На правах рукописи Вычегжанина Виктория Николаевна

На правах рукописи
Вычегжанина Виктория Николаевна
СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
5-АРИЛ-4-АЦИЛ(2-ГЕТЕРОИЛ)-3-ГИДРОКСИ-1-(2,2-ДИМЕТОКСИЭТИЛ)3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ
14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук
Пермь – 2013
2
Диссертационная работа выполнена в государственном бюджетном образовательном
учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная
фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Научный руководитель:
Гейн Владимир Леонидович
Научный консультант:
Сыропятов Борис Яковлевич
Официальные оппоненты:
Игидов Назим Мусабекович
Масливец Андрей Николаевич
доктор химических наук, профессор ГБОУ ВПО
«Пермская государственная фармацевтическая академия»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО
«Пермская государственная фармацевтическая академия»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
доктор фармацевтических наук, доцент ГБОУ ВПО
«Пермская государственная фармацевтическая академия»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
доктор химических наук, профессор
«Пермского
государственного
исследовательского университета»
ФГБОУ ВПО
национального
Ведущая организация: Пятигорский государственный медико-фармацевтический
институт Филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Министерства здравоохранения Российской Федерации
Защита состоится «24» сентября 2013 г. в 12:00 часов на заседании диссертационного
совета Д 208.068.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия»
Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 614990, г. Пермь,
ул. Полевая, 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская
государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской
Федерации по адресу: 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46.
Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте Министерства образования
и науки Российской Федерации http//www.mon.gov.ru «___» ________ 2013 г. и на сайте ГБОУ
ВПО ПГФА http//www.pfa.ru «___» __________ 2013 г.
Автореферат разослан «___» ________ 2013 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 208.068.01,
кандидат фармацевтических наук
Н.В. Слепова
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Пиррол-2,3-дионы и их производные, содержащие в положениях
1,4,5 заместители различной природы, представляют собой один из перспективных классов
химических соединений для синтеза биологически активных веществ, т.к. среди них
обнаружены соединения с низкой токсичностью, обладающие анальгетической,
жаропонижающей, противовоспалительной, противомикробной и другими видами
активности. В исследованиях, проведенных ранее в Пермской государственной
фармацевтической академии, установлено, что химическая природа заместителя в
положении 1 гетероцикла оказывает существенное влияние на биологическую активность
пиррол-2,3-дионов. При этом 1-диалкоксиалкилзамещенные пиррол-2,3-дионы ещё не
изучены. В продолжение поиска биологически активных соединений представляло интерес
впервые ввести в положение 1 пиррольного цикла 2,2-диметоксиэтильный остаток и оценить
влияние данного заместителя на химические свойства и биологическую активность
полученных соединений.
Цель работы. Синтез соединений ряда 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов, изучение их химических свойств, анализ
результатов изучения биологической активности, а также выявление зависимости между
строением синтезированных соединений и их биологическим действием.
Задачи исследования. Для достижения указанной цели были поставлены следующие
задачи:
1. Осуществить синтез 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)3-пирролин-2-онов;
2. Изучить взаимодействие синтезированных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами;
3. Провести анализ результатов изучения биологической активности 5-арил-4-ацил3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их производных с целью
выявления зависимости «структура – активность» в данном ряду соединений;
4. На основании полученных данных о биологической активности отобрать наиболее
перспективные вещества для дальнейших фармакологических исследований.
Научная новизна исследования. На основе трехкомпонентной реакции метиловых
эфиров ацил(гетероил)пировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и
2,2-диметоксиэтиламина осуществлен синтез ранее неизвестных 5-арил-4-ацил(2-гетероил)3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов. Исследованы химические свойства
синтезированных соединений при их взаимодействии с моно- и бинуклеофильными
реагентами. Установлена структура полученных 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их производных с помощью спектральных
методов анализа.
Впервые установлено, что при взаимодействии эфиров ароилпировиноградных кислот
с изатином и N,N,N',N'-тетраметилгуанидином образуются аддукты 3'-ароил-4'-гидрокси-
4
спиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дионов с тетраметилгуанидином, при обработке которых
разбавленной хлороводородной кислотой были получены 3'-ароил-4'-гидроксиспиро[индол3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дионы.
Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных
ранее 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их
производных. Среди полученных соединений проведен анализ результатов изучения
биологической активности (противомикробной, анальгетической, жаропонижающей) и
острой токсичности. Выделены ряды, перспективные для поиска соединений, обладающих
жаропонижающим и анальгетическим действием. Выявлены наиболее активные соединения
для дальнейшего изучения, проявившие одновременно выраженную анальгетическую и
жаропонижающую активности и обладающие низкой токсичностью: 4-бензоил-3-гидрокси1-(2,2-диметоксиэтил)-5-(4-этоксифенил)-3-пирролин-2-он
(IIг),
4-бензоил-3-гидрокси1-(2,2-диметоксиэтил)-5-(2-хлорфенил)-3-пирролин-2-он (IIи), 3-гидрокси-5-(4-гидроксифенил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(4-метоксибензоил)-3-пирролин-2-он
(IIр),
3-гидрокси5-(2,4-дихлорфенил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(4-метоксибензоил)-3-пирролин-2-он
(IIх).
