Результаты гистологического и иммуногистохимического

РЕЗУЛЬТАТЫ ГИСТОЛОГИЧЕСКОГО И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ПЕРВИЧНЫХ БИОПСИЙ У 400
БОЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ В СЕВЕРОЗАПАДНОМ РЕГИОНЕ РОССИИ (В СООТВЕТСТВИИ С КЛАССИФИКАЦИЕЙ ВОЗ).
Ю. А. Криволапов
Лаборатория иммуногистохимических исследований,
Государственное учреждение здравоохранения «Областное патологоанатомическое бюро» Комитета по здравоохранению Ленинградской области.
Криволапов Юрий Александрович
194291, Санкт-Петербург, ул. Сантьяго-де-Куба, 7
Областное патологоанатомическое бюро
тел. (812) 592-2874
факс. (812) 557-9011
krivolapov@bfpg.ru
krivolapov@lokb.cor.neva.ru
Гистологическое и иммуногистохимическое исследование 400 неходжкинских лимфом.
2
Констатация устойчивой тенденция роста заболеваемости неходжкинскими лимфомами стала главным результатом изучения новейшей истории этого вида опухолей. Долгосрочное популяцонное исследование по
программе SEER Национального института рака США обнаружило для
всех полов и возрастных групп почти двухкратный рост заболеваемости
лимфомами в Соединенных Штатах за последние 28 лет прошедшего столетия (с 10,2 на 100000/г в 1973 г. до 19,0 на 100000/г в 2000 г.). Более интенсивным был рост в старших возрастных группах [1]. Гистогенетически
близкое заболевание – лимфогранулематоз – оказалось, имеет другую историческую перспективу. Этот же регистр за тот же период выявил тенденцию к небольшому снижению заболеваемости: с 3,4 на 100000/г в 1973
г. до 2,7 на 100000/г в 2000 г. [2]. Очевидный вклад в рост заболеваемости
неходжкинскими лимфомами внесли увеличение продолжительности жизни, улучшение качества диагностики лимфом, эпидемия СПИДа. Однако,
эти факторы обеспечили появления только меньшей части прироста [3-5].
Во Франции в 1980-89 годы ежегодный прирост заболеваемости неходжкинскими лимфомами был 10,9% [6]. Наибольшая заболеваемость неходжкинскими лимфомами в Европе отмечена в Нидерландах и Скандинвских
странах [7]. Дифференциальная оценка темпов роста заболеваемости неходжкинскими лимфомами обнаруживает различия полового и расового
характера, отличаются темпы роста в группах разных морфологических
вариантов лимфом [1, 8].
3
Существенно отличаются клинические проявления и результаты
лечения неходжкинских лимфом и лимфогранулематоза. Морфологический вариант и стадия опухолевого процесса являются важнейшими независимыми факторами прогноза для неходжкинских лимфом. В грубом
приближении лимфомы делятся по клиническому течению на высоко
агрессивные и агрессивные, для которых принципиально выполнима, но не
всегда достижима, задача излечения больного современными средствами
химиолучевой терапии, и индолентные, медленно протекающие, для которых главной целью лечения является не уничтожение всей опухоли, а
сдерживающая терапия. Для лимфогранулематоза прогностическое значение морфологических вариантов заболевания и стадии оказались нивелированным современными схемами химиотератии, и результаты лечения
лимфогранулематоза называют триумфом химиотерапии [9].
Еще одной особенностью неходжкинских лимфом стало уникальное разнобразие морфологических вариантов, которое не поместилось ни в
одну из известных классификаций. Каждая следующая классификация отличалась от предыдущей большим числом рубрик и нарастающей утратой
структурности. В 1994 году «Международная группа изучения лимфом»
предложила классификацию опухолей лимфоидной ткани [10], которая после интенсивной апробации и некоторых уточнений была опубликована в
2001 году как официальный документ ВОЗ [11]. Новая классификация на
самом деле оказалась неполным и незавершенным списком опухолей, в
ней нет иерархически соподчиненных рубрик, которые должна иметь лю-
4
бая биологическая классификация, но она позволила получить высокую
степень воспроизводимости диагностических результатов. В основе описания каждой формы неходжкинской лимфомы лежит макроскопическое
описание (первичная локализация и характер диссеминации), гистологическое и иммуногистохимическое исследование, а в некоторых случаях и генетический анализ.
