(S)
H3C
CH3
NHCH3
H
ýô åäðèí
âû äåëåí èç õâî éí èêà
òåì í î ãî Ephedra sinica
8
OH
CH3
HO
HO
R
NH
NH2
HO
R=H
- í î ðàäðåí àëèí
R = ÑH3 - àäðåí àëèí
âàæí Ephedra
åéø èå áèî ëî ãè÷åñêèå
ì åäèàòî ðû àäðåí åðãè÷åñêèõ
sinica
ñèí àï ñî â
OH
äî ô àì èí
Эфедрин используется в лечении бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, для сужения сосудов и уменьшения воспалительных явлений, для повышения кровяного давления, при отравлении снотворными и
наркотическими веществами.
H3CO
O
HN
HO
êàï ñàèöèí
Капсаицин – алкалоид, содержащийся в различных
видах стручкового красного перца Capsicum, жгучий
компонент перцев. Не является амином (амид).
Раздражает верхние дыхательные пути и кожу, используется как отвлекающее и
обезболивающее средство, а также в мазях от обморожения. Вызывает массовую
гибель злокачественных клеток благодаря воздействию на митохондрии.
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Синтетические аналоги эфедрина
(по механизму действия).
NH
NH
N
N
Cl
í àô òèçèí
CH3
O
NH
Cl
êëî ô åëèí
N
OH H
àí àï ðèëèí
CH3
NH2
CH3
ô åí àì èí
(àì ô åòàì èí )
9
H
N
CH3
CH3
ì åòàì ô åòàì èí
ì î ù í î å âî çáóæäàþ ù åå äåéñòâèå í à ÖÍ Ñ
Âñå óêàçàí í û å ñî åäèí åí èÿ äåéñòâóþ ò í à - è -àäðåí î ðåöåï òî ðû .
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Группа кофеина.
10
По химической классификации – к пуриновым алкалоидам.
O
HN
O
N
H
H
N
H3C
N
O
ксантин
(дигидроксипурин)
O
N
N
CH3
N N
CH3
кофеин
в бобах кофе - до
1.5%, в чае - до 5%
O
HN
O
N
CH3
N N
CH3
теобромин
(3,7-диметилксантин)
H3C
O
O
N
H
N
N N
CH3
теофиллин
бронхолитическое и
мочегонное действие
Кофеин выделяют из листьев чая, зёрнах кофе, бобах какао. Может быть получен из
теобромина и теофиллина метилированием.
Кофеин является психостимулятором, возбуждает сердечную деятельность и ЦНС,
расширяет коронарные сосуды, усиливает двигательную активность и диурез.
O
HN
O
N
H
H
N
N
H
O
Выделяют из мочи КРС; является предшественником для
синтеза кофеина в промышленности.
ì î ÷åâàÿ êèñëî òà
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Хинин.
По химической классификации –
производным хинолина и хинуклидина.
õèí óêëèäèí
N
H
HO
H3CO
N
H
HO
HO
õèí î ëèí
N
N
цинхонидин
хинин
11
к
Известно более 20 подобных алкалоидов.
Выделяют из коры хинного дерева. Хинин
был основным средством борьбы с малярией (возбудители – простейшие микроорганизмы малярийные плазмодии).
Strychnos
С фармакологической точки зрения – антибиотики. Имеют ограниченное
применение
nux-vomica
при некоторых сердечных заболеваниях и в акушерской практике.
Стрихнин, бруцин.
N
N
H
H
H
N H
O
O
H
стрихнин
H3CO
H
H3CO
N H
O
O
H
бруцин
Относят
к
индольным
алкалоидам.
Выделены из чилибухи (рвотные орешки,
Strychnos nux-vomica). Использовались в
качестве яда для наконечников стрел.
Сильные судорожные яды, поражают
спинной мозг, затем ЦНС, зрение, слух и
обоняние. Смерть наступает от удушья.
Стрихнин в малых дозах стимулирует центры кровообращения и дыхания, усиливает рефлекторные реакции (аналептик). Бруцин менее ядовит, обладает курареподобным действием. Используется для разделения рацемических карбоновых кислот.
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Индольные алкалоиды.
12
Очень разнообразная группа алкалоидов, часто – с несколькими азагетероциклическими фрагментами в молекуле. Широкий спектр биологической активности.
Rauwolfia serpentina
H
N
H3CO
N H
H
H
H3CO
O
O
O
OCH3
ðåçåðï èí
OCH3
OCH3
OCH3
Выделен из pаувольфии змеиной Rauwolfia
serpentina (кроме резерпина – более других 20
алкалоидов). Обладает низкой токсичностью
(но заметной канцерогенной активностью),
сильным
гипотензивным
действием,
успокаивает ЦНС. Применяется для лечения
гипертонии, психических и неврологических
заболеваний. Применяется
при укусе змей.
Corynanthe
yohimbe
H
N
N H
H
H
H3CO
O
èî õèì áèí
OH
Выделен из коры африканского дерева коринанта
(Corynanthe yohimbe). Обладает схожим с резерпином
биологическим действием, но более известен как составная
часть африканских «любовных напитков», возбуждает
половую деятельность (афродиазик).
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Индольные алкалоиды.
N
13
N
N
NH
H3COOC
H3CO
N
N
O
HO
O O
H3C
H3CO
NH
rosea
HVinca
3COOC
H3CO
H
N
O
HO
O O
O H3CO
âèí êðèñòèí
âèí áëàñòèí
Среди прочих выделены из барвинка розового (Vinca rosea). Обладают мощной
противораковой (цитотоксичной) активностью, подавляют синтез ДНК и РНК.
Применяются в химиотерапии опухолей, а также как противовирусные препараты.
Аналогом по биологическому действию и структурному подобию алкалоидов
является вид барвинок малый (Vinca minor), произрастающий на территории России
и Сибири, в частности.
Винкамин умеренно понижает артериальное
N
N
давление, расширяя сосуды мозга, и проявляет
N
N
HO
седативный эффект. Минорин (другой алкалоид
O
Vinca minor) селективно улучшает кровообраO
Et
Et
EtO
OMe
щение головного мозга. Похоже действует
Vincaлекарственный
minor
препарат винпоцетин.
(+)-âèí êàì èí
(+)-âèí ï î öåòèí
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
H
H