Эффекты гидроксихлорохина на симптоматическое улучшение при первичном синдроме

C-03: тубулоинтерстециальный нефрит при системных заболеваниях
C-05: Синдром Фанкони
Эффекты гидроксихлорохина на симптоматическое улучшение
при
первичном
синдроме
Шёгрена.
Рандомизированное
клиническое исследование JOQUER
Jacques-Eric Gottenberg, MD, PhD; Philippe Ravaud, MD, PhD; Xavier Puéchal, MD, PhD;
Véronique Le Guern, MD; Jean Sibilia, MD; et al.
Journal : JAMA
Месяц: июль / Год: 2014
Том: 312
Страницы: 249-258
РЕЗЮМЕ
Важность Первичный синдром Шёгрена является системным аутоиммунным
заболеванием, характеризующимся сухостью рта и глаз, болью и усталостью.
Гидроксихлорохин является наиболее часто назначаемым иммунодепрессантом при этом
синдроме. Однако данные в отношении его эффективности ограничены.
Цель Оценка эффективности гидроксихлорохина для основных симптомов первичного
синдрома Шегрена: сухости, боли и усталости.
Дизайн, параметры и участники С апреля 2008 года по май 2011 года, 120 пациентов с
первичным синдромом Шегрена в соответствии с критериями американо-европейской
экспертной группы из 15 университетских клиник во Франции, были рандомизированы в
двойном слепом параллельно-групповом, плацебо-контролируемом исследовании.
Участники оценивались в исходной точке, на 12-й неделе, на 24 неделе (основной исход), и
на 48 неделе. Дата последнего наблюдения последнего пациента, была 15 мая 2012.
Вмешательства Пациенты были рандомизированы (1: 1) на получение гидроксихлорохина
(400 мг/сут) или плацебо до недели 24. Всем пациентам был назначены гидроксихлорохин
между неделями 24 и 48.
Основные исходы и измерения Первичной конечной точкой была доля пациентов с 30%
или большим снижением между неделями 0 и 24 в баллах по 2-м из 3-х числовых
аналоговых шкал (от 0 [лучший балл] до 10 [худший балл]) оценки сухости, боли и
усталости.
Результаты На 24 неделе, доля пациентов, отвечающих первичной конечной точке
составила 17,9% (10/56) в группе гидроксихлорохином и 17,2% (11/64) в группе плацебо
(отношение шансов 1,01; 95% ДИ, 0.37- 2,78; P = 0,98). Между неделями 0 и 24, средний
(СО) балл по числовой аналоговой шкале оценки сухости изменился с 6,38 (2,14) до 5,85
(2,57) в группе плацебо и с 6,53 (1,97) до 6,22 (1,87) в группе гидроксихлорохина. Средний
(СО) балл по числовой аналоговой шкале оценки боли изменился с 4,92 (2,94) до 5,08
(2,48) в группе плацебо и с 5,09 (3,06) до 4,59 (2,90) в группе гидроксихлорохина. Средний
(СО) балл по числовой аналоговой шкале оценки усталости изменился с 6,26 (2,27) до 5,72
(2,38) в группе плацебо и с 6,00 (2,52) до 5,94 (2,40) в группе гидроксихлорохина. Все
пациенты кроме 1 в группы гидроксихлорохина имели определяемые уровни препарата в
крови. Гидроксихлорохин не был эффективен у больных с анти-SSA аутоантителами,
высоким уровнем IgG, или системным вовлечением. В течение первых 24 недель,
произошло 2 серьезных неблагоприятных события в группе гидроксихлорохина и 3 в группе
плацебо; в последние 24 недели, произошло 3 серьезных побочных эффекта в группе
гидроксихлорохина и 4 в группе плацебо.
Выводы и релевантность Среди пациентов с первичным синдромом Шегрена,
использование гидроксихлорохина по сравнению с плацебо не улучшает симптомы в
течение 24 недель лечения. Чтобы оценить более долгосрочные результаты, необходимы
дальнейшие исследования.
Trial Registration clinicaltrials.gov Identifier: NCT00632866
КОММЕНТАРИИ
Первичный
синдром
Шегрена
это
системное
аутоиммунное
заболевание,
характеризующееся сухостью, болью и усталостью. Системные проявления возникают
примерно у одной трети пациентов.
Поражение почек возникает часто, от тубулярной дисфункции до гипертонии и
прогрессирующей почечной недостаточности.
Терапия на основе фактических данных при первичном синдроме Шегрена в значительной
степени ограничивается симптоматическим лечением сухости.