Получен 1 патент 2429229 РФ на изобретение.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на
Молодежной научно-практической школе-конференции «Химия поликарбонильных
соединений», посвященной 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова (Пермь, 2009);
Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня
основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского (Москва, 2009); третьей
ежегодной конференции с международным участием «Фармация и общественное здоровье»
(Екатеринбург, 2010); V Международной конференции «Universities Contribution in the
Organic Chemistry Progress», посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева и
80-летию основания химического факультета в Санкт-Петербургском государственном
университете (Санкт-Петербург, 2009); IV Международной конференции “Multi-Component
Reactions and Related Chemistry” (Екатеринбург, 2009); V и VI Международной научнопрактической конференции «Современные проблемы гуманитарных и естественных наук»
(Москва, 2010, 2011); 66-й Региональной конференции по фармации и фармакологии
(Пятигорск, 2011); Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и
студентов с международным участием «ХимБиоАктив-2012» (Саратов, 2012).
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ
ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России (номер
государственной регистрации 01.9.50 007426).
Конкретное участие автора в получении научных результатов. Изучены и обобщены
данные отечественной и зарубежной литературы по методам синтеза пиррол-2,3-дионов, их
свойствам и биологической активности. Разработаны методики синтеза и получены
124 соединения, структура которых установлена на основании данных ЯМР 1Н, ИКспектроскопии, масс-спектрометрии. Проведен анализ результатов изучения биологической
5
активности. По результатам проведенных исследований подготовлены и опубликованы
научные статьи и тезисы.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в изданиях,
рекомендованных ВАК, 10 тезисов докладов на конференциях различного уровня, получен
1 патент РФ на изобретение.
Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 156 страницах
машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов
собственных исследований, экспериментальной части, выводов, библиографического списка,
включающего 129 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит
29 таблиц, 17 схем, 1 рисунок.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения
диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02. – фармацевтическая химия,
фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области
специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Синтез 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин2-онов.
2. Взаимодействие
5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин2-онов с нуклеофильными реагентами.
3. Анализ результатов фармакологических испытаний синтезированных соединений.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1.
Синтез
5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)3-пирролин-2-онов
Трехкомпонентной реакцией метиловых эфиров замещенных пировиноградных
кислот со смесью ароматического альдегида и 2,2-диметоксиэтиламина, взятых в
эквимолярном соотношении, в среде 1,4-диоксана были получены 5-арил-4-ацил-3-гидрокси1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-оны (I а-з, II а-я) с выходом 34-87%.
R1 = CH3 (I а-з), C6H5 (II а-л), 4-CH3OC6H4 (II м-ц), 4-C2H5ОC6H4 (II ч-я);
R2 = H (Iа, II а,м,ч), 4-NO2 (Iб, II б,н,ш), 3-OH (Iв, II в,о,щ), 4-OC2H5 (Iг, II г,п),
4-OH (Iд, II д,р,ы), 3-NO2 (Iе, II е,с,э), 4-Cl (Iж, II ж,т,ю), 4-OCH3 (Iз, II з,у), 2-Cl (II и,ф),
2,4-Cl2 (II к,х,я), 3-Br (II л,ц)
6
Синтез
5-арил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(2-фураноил)-3-пирролин-2-онов
(III а-ж) был осуществлен в среде 1,4-диоксана при кратковременном нагревании метилового
эфира 2-фураноилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и
2,2-диметоксиэтиламина в эквимолярном соотношении. Вследствие плохой растворимости
метилового эфира 2-тиеноилпировиноградной кислоты в 1,4-диоксане, реакцию получения
5-арил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(2-тиеноил)-3-пирролин-2-онов (III з-о) проводили при нагревании в среде уксусной кислоты.
X = O (а-ж), S (з-о); R = H (а,з), 4-NO2 (б,и), 3-OH (в,к), 4-OH (г,л), 3-NO2 (д,м),
4-Cl (е,н), 2,4-Cl2 (ж,о)
С целью увеличения количества диметоксигрупп в молекуле пиррол-2,3-диона была
получена натриевая соль метилового эфира 2-гидрокси-5,5-диметокси-4-оксопентен-2-овой
кислоты реакцией Кляйзена. При взаимодействии данной соли со смесью ароматического
альдегида и 2,2-диметоксиэтиламина в среде 1,4-диоксана с добавлением уксусной кислоты
образуются 5-арил-3-гидрокси-4-(2,2-диметоксиацетил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин2-оны (IV а-в) с выходом 26-37%.