Вектор фундаментальных научных исследований в области онкогематологии, и лимфом в частности, направлен в сторону молекулярного
патогенеза, чтобы это понять достаточно беглого взгляда на список из 1451
литературного источника, который приведен в классификации ВОЗ. Количество научных статей, посвященных поиску факторов прогноза и сравнению эффективности разных видов терапии лимфом, постоянно растет. В
этом неохватном потоке исследований удается обнаружить только единичные работы, которые описывают географические и этнические особенности распространения лимфом. Появление новой региональной информации
о распределении частот различных клинико-морфологических вариантов
неходжкинских лимфом в соответствии с классификацией ВОЗ (2001 г.)
дополняет общую картину, которая в мировом масштабе сегодня остается
в значительной степени фрагментарной. В отечественных научных литературных источниках такая информация не встретилась. Целью предлагаемого исследования стала оценка оносительно частоты встречаемости различных вариантов неходжкинских лимфом на основе диагноза в соответствии
5
с классификацией ВОЗ по результатам работы региональной патоморфологической лаборатории.
Материалы и метод.
Исследование выполнено в лаборатории иммуногистохимических
исследований Ленинградского областного патолого-анатомического бюро
(ЛОПАБ) на основе диагностических биопсий, выполненных в период с
января 2000 года по октябрь 2003 года. В выборку были включены 400 последовательных случаев, в которых диагноз неходжкинской лимфомы был
установлен у пациента впервые на основании гистологического и иммуногистохимического исследования биопсий лимфатических узлов или других
органов при экстранодальной локализации опухоли. Во всех случаях биопийное исследование было выполнено до начала противоопухолевой терапии. В исследование не вошли случаи хронического лимфоцитарного лейкоза, В- и Т- лимфобластных лейкозов, плазмоклеточной миеломы, Тклеточного лейкоза из крупных гранулярных лимфоцитов, диагноз которых впервые был установлен без гистологического исследования тканей на
основании изучения периферической крови и / или пунктата костного мозга.
Фрагменты биопсированных тканей были фиксированы в 10%
формалине или цинк-формалине, обезвожены и залиты в парафин. Из парафиновых блоков были изготовлены срезы толщиной 4 мкм, которые
окрашивали гематоксилин-эозином и азур II-эозином. На основании ре-
6
зультатов исследования гистологических препаратов формулировался диагноз и составлялась панель иммуногистохимических маркеров, необходимых для дифференциальной диагностики выявленного патологического
процесса и морфологически сходных опухолей лимфоидной ткани. Для
иммуногистохимического исследования срезы толщиной 4 мкм наклеивали
на стекла полилизином, распарафинивали и обрабатывали с целью восстановления антигенных детерминант. В исследовании применялись антитела
к CD2(AB75), CD3 (poly), CD4 (4B12), CD5 (4C7), CD7 (CD7-272), CD8
(1A5), CD10 (56C6), CD15 (C3D-1), CD16 (2H7), CD20 (L26), CD21 (1F8),
CD23 (1B12), CD25 (4C9), CD30 (Ber-H2), CD37(CT1), CD43 (DFT1),
CD45RB (PD7/26), CD45RO (UCHL1), CD56 (1B6), CD57 (NK1), CD68
(KP-1), CD79 (JCB117), CD138 (5F7), ALK-протеину (ALK-1), BCL-2
протеину (124), BNH9, виментину (Vim3B4), гранзиму B (11F1), EMA
(E29), каппа-легким цепям иммуноглобулинов (poly), антигену пролиферативной активности Ki-67 (poly), кластерину (7D1), лямбда-легким цепям
иммуноглобулинов (poly), перфорину (5B10), тартрат-резистентной кислой
фосфатазе (26E5), терминальной деоксинуклеотидилтрансферазе (SEN28),
TIA-1, фасцину (IM20), циклину D1 (DCS-6). Разведенные антитела наносили на срезы после блокирования эндогенной пероксидазы раствором
перекиси водорода в метаноле. Для визуализации результатов реакции использовали АВС метод или EnVision, в качестве хромогена - 3',3'-диаминобензидин. В каждом случае проводились отрицательные контрольные исследования. На основании гистологического строения лимфомы, анализа
7
результатов иммуногистохимического исследования в сопоставлении с
краткими клиническими данными формулировался диагноз в соответствии
с классификацией ВОЗ [11].