В отношении
эффективности биологических методов лечения, оценивающегося в настоящее время,
например, ритуксимаба (из-за спорных результатов), абатацепта (открытое исследование,
опубликованное в абстрактной форме), или белимумаба (открытое исследование), нельзя
сделать никаких выводов. Однако потенциальные проблемы безопасности этих методов
должны быть приняты во внимание при заболевании, при котором угрожающие жизни
осложнения, редки.
Гидроксихлорохин является иммуномодулирующим препаратом, наиболее часто
используемым при первичном синдроме Шегрена, и обычно назначаемым пациентам с
усталостью, болью в суставах, миалгией, но не при тяжелых системных проявлениях.
Тяжелые системные проявления лечатся кортикостероидами и азатиоприном,
циклофосфамидом, микофенолятмофетилом, или ритуксимабом. Однако, несмотря на
широкое использование гидроксихлорохина в повседневной практике, свидетельства о его
эффективности ограничены.
Потенциальный терапевтический интерес в гидроксихлорохине при первичном синдроме
Шегрена был усилен новым пониманием патогенеза заболевания, которое считается
врожденным иммунно-инициируемым эпителиитом происходящим в результате активации
Toll-подобных рецепторов, интерфероновых путей и В- и Т-лимфоцитов. В самом деле,
один из ключевых механизмов действия гидроксихлорохина, был недавно показан, как
ингибирующий связывание молекулярных моделей, ассоциированных с патогенезом и
повреждениями, с Toll-подобными рецепторами и последующей секрецией интерферонов.
Это
исследование
является
многоцентровым,
рандомизированным,
плацебоконтролируемым исследованием, оценивающим эффективность гидроксихлорохина при
самых частых симптомах первичного синдрома Шегрена: сухости, боли и усталости.
Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения
перорального гидроксихлорохина (400 мг/сут) или плацебо между неделями 0 и 24.
Препарат и плацебо были неотличимы по внешнему виду. Рандомизация проводилась
независимым статистиком, который использовал компьютерно генерируемый список
стратифицированный по месту принадлежности пациента.
Для включения пациенты должны были удовлетворять критериям американо-европейской
консенсусной группы для первичного синдрома Шегрена, быть старше 18 лет, подписать
письменное информированное согласие, не иметь противопоказаний к гидроксихлорохину,
и получать стабильные дозы нестероидных противовоспалительных препаратов, оральных
кортикостероидов, пилокарпина, или местного циклоспорина, по крайней мере, 4 недели до
включения в исследование.
Первичной конечной точкой, оцениваемой на 24 неделе, была доля пациентов с 30% или
большим снижением от базового уровня по 2-м критериям из 3-х нижеследующих: сухость,
усталость и боль, по сообщениям пациентов в баллах по числовым аналоговым шкалам
(от 0 [лучший балл] до 10 [худший балл])
Из-за нехватки априорных определений минимально клинически важных результатов по
улучшению баллов сухости, боли и усталости по числовой аналоговой шкале при
первичном синдроме Шегрена, исследователи оценили минимально клинически значимое
улучшение для каждого из 3 баллов в постфактум анализе. Уровни иммуноглобулинов
сыворотки были проанализированы в начале исследования и на 24 неделе.
Всего были рандомизированы 120 пациентов: 56 на гидроксихлорохин и 64 на плацебо. Не
было никакого существенного различия между 2 группами по базовым характеристикам.
На 24 неделе, доля пациентов, отвечающих первичной конечной точке (уменьшение ≥30%
по 2 из 3 показателей по числовой аналоговой шкале) составила 17,9% (10/56) в группе
гидроксихлорохина и 17,2% (11/64) в группе плацебо (отношение шансов 1,01; 95% ДИ
0.37-2.78; P = 0,98 после многократных перестановок).
В настоящем исследовании, гидроксихлорохин не продемонстрировал эффективность при
основных симптомах первичного синдрома Шегрена - сухости, боли и усталости, по
сравнению с плацебо. Исследование JOQUER расширяет негативные результаты
единственного предыдущего контролируемого перекрестного исследования, которое
включало 19 пациентов [14], и подтверждает, что предыдущие открытые исследования,
возможно, переоценили терапевтическую эффективность гидроксихлорохина при
первичном синдроме Шегрена.
В заключение, среди пациентов с первичным синдромом Шегрена, использование
гидроксихлорохина не улучшает симптомы в течение 24 недель лечения по сравнению с
плацебо.
Pr. Jacques CHANARD
Профессор нефрологии