R = 2,4-Cl2 (а), 3-NO2 (б), 4-OH (в)
Полученные соединения I а-з, II а-я, IV а-в представляют собой бесцветные, III а-о –
бесцветные или бледно-желтые кристаллические вещества, растворимые при нагревании в
этиловом и изопропиловом спиртах, ацетоне, диоксане, ДМСО, ДМФА. Соединения IV а-в
растворимы в воде.
В ИК-спектрах соединений I а-з, II а-я, III а-о, IV а-в присутствуют интенсивные
полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями енольной гидроксильной
группы в области 3180-3400 см-1, лактамной карбонильной группы в области 1675-1704 см-1
и кетонной карбонильной группы боковой цепи в области 1608-1648 см-1.
В спектрах ЯМР 1Н синтезированных соединений I а-з, II а-я, III а-о, IV а-в
наблюдается мультиплет сигналов ароматических протонов в области 6,63-8,19 м.д., синглет
метинового протона в положении 5 гетероцикла в области 5,09-6,04 м.д., сигналы протонов
7
диметоксиэтильного заместителя: два синглета шести протонов двух метоксигрупп в области
3,07-3,30 м.д., триплет протона при C2 в области 4,37-4,48 м.д., сигналы протонов
метиленовой группы в положении 1 в виде АВ системы в области 2,43-2,67 м.д. и
3,58-3,81 м.д.
Все синтезированные соединения I а-з, II а-я, III а-о, IV а-в дают интенсивное
вишневое окрашивание со спиртовым раствором хлорида железа (III), что, наряду с данными
ИК- и ЯМР 1Н-спектроскопии, свидетельствует о существовании их в кристаллическом
состоянии и в растворе преимущественно в енольной форме (А), что не противоречит
данным литературы.
2.
Синтез производных спиро[индол-3,2'-фуран]- и спиро[индол-3,2'-пиррол]2,5'(1H)-дионов
Продолжая изучение возможностей синтеза различных пиррол-2,3-дионов,
содержащих диметоксиэтильную группу в первом положении, представляло интерес,
заменить в трехкомпонентной реакции ароматический альдегид на реакционноспособное
карбонильное соединение – изатин.
На первой стадии исследования мы изучили непосредственное взаимодействие
эквимолярных количеств метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот, изатина и
N,N,N',N'-тетраметилгуанидина при нагревании в cреде 1,4-диоксана, в результате которого
образуются
аддукты
3'-ароил-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дионов
с
тетраметилгуанидином (V а-и) с выходом 53-74 %. При обработке аддуктов V а-и
разбавленной хлороводородной кислотой при комнатной температуре были получены
3'-ароил-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дионы (VI а-и) с выходом 48-84 %.
R = 4-Cl (Va, VIa), 4-CH3 (Vб, VIб), 4-F (Vв, VIв), 4-OH (Vг, VIг), 2,4-Cl2 (Vе, VIе),
3,4-(ОСН3)2 (Vд, VIд), H (Vж, VIж), 4-ОСН3 (Vз, VIз), 4-Br (Vи, VIи)
8
Полученные соединения V а-и и VI а-и представляют собой бесцветные
кристаллические вещества, легко растворимые в ДМСО, ДМФА, при нагревании ─ в
уксусной кислоте, этиловом и изопропиловом спиртах, ацетоне, нерастворимые в
хлороформе, воде.
В ИК-спектрах соединений V а-и и VI а-и присутствуют интенсивные полосы
поглощения, обусловленные валентными колебаниями карбонильной группы боковой цепи в
области 1664-1688 см-1, карбонильной группы изатилиденового радикала в области
1716-1736 см-1, лактонной карбонильной группы в области 1764-1792 см-1. В ИК-спектрах
соединений V а-и присутствуют полосы поглощения енольной гидроксильной группы в
области 3160-3192 см-1 и аминогруппы в области 3312-3329 см-1. В ИК-спектрах соединений
VI а-и NH группа изатилиденового остатка наблюдается в области 3288-3296 см-1.
В спектрах ЯМР 1Н соединений V а-и присутствуют сигналы двенадцати протонов
четырех метильных групп тетраметилгуанидина в виде синглета в области 2,83-2,88 м.д.,
синглет двух протонов групп HO и NH= в области 7,68-7,81 м.д. и синглет протона группы
NH изатилиденового радикала в области 10,19-10,39 м.д. В ЯМР 1Н спектрах соединений
VI а-и, в отличие от ЯМР 1Н спектров аддуктов, отсутствуют сигналы протонов
тетраметилгуанидина, а также наблюдается сдвиг сигнала протона группы NH
изатилиденового фрагмента в более слабое поле в области 10,82-10,92 м.д. Мультиплет
ароматических протонов в спектрах соединений V а-и и VI а-и наблюдается в области
6,54-8,04 м.д.