Статистическую значимость различия долей оценивали с помощью
t-критерия, кластерный анализ выполнен методом К-средних.
Результаты исследования.
Подавляющее большинство пациентов было жителями СевероЗападного региона России. Из 400 пациентов 13 были из Москвы, 4 – из
Краснодара, по 3 – из Екатеринбурга и Петрозаводска, 2 – из Донецка, по 1
– из Новгорода и Риги. Остальные были жителями Ленинградской области
и Санкт-Петербурга. Среди пациентов несколько преобладали мужчины
(1,2:1). Возраст пациентов находился в диапазоне от 5 до 86 лет (среднее
значение 55 лет). Распределение пациентов по возрасту и полу для наиболее часто встретившихся морфологических вариантов лимфом приведено в
таблице 1.
Среди лимфом в выборке преобладали В-клеточные опухоли, которых было 79,5%. Наиболее часто встречающимися вариантами неходжкинских лимфом были диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома
(32%), В-лимфоцитарная лимфома (16,25%) и фолликулярные лимфомы
(10,5%). Для диагноза лимфомы Беркитта (4,5%) требовался В-клеточный
иммунофенотип и экспрессия антигена пролиферативной активности Ki-67
в 100% клеток опухоли, при меньшем значении этого показателя опухоль
8
относили к диффузным В-клеточным крупноклеточным лимфомам. Лимфома из клеток зоны мантии была обнаружена у 17 пациентов (4,25%), у 4
из них лимфома имела морфологические признаки бластоидного варианта,
во всех случаях в ядрах опухолевых клеток была выявлена отчетливая экспрессия циклина D1. Лимфома маргинальной зоны в лимфатических узлах
(3,5%) обнаруживалась несколько чаще, чем экстранодальная форма –
MALT-лимфома (2%). В выборку были включены 10 наблюдений плазмоклеточной миеломы (2,5%), диагноз которых был установлен при гистологическом и иммуногистохимическом исследовании биоптатов опухолевой
ткани.
Т-клеточные лимфомы экспрессировали один или несколько пан-Тклеточных антигенов, в некоторых случаях обнаруживалось аберрантное
«выпадение» экспрессии антигенов CD5 и CD7. Коэкспрессия Вклеточного антигена CD79 была обнаружена в 3 случаях Т-лимфобластной лимфомы из 10 выявленных (2,5%). Ни в одном случае Т-клеточных
лимфом с иммунофенотипом зрелых лимфоцитов опухолевые клетки не
экспрессировали В-клеточные антигены. Наиболее частой формой Т-клеточных опухолей были лимфомы из клеток с иммунофенотипом периферических Т-лимфоцитов (6,5%), с пометкой «неуточненные», поскольку в
практической работе гистологические варианты в соответствии с клеточным составом не выделялись. Для диагноза анапластической крупноклеточной лимфомы (4,5%) были обязательны экспрессия CD30 и отсутствие
В-клеточного фенотипа, во всех случаях опухоль имела гистологическое
9
строение классического варианта, мелкоклеточный вариант в выборке не
встретился, у 6 пациентов из 18 в клетках опухоли была выявлена экспрессия ALK-протеина. Первичный характер поражения кожи у пациентов с
анапластической крупноклеточной лимфомой был доказан при клиническом обследовании в 3 случаях (0,75%). Биоптаты кожи в 13 наблюдениях
содержали опухолевый субстрат грибовидного микоза (3,25%). Ангиоиммунобластная лимфома была обнаружена у 5 пациентов (1,25%), к легко
узнаваемым гистологическим признакам этого вида лимфом относились
большое количество древовидно ветвящихся венул с высокими эндотелиальными клетками и рассеянные среди полиморфных Т-клеток большие
активированные лимфоидные клетки, которые в некоторых случаях экспрессировали В-клеточный антиген CD20. Т-клеточная лимфома типа энтеропатии у обоих пациентов (0,5%) не имела клинической предыстории в
виде хронической диареи и дебютировала перфорацией кишки, в одном из
этих случаев была обнаружена атрофия ворсин тонкой кишки вне зоны
опухолевого поражения. Как и в случаях подкожной Т-клеточной панникулитоподобной лимфомы (0,5%) опухолевые клетки обнаружили цитотоксический фенотип в виде экспрессии CD8, интенсивной экспрессии
TIA-1, гранзима B, перфорина. Распределение относительных частот всех
выявленных вариантов неходжкинских лимфом с указанием первичной
локализации опухоли собрано в таблице 2, в ней не упомянуты варианты,
которые не встретились в выборке.
10
Обсуждение.
Разнообразие морфлогических вариантов неходжкинских лимфом в
разных географических регионах обусловлено популяционными генетическими различиями и особенностями факторов окружающей среды. Накопление информации о том, чем отличаются и сходны регионы и популяции
по частотам возникновения различных лимфом, может раскрывать подходы к анализу этиологических факторов.
При выборочных исследованиях частота обнаружения различных
типов опухолей зависит от заболеваемости каждым типом опухоли и от
условий формирования выборки. Отбор для изучения большой серии последовательных случаев неходжкинских лимфом, диагноз которых был
установлен в одной лаборатории пациентам, проживающим в подавляющем большинстве в одном регионе, позволяет уменьшить влияние субъективных факторов на конечный результат исследования. Некоторые из таких факторов определяются особенностями организации онкологической
помощи, другие обусловлены сложившейся врачебной практикой обследования пациента для установления диагноза онкогематологического заболевания.
Примером влияния таких факторов на состав выборки, исследованной в ЛОПАБ, служит возрастная характеристика пациентов: в полученных данных обнаруживается сдвиг в сторону старших возрастных групп.
Только 6 пациентов были младше 16 лет, среди них единственным жителем Санкт-Петербурга был мальчик 8 лет с редкой для этого возраста В-
11
клеточной лимфомой с большим количеством Т-лимфоцитов. Остальные 5
пациентов проживали вне Северо-Западного региона. Сдвиг возрастного
распределения в сторону старшей возрастной группы в выборке обусловлен организацией онкологической помощи детям в Санкт-Петербурге и
Ленинградской области – биопсии пациентов детского возраста в ЛОПАБ
не направляются.
Сложнее оценить влияние диагностической врачебной практики на
частоту обнаружения некоторых видов лимфом, особенно это касается неходжкинских лимфом, протекающих с лейкемической картиной крови таких, как В-клеточная лимфоцитарная лимфома / В-клеточный лимфоцитарный лейкоз или лимфобластная лимфома из клеток-предшественников
В-(Т-)лимфоцитов / В-(Т-)лимфобластный лейкоз. Решение о выполнении
биопсии лимфатического узла или другого органа в таких ситуациях принимается лечащим врачом на основании оценки всех проявлений опухолевого процесса и общего состояния больного.
С целью сравнительного анализа данные о распределении частот
обнаружения некоторых вариантов лимфом по регионам, полученные
«Международной группой изучения лимфом» (ILSG) [12], были дополнены результатами исследований, проведенных в лабораториях Тайваня,
Японии и Северо-Западного региона России (таблица 3). Данные о распределении частот обнаружения неходжкинских лимфом в Тайване были
включены в таблицу из первоисточника [13] без изменений. Результаты,
полученные «Группой изучения лимфом японскими патологами» [14], вне-
12
сены в таблицу без учета всех случаев плазмоклеточной миеломы (1800
наблюдений из 2029), а данные лаборатории иммуногистохимических исследований ЛОПАБ – без учета случаев плазмоклеточной миеломы и случаев с диагнозом, установленным на основании гистологического и иммуногистохимического исследования трепанобиопта костного мозга (377
наблюдений из 400). Это позволило обеспечить сходные критерии включения наблюдений для всех приведенных в таблице 3 региональных выборок.
Сопоставление результатов обнаруживает значительные отличия в
частоте обнаружения некоторых морфологических вариантов неходжкинских лимфом в Северо-Западном регионе России. В-клеточные лимфомы
составили 79,6%, а Т-клеточные – 20,4% в выборке из 377 неходжкинских
лимфом. В-клеточная лимфоцитарная лимфома обнаруживалась по данным ЛОПАБ в 17% случаев – чаще, чем во всех других регионах. Это отличие не может быть результатом особенностей врачебной практики при
обследовании пациентов, поскольку в гематологических стационарах региона диагноз хронического лимфолейкоза установленный при исследовании пунктата костного мозга не сопровождается, как правило, биопсией
увеличенного лимфатического узла. Такой же подход к обследованию
больных В-клеточным лимфоцитарным лейкозом в Ванкувере стал объяснением низкой частоты обнаружения В-лимфоцитарной лимфомы в выборке (1%) [12].
13
Другой заметной особенностью обследованной группы пациентов –
жителей Северо-запада России – оказалась низкая частота обнаружения
фолликулярных лимфом. Доля в 11% больше соответствует «азиатскому»
типу распределения (Гонконг – 8%, Тайвань – 6%, Япония – 9%, Индия –
12,6% [15], Малайзия – 10% [16]), чем «европейско-американскому» (Омаха – 32%, Ванкувер – 31%, Лондон – 28%, Southampton, UK – 19% [17],
Вюрцбург/Геттинген – 18%, Локарно/Беллинзона – 11%, р<0,00001). Доля
диффузных В-клеточных крупноклеточных лимфом в странах Восточной
Азии, как полагают, высока за счет меньшей частоты обнаружения фолликулярных лимфом. В Северо-западном регионе России, где фолликулярных лимфом также немного, диффузных В-клеточных крупноклеточных
лимфом оказалось не больше, чем в регионах, где фолликулярные лимфомы встречаются чаще других. Незанятая «ниша» в В-клеточных лимфомах
оказалась заполненой лимфоцитарной лимфомой, но не Т-клеточными
лимфомами.
Довольно редкой опухолью в выборке ЛОПАБ оказалась экстранодальная лимфома маргинальной зоны (2,1%), во всех других выборках, за
исключением Лондона и Кейптауна, этот вариант лимфомы встречался
значительно чаще.
Существует устойчивое мнение о том, что лимфомы с иммунофенотипом зрелых Т- и NK-клеток чаще встречаются в Азии [11]. Но, если
учесть, что заболеваемость (количество новых случаев на 100000 населения в год) неходжкинскими лимфомами на «западе» в 3-4 раза выше, чем
14
на «востоке», то обнаруживается, что заболеваемость Т-клеточными лимфомами в различных географических зонах не имеет выраженных отличий,
а существенно отличается заболеваемость В-клеточными опухолями – неходжкинских лимфом в Северной Америке и Европе больше за счет Вклеточных. Причины таких различий остаются неизвестными [18].
Относительная частота выявления лимфом с иммунофенотипом
периферических Т-лимфоцитов, неуточненных в разных странах лежит в
пределах от 1,5% до 18,3% [19]. В выборке ЛОПАБ она составила 6,4%,
это меньше, чем в на Тайване и в Японии (р=0,1812) и заметно больше, чем
в Северной Америке (Омаха – 3%, Ванкувер – 1%, р<0,005). Различие с
континентальной Европой незначительно (Вюрцбург/Геттинген – 4%, Лион – 4%, Локарно/Беллинзона – 6%, р=0,18). Т/0-клеточных анапластических крупноклеточных лимфом было выявлено по частоте больше чем во
всех остальных сравниваемых регионах (4,2%, p<0,02). Большей относительная частота анапластических крупноклеточных лимфом (4,3%) была
отмечена в Индии [15].
Кластерный анализ региональных выборок, представленных в таблице 3, методом К-средних, если предположить наличие 4 различных типов распределения относительных частот каждого вида лимфом, помещает
в один кластер выборки из Омахи, Ванкувера, Кейптауна и Лондона, в
другую – из Лиона, Вюрцбурга/Геттингена и Локарно/Беллинзоны, в третью – из Гонконга, Тайваня и Японии. Выборка ЛОПАБ образует отдельный самостоятельный кластер. Кластерный анализ не может дать ответ на
15
вопрос о том, почему в разных регионах одни лимфомы появляются чаще
других, но позволяет указать, какие варианты лимфоидных опухолей, а
точнее, их относительные частоты обнаружения, вносят наибольший вклад
в формирование кластеров, понимая под этим различие между кластерами
и сходство внутри кластера. Такими опухолями оказались фолликулярная
лимфома (F=52,4; p=0,000037), В-клеточная лимфоцитарная лимфома
(F=7,6; p=0,013), экстранодальная T-/NK клеточная лимфома, назальный
тип (F=7,3; p=0,015), диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома
(F=6,9; p=0,017) и экстранодальная лимфома маргинальной зоны (F=5,3;
p=0,032). Некоторые из этих опухолей обсуждаются I. Hatzissabas с соавт.
[20] в другом контексте. При изучении 2878 собственных наблюдений
лимфом и 2349 наблюдений, собранных из литературных источников, данные морфологического исследования сравнивали с географическими, социально-экономическими и экологическими факторами. Это позволило авторам выделить три особенных типа распространения лимфом. К первому
принадлежала лимфоцитарная лимфома, чаще встречавшаяся в сельскохозяйственных районах Европы с хронической интоксикацией населения
низкими дозами пестицидов. Лимфомы из клеток герминогенных центров
(вероятно, имелись в виду фолликулярные лимфомы и некоторые диффузные В-клеточные крупноклеточны лимфомы) имели тенденцию к более
частому появлению в странах с низким экономическим уровнем и высокой
частотой инфекционных заболеваний. Крупноклеточные лимфомы чаще
16
обнаруживались в индустриально развитых регионах с загрязнением источников воды токсичными субстанциями.
Учитывая мировой опыт, в России – географически протяженной и
этнически разнородной – следует ожидать значительного регионального
разнообразия в относительной частоте возникновения морфологических
вариантов неходжкинских лимфом. Данные, полученные в соответствии с
классификацией ВОЗ (2001 г.) в выборке из 400 последовательных впервые диагностированных лимфом у пациентов, проживающих преимущественно в Северо-Западном регионе России, обнаружили существенные
отличия в частоте обнаружения некоторых лимфом по сравнению с другими регионами мира. Это означает, что механическое распространение зарубежных результатов эпидемиологического анализа лимфом на Россию
может оказаться грубо неточным. Изучение эпидемиологических особенностей распространения лимфом в других регионах нашей страны необходимо для поиска этиологических факторов возникновения лимфом в теоретической онкологии, а в практической работе – для планирования организации онкогематологической помощи населению и планирования клинических исследований.
Л И Т Е Р А Т У Р А.
1.
Groves F. D., Linet M. S., Travis L. B., Devesa S. S. Cancer Surveillance
Series: Non-Hodgkin's Lymphoma Incidence by Histologic Subtype in the
17
United States From 1978 Through 1995. JNCI Cancer Spectrum 2000; 92
(15): 1240-1251.