Известно, что тетрагидрофуран-2,3-дионы взаимодействуют с аминами, образуя как
продукты замещения атома кислорода в положении 3 гетероцикла, так и изомерные им
1-замещенные тетрагидропиррол-2,3-дионы. Нами было установлено, что при
взаимодействии 3'-бензоил-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1H)-диона (VIж) c
2,2-диметоксиэтиламином при нагревании в среде этанола образуется 3'-бензоил-4'-(2,2-диметоксиэтиламино)спиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дион (VII) с выходом 33 %.
Полученное соединение VII представляет собой бесцветное кристаллическое
вещество, растворимое при нагревании в ацетонитриле, изопропиловом спирте, легко
растворимое в ДМСО, ДМФА, этаноле, ацетоне, нерастворимое в хлороформе, воде.
Структура соединения VII подтверждена данными ИК- и ЯМР 1Н-спектроскопии.
Основываясь на полученных данных, нами была изучена трехкомпонентная реакция
эфира ароилпировиноградной кислоты, изатина и 2,2-диметоксиэтиламина при
кратковременном нагревании в среде 1,4-диоксана, в результате которой были выделены
9
3'-ароил-1'-(2,2-диметоксиэтил)-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,5'(1'H)-дионы
(VIII
а,б) с выходом 29-37 %.
R = Cl (а), CH3 (б)
Соединения VIII а,б представляют собой бесцветные кристаллические вещества, легко
растворимые в ДМСО, ДМФА, ацетоне, растворимые при нагревании в изопропиловом и
этиловом спиртах, ацетонитриле, хлороформе и воде.
В спектрах ЯМР 1Н соединений VIII а,б наблюдаются сигналы протонов
1-диметоксиэтильного заместителя: два синглета шести протонов двух метоксигрупп в
области 3,05-3,15 м.д., триплет метинового протона в положении 2 при 4,02 м.д., сигналы
протонов метиленовой группы в положении 1 в виде АВ системы в области 3,04-3,06 м.д. и
3,14-3,15 м.д. Также в спектрах соединений VIII а,б наблюдается синглет аминогруппы
изатилиденового фрагмента в области 10,78-10,85 м.д., мультиплет сигналов ароматических
протонов в области 6,89-7,71 м.д., синглет протона OH группы в области 12,19-12,50 м.д.
Существование соединений VIII а,б в енольной форме подтверждается данными
1
ЯМР Н спектроскопии, а также качественной реакцией со спиртовым раствором хлорида
железа (III) (интенсивное вишневое окрашивание).
3. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин2-онов с нуклеофильными реагентами
3.1. Взаимодействие с алифатическими аминами и ацетатом аммония
При
сплавлении
4-бензоил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-5-(2-хлорфенил)3-пирролин-2-она (IIи) с ацетатом аммония при температуре 170-200 °С в течение 10 мин
реакция протекает с образованием 3-амино-4-бензоил-1-(2,2-диметоксиэтил)-5-(2-хлорфенил)-2,5-дигидропиррол-2-она (IX) с выходом 72%.
При кипячении 4-ацетил-3-гидрокси-5-(4-гидроксифенил)-1-(2,2-диметоксиэтил)3-пирролин-2-она (Iд) с эквимолярным количеством изобутиламина в среде 1,4-диоксана в
течение 1 ч, в качестве единственного продукта был выделен ─ 5-(4-гидроксифенил)1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(1-изобутиламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дион
(X)
с
выходом 70%.
10
R1 = C6H5 (IX), CH3 (X); R2 = 2-Cl (IX), 4-OH (X)
Соединения IX, X представляют собой бледно-желтые кристаллические вещества,
растворимые при нагревании в этиловом и изопропиловом спиртах, хорошо растворимые в
ацетоне, ДМСО, ДМФА, нерастворимые в воде.
В ИК-спектрах соединений IX, X присутствуют интенсивные полосы поглощения,
обусловленные валентными колебаниями первичной и вторичной аминогруппы в области
3176-3490 см-1, лактамной карбонильной группы в области 1700-1712 см-1, в спектре
соединения IX присутствует полоса поглощения кетонной карбонильной группы боковой
цепи при 1644 см-1.
В ЯМР 1Н спектре соединения IX, в отличие от спектра исходного соединения IIд,
наблюдаются два дублета первичной аминогруппы при 8,65 и 9,90 м.д. В спектре соединения
X присутствуют сигналы остатка бутиламина: синглет протона NH группы при 11,13 м.д.,
2 дублета шести протонов двух метильных групп в области 0,95-0,97 м.д., мультиплет
метинового протона во втором положении при 1,84 м.д. и дублет двух протонов метиленовой
группы в первом положении при 3,17 м.д.
3.2. Взаимодействие с ароматическими аминами
При кипячении в течение трех часов 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов с анилином, n-хлоранилином, n-толуидином, взятых в
соотношении 1:2, в смеси растворителей 1,4-диоксан – уксусная кислота (2:1) в качестве
единственного продукта нами были получены 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)1-(2,2-диметоксиэтил)тетрагидропиррол-2,3-дионы (XI а-д) с выходом 52-79%. В случае
5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов
при
проведении
реакции в аналогичных условиях атака нуклеофила направлена на атом углерода
карбонильной группы в положении 3 гетероцикла, что приводит к образованию 5-арил3-ариламино-4-ароил-1-(2,2-диметоксиэтил)-2,5-дигидропиррол-2-онов (XII а-ю) с выходом
38-82%.