2.
http://www-seer.ims.nci.nih.gov/.
3.
Palackdharry C. S. The epidemiology of non-Hodgkin's lymphoma: why
the increased incidence? Oncology (Huntingt) 1994; 8 (8): 67-73; discussion 73-68.
4.
Weisenburger D. D. Epidemiology of non-Hodgkin's lymphoma: recent
findings regarding an emerging epidemic. Ann Oncol 1994; 5 Suppl 1:
19-24.
5.
Baris D., Zahm S. H. Epidemiology of lymphomas. Curr Opin Oncol
2000; 12 (5): 383-394.
6.
Carli P. M., Boutron M. C., Maynadie M., et al. Increase in the incidence
of non-Hodgkin's lymphomas: evidence for a recent sharp increase in
France independent of AIDS. Br J Cancer 1994; 70 (4): 713-715.
7.
Cartwright R., Brincker H., Carli P. M., et al. The rise in incidence of
lymphomas in Europe 1985-1992. Eur J Cancer 1999; 35 (4): 627-633.
8.
Brincker H., Pedersen N. T., Bendix-Hansen K., Johansen P. NonHodgkin's lymphoma subtypes over time in an unselected population of
646 patients: a study of clinico-pathological data and incidence based on a
review using the REAL-classification. Leuk Lymphoma 2000; 39 (5-6):
531-541.
9.
Aisenberg A. C. Historical review of lymphomas. Br J Haematol 2000;
109 (3): 466-476.
18
10.
Harris N., Jaffe E., Stein H., et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group [see comments]. Blood 1994; 84 (5): 1361-1392.
11.
Jaffe E. S., Harris N. L., Stein H., Vardiman J. W., eds. Pathology and
genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC
Press; 2001. p. 351.
12.
Anderson J. R., Armitage J. O., Weisenburger D. D. Epidemiology of the
non-Hodgkin's lymphomas: distributions of the major subtypes differ by
geographic locations. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project.
Ann Oncol 1998; 9 (7): 717-720.
13.
Chuang S. S., Lin C. N., Li C. Y. Malignant lymphoma in southern Taiwan according to the revised European-American classification of lymphoid neoplasms. Cancer 2000; 89 (7): 1586-1592.
14.
The World Health Organization classification of malignant lymphomas in
Japan: incidence of recently recognized entities. Lymphoma Study Group
of Japanese Pathologists. Pathol Int 2000; 50 (9): 696-702.
15.
Naresh K. N., Srinivas V., Soman C. S. Distribution of various subtypes
of non-Hodgkin's lymphoma in India: a study of 2773 lymphomas using
R.E.A.L. and WHO Classifications. Ann Oncol 2000; 11 (Suppl 1): 6367.
16.
Peh S. C. Host ethnicity influences non-Hodgkin's lymphoma subtype
frequency and Epstein-Barr virus association rate: the experience of a
19
multi-ethnic patient population in Malaysia. Histopathology 2001; 38 (5):
458-465.
17.
Sweetenham J. W., Smartt P. F., Wilkins B. S., et al. The clinical utility of
the Revised European-American Lymphoma (R.E.A.L.) Classification:
preliminary results of a prospective study in patients with non-Hodgkin's
lymphoma from a single centre. Ann Oncol 1999; 10 (9): 1121-1124.
18.
Magrath I. T. Epidemiology and pathogenesis of lymphoid neoplasia. In:
Magrath I. T. (ed^eds.) The Non-Hodgkin's Lymphomas. 2nd ed. New
York: Arnold; 1997. 24-31.
19.
Rudiger T., Weisenburger D. D., Anderson J. R., et al. Peripheral T-cell
lymphoma (excluding anaplastic large-cell lymphoma): results from the
Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Ann Oncol 2002; 13
(1): 140-149.
20.
Hatzissabas I., Krueger G. R., Medina J. R., et al. Environmental pollution and malignant lymphomas: a tentative contribution to geographic pathology. Anticancer Res 1993; 13 (2): 411-417.