11
R1 = CH3 (XI а-д), C6H5 (XII а-д, л-о, х,ц), 4-CH3OC6H4 (XII е-к, п-ф, ч-ю)
R2 = H (XI а,д, XII а,л,с,ш), 3-ОН (XII б), 4-OCH3 (XI б,г, XII в,и,ф,ю), 3-Br (XII д),
4-Cl (XII г,ж,м,т,х,ы), 4-ОН (XII з,н,у,э), 4-OC2H5 (XII е,о,р,ц,ч), 2-Cl (XII п), 2,4-Cl (XII к),
4-NO2 (XI в, XII щ)
R3 = H (XI а,б, XII а-к), 4-Cl (XI в,г, XII л-ф), 4-CH3 (XI д, XII х-ю)
Полученные соединения XI а-д и XII а-ю представляют собой бледно-желтые
кристаллические вещества, растворимые при нагревании в этиловом и изопропиловом
спиртах, ацетоне, ДМСО, ДМФА, нерастворимые в воде.
В ИК-спектрах соединений XI а-д, XII а-ю присутствуют интенсивные полосы
поглощения, обусловленные валентными колебаниями аминогруппы в области
3200-3400 см-1, лактамной карбонильной группы в области 1688-1704 см-1. В спектрах
соединений XII а-ю наблюдается полоса поглощения кетонной карбонильной группы
боковой цепи в области 1644-1656 см-1, а в спектрах соедиений XI а-д кетонной
карбонильной группы в положении 3 гетероцикла в области 1632-1656 см-1.
В спектрах ЯМР 1Н соединений XI а-д, XII а-ю присутствуют сигналы, характерные
для исходных соединений, а также присутствует синглет протона аминогруппы в области
12,36-12,63 м.д. (соединения XI а-д) или в области 8,42-8,93 м.д. (соединения XII а-ю).
Все синтезированные соединения XI а-д, XII а-ю не дают характерного окрашивания
со спиртовым раствором хлорида железа (III). Данные ИК- и ЯМР 1Н-спектроскопии,
свидетельствует о существовании их в кристаллическом состоянии и в растворе
преимущественно в енаминной форме.
3.3. Взаимодействие с гидроксиламином
При кипячении в течение 2 ч 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)3-пирролин-2-онов (II а,б,м,т) в среде этанола с добавлением двукратного избытка
гидроксиламина гидрохлорида и калия гидроксида были выделены 5-арил-4-ароил3-гидроксиимино-1-(2,2-диметоксиэтил)пирролидин-2-оны (ХIII а-г) с выходом 70-80%.
12
R1 = H (а,г), 4-OCH3 (б,в); R2 = H (а,б), Cl (в), NO2 (г)
Полученные соединения ХIII а-г представляют собой бесцветные кристаллические
вещества, нерастворимые в воде, растворимые в ДМСО, ДМФА, при нагревании в –
этиловом и изопропиловом спиртах.
В ИК-спектрах соединений ХIII а-г наблюдаются интенсивные полосы поглощения
OH группы в области 3216-3280 см-1, лактамной карбонильной группы в области
1696-1704 см-1 и кетонной карбонильной группы боковой цепи при 1608 см-1.
В спектрах ЯМР 1Н синтезированных соединений ХIII а-г, в отличие от спектров
исходных соединений, присутствуют дублет метинового протона в положении 4 гетероцикла
в области 3,92-4,77 м.д. (J 2,8-3,0 Гц), синглет протона гидроксильной группы, связанной с
азотом, в области 8,20-8,40 м.д., дублет метинового протона в положении 5 гетероцикла в
области 4,48-5,52 м.д. (J 2,7-2,8 Гц).
Существование соединений XIII а-г в оксимной форме, по-видимому, объясняется
наличием внутримолекулярной водородной связи, возникающей между протоном
гидроксильной группы оксимного остатка и лактамным атомом кислорода.
3.4. Взаимодействие с гидразин-гидратом
Установлено, что в зависимости от температурного режима реакции 3-пирролин2-онов с гидразин-гидратом образуются гидразоны или гетероциклическая система
пирроло[3,4-с]пиразола. Так, взаимодействие 4-ароилзамещенных 1-(2,2-диметоксиэтил)3-пирролин-2-онов (II ж,м) с гидразин-гидратом в соотношении 1:2 в этаноле с добавлением
каталитических количеств ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре приводит
к образованию 3-гидразонов 5-арил-4-ароил-1-(2,2-диметоксиэтил)пирролидин-2-онов
(XIV а,б) с выходом 51-59%. При кипячении реакционной смеси в течение 1 ч в той же
системе растворителей образуются 4-арил-3-арил(метил)-5-(2,2-диметоксиэтил)-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-оны (XV а-г) с выходом 62-84%.
13
R1 = CH3 (XV г), C6H5 (XIVб, XVб), 4-H3COC6H4 (XIVа, XVа,в)
R2 = Н (XIVа, XVб), Cl (XIV б, XV в), OH (XV г), CH3O (XV а)
Полученные соединения XIV а,б и XV а-г представляют собой бесцветные
кристаллические вещества, растворимые в обычных органических растворителях (спиртах,
ацетоне, ДМСО, ДМФА и др.) и нерастворимые в воде.
В ИК-спектрах соединений XIV а,б, XV а-г присутствуют интенсивные полосы
поглощения, обусловленные валентными колебаниями первичной (XIV а,б) или вторичной
аминогруппы (XV а-г) в области 3192-3336 см-1, лактамной карбонильной группы в области
1680-1700 см-1. В ИК-спектрах соединений XIV а,б также присутствует интенсивная полоса
поглощения кетонной карбонильной группы боковой цепи в области 1666-1672 см-1.
ЯМР 1Н спектры соединений XIV а,б, в отличие от спектров исходных соединений,
содержат дублеты метиновых протонов в положении 5 гетероцикла в области 4,37-4,41 м.д.
(J 4,8 Гц) и в положении 4 гетероцикла в области 3,63-3,64 м.д. (J 4,8 Гц). В спектрах
соединений XV а-г присутствует синглет протона NH группы в области 12,90-13,72 м.д.
Данные спектров свидетельствуют о том, что соединения XV а-г существуют в форме
бициклических соединений, а соединения XIV а,б ─ в гидразонной форме. Отсутствие
вишневого окрашивания с хлоридом железа (III) также подтверждает структуру полученных
соединений
3.5. Взаимодействие с гидразидом салициловой кислоты
При кипячении гидразида салициловой кислоты с 4-ароил- и 4-ацетилзамещенными
3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онами в течение 3 ч в соотношении 1:2 в
среде этанола с добавлением каталитических количеств ледяной уксусной кислоты были
получены соответствующие 5-(4-гидроксифенил)-3-(2-гидроксифенилкарбонилгидразин)1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(4-метоксибензоил)пирроли-дин-2-он (XVI) и 5-арил-4-(2-гидроксифенилкарбонилгидразиноэтилиден)-1-(2,2-диметоксиэтил)тетрагидропиррол-2,3-дионы
(XVII а,б) с выходом 56-67%.
14
R1 = 4-OCH3C6H4 (XVI), CH3 (XVII а,б); R2 = OН (XVI), H (XVII а), OCH3 (XVII б)
Полученные соединения представляют собой бледно-желтые кристаллические
вещества, растворимые в органических растворителях, нерастворимые в воде.
В ИК-спектрах соединений XVI, XVII а,б присутствуют интенсивные полосы
поглощения, обусловленные валентными колебаниями NH и OH групп в области
3265-3320 см-1, лактамной карбонильной группы в области 1688-1692 см-1. В ИК-спектре
соединения XVI присутствует интенсивная полоса поглощения кетонной карбонильной
группой боковой цепи при 1656 см-1.
В ЯМР 1Н спектре соединени XVI в отличие от спектра исходного соединения,
присутствует дублеты метиновых протонов в положении 5 гетероцикла при 4,68 м.д.
(J 3,6 Гц) и в положении 4 гетероцикла при 4,46 м.д. (J 3,6 Гц).
Данные спектров свидетельствуют, что соединение XVI существует в гидразонной
форме, что объясняется, по-видимому, ее стабилизацией за счет возникновения
внутримолекулярной водородной связи между атомом водорода β-атома азота и лактамным
кислородом. Соединения XVII а,б существуют исключительно в енаминной форме, которая,
так же, по-видимому, стабилизирована внутримолекулярной водородной связью.
3.6. Взаимодействие с этилендиамином
Взаимодействие
4-бензоил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-5-фенил-3-пирролин2-она с этилендиамином в соотношении 1:2 протекает при кипячении в течение 2 часов в
среде этанола с добавлением каталитических количеств ледяной уксусной кислоты с
образованием
7-(2,2-диметоксиэтил)-5,6-дифенил-6H-пирроло[3,4-f]-1,4-диазепин-8-она
(XVIII) с выходом 42%.
15
Соединение XVIII представляет собой бесцветное кристаллическое вещество,
растворимое в ДМФА, ДМСО, растворимое при нагревании в этиловом и изопропиловом
спиртах, нерастворимое в воде.
В ИК-спектре соединения XVIII наблюдаются валентные колебания лактамной
карбонильной группы при 1668 см-1, NH группы при 3304 см-1.
В ЯМР 1Н спектре соединения XVIII, в отличие от спектра исходного соединения IIа,
присутствуют сигналы остатка эдилендиамина: два мультиплета четырех протонов
метиленовых групп NCH2CH2NH при 3,88 м.д. и NCH2CH2NH при 6,49 м.д. Отсутствие
сигнала протона NH группы обусловлено, по-видимому, его сильным уширением,
вследствие интенсивного обмена.
4.
Биологическая активность синтезированных соединений
Фармакологическому скринингу на наличие противомикробной активности
подвергнуто 17 соединений, анальгетической – 41, жаропонижающей – 30.
Испытания на противомикробную активность осуществлялись на кафедре
микробиологии ПГФА к.ф.н. Ворониной Э.В. под руководством заведующего кафедрой
профессора, д.ф.н. Одеговой Т.Ф. Изучение анальгетической и жаропонижающей
активностей, острой токсичности проводилось на кафедре физиологии и патологии ПГФА
под руководством профессора, д.м.н. Сыропятова Б.Я.
Противомикробная активность определялась методом двукратных серийных
разведений исследуемого вещества в жидкой питательной среде по отношению к кишечной
палочке (E. coli) и золотистому стафилококку (St. aureus). Величина МПК исследованных
соединений по отношению к тест-микробам составляет 250 – 1000 мкг/мл, отсюда следует,
что 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-оны обладают слабой
противомикробной активностью.
Анальгетическая активность синтезированных 5-арил-4-ацил-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их 3-ариламинопроизводных изучалась по
методике «уксусные корчи». В качестве препарата сравнения был выбран метамизол натрия.
Исследуемые соединения и эталон сравнения вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно в
виде взвеси в 2% крахмальной слизи.
Из 41 исследуемого соединения 22 вещества проявили анальгетическую активность,
при этом 8 соединений (II а,е,м,о,с; XII г,о,с) действуют на уровне метамизола натрия,
9 веществ (II г,и,п,р,х; XII р,т,э,ю) проявили выраженное анальгетическое действие,
превосходящее эталон сравнения (табл. 1).
16
Таблица 1
Анальгетическая активность 5-арил-4-ацил-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-гидрокси3-пирролин-2-онов и их 3-ариламинопроизводных
11,7 ± 5,04
7,5 ± 2,10
10,7 ± 5,21
4,0 ± 1,63
9,8 ± 4,80
11,8 ± 3,89
7,0 ± 2,96
1,2 ± 0,75
11,3 ± 5,30
3,8 ± 1,66
9,3 ± 1,56
11,2 ± 5,19
5,2 ± 1,60
9,7 ± 3,48
1,3 ± 0,21
7,3 ± 1,65
3,5 ± 0,99
25,0 ± 2,29
% уменьшения
корчей к контролю
53,2
70,0
57,2
84,0
60,8
52,8
72,0
95,2
54,8
84,8
62,8
55,2
79,2
61,2
94,8
70,8
86,0
-
< 0,05
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,02
< 0,02
< 0,001
< 0,001
< 0,05
< 0,001
< 0,001
< 0,05
< 0,001
< 0,01
< 0,001
< 0,001
< 0,001
-
10,5 ± 1,41
58,0
< 0,001
№ соед.
Количество корчей
IIа
IIг
IIе
IIи
IIм
IIо
IIп
IIр
IIс
IIх
XIIг
XIIо
XIIр
XIIс
XIIт
XIIэ
XIIю
Контроль
Метамизол
натрия
Р
На основании полученных данных среди 5-арил-4-ацил-1-(2,2-диметоксиэтил)3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их 3-ариламинопроизводных можно сделать следующие
выводы о связи «структура ─ анальгетическая активность»:
1.
Наличие в структуре 1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их
3-ариламинопроизводных в 5-ом положении гетероцикла фенильного заместителя
обусловливает анальгетический эффект на уровне эталона сравнения.
2.
В отношении нитрогруппы проявляется «эффект положения» в арильном
радикале: замена пара-положения на мета-положение приводит к появлению активности на
уровне эталона.
3.
При замене в структуре 1-(2,2-диметоксиэтил)пирролин-2-онов метокси группы,
находящейся в пара-положении арильного радикала, на этокси, анальгетическая активность
повышается и превосходит действие метамизола натрия.
4.
В случае 3-(4-метилфенил)аминозамещенных пиррол-2-онов замена метокси
группы в пара-положении арильного радикала на этокси приводит к понижению
анальгетической активности.
Жаропонижающая активность 5-арил-4-ацил-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-гидрокси3-пирролин-2-онов и их производных изучалась на модели лихорадки, вызываемой
внутримышечным введением пирогенала в дозе 400 мг/кг. В качестве эталона сравнения
17
использовалась ацетилсалициловая кислота. Исследуемое вещество и препарат сравнения
вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг.
Из 30 исследуемых соединений 10 веществ проявили жаропонижающую активность,
из них 2 соединения (II а,и) действуют на уровне эталона сравнения, 4 соединения (IIг,р, XIа,
XIIт) превосходят его (табл. 2, рис. 1). Так, при введении соединения IIг, содержащего при
С4 бензоильный остаток и при С5 4-этоксифенильный заместитель, температура понижалась
постепенно в течение 1 ч, после чего начала возрастать, но температурного пика не достигла
даже после 3-го часа, что говорит о выраженной жаропонижающей активности данного
вещества. Под влиянием соединения IIр, содержащего в положении 4 гетероцикла
4-(4-метоксибензоильный)заместитель и при С5 4-гидроксифенильный заместитель, через
0,5 ч температура снизилась на 1,2 ºС, через 1 ч – на 0,8 ºС, в то время, как
ацетилсалициловая кислота снизила температуру на 0,1 и 0,4 ºС, соответственно. Соединение
XIIт, содержащее при С4 4-метоксибензоильный остаток и при С5 4-хлорфенильный
заместитель, также показало выраженную жаропонижающую активность. При его введении
температура резко снизилась в течение первого часа и постепенно повышалась в течение
последующих 2 ч, но при этом после 3-го ч температурного пика не достигла.
Исследованные
продукты
реакций
5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)3-пирролин-2-онов с гидразин-гидратом, изобутиламином, гидроксиламина гидрохлоридом,
гидразидом салициловой кислоты жаропонижающего действия не проявили.
Таблица 2
Жаропонижающая активность 5-арил-4-ацил-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-гидрокси3-пирролин-2-онов и их ариламинопроизводных
№ соед.
IIа
Исходная
температура,
ºС
37,1±0,30
Температура на
пике
лихорадки, ºС
37,8±0,26
(+0,7)
IIг
37,7±0,06
38,6±0,34
(+0,9)
IIи
37,5±0,09
38,1±0,06
(+0,6)
IIр
36,5±0,23
37,5±0,15
(+1,0)
XIа
37,7±0,06
38,5±0,12
(+0,8)
XIIт
37,6±0,09
38,2±0,09
(+0,6)
Ацетилсалициловая
кислота
38,0±0,18
39,0±0,15
(+1,0)
Контроль
37,9±0,13
38,8±0,10
(+0,9)
Изменение температуры под влиянием изучаемых
веществ, ºС
0,5 ч
1ч
2ч
3ч
37,5±0,24
37,3±0,22
37,9±0,42
38,3±0,32
(-0,3)
(-0,5)
(+0,1)
(+0,5)
Р < 0,001
Р < 0,001
Р < 0,01
Р > 0,05
38,1±0,27
38,2±0,38
38,4±0,38
38,5±0,42
(-0,5)
(-0,4)
(-0,2)
(-0,1)
Р < 0,01
Р < 0,05
Р < 0,02
Р > 0,05
37,6±0,23
37,6±0,53
38,3±0,32
38,5±0,06
(-0,5)
(-0,5)
(+0,2)
(+0,4)
Р < 0,001
Р < 0,02
Р < 0,01
Р < 0,01
36,3±0,32
36,7±0,31
38,4±0,24
38,8±0,13
(-1,2)
(-0,8)
(+0,9)
(+1,3)
Р < 0,001
Р < 0,001
Р < 0,02
Р < 0,05
37,9±0,31
38,1±0,24
38,5±0,32
38,6±0,35
(-0,6)
(-0,4)
(0)
(+0,1)
Р < 0,01
Р < 0,01
Р < 0,02
Р > 0,05
37,5±0,06
37,7±0,12
37,8±0,20
37,9±0,18
(-0,7)
(-0,5)
(-0,4)
(-0,3)
Р < 0,001
Р < 0,001
Р < 0,001
Р < 0,001
38,9±0,09
38,6±0,10
39,2±0,10
39,5±0,21
(-0,1)
(-0,4)
(+0,2)
(+0,5)
Р > 0,05
Р < 0,01
Р < 0,05
Р > 0,05
39,3±0,17
39,4±0,19
39,6±0,13
39,4±0,14
(+0,5)
(+0,6)
(+0,8)
(+0,6)
18
Рис. 1. Жаропонижающая активность соединений IIг,р, XIа,XIIт
Темп., град
40
IIг
39.5
IIр
39
XIа
38.5
XIIт
38
АСК
37.5
контроль
37
36.5
36
Время, ч.
0
1
2
3
4
5
6
7
Острую токсичность определяли у 4 соединений (II г,и,р,х), проявивших
выраженное анальгетическое и жаропонижающее действие, по методике В.Б. Прозоровского.
Острая токсичность (ЛД50) у соединения IIр составляет 3250 (1716-5020) мг/кг, у соединений
II г,и,х ЛД50 превышает 5010 мг/кг (таб. 3). Таким образом, исследованные соединения
являются значительно менее токсичными в сравнении с метамизолом натрия и
ацетилсалициловой кислотой, токсичность которых при внутрибрюшинном введении
составляет, соответственно, 2900 (2160-3340) мг/кг и 179,6 (109,1-295,5) мг/кг. Соединения
II г,и,р,х в соответствии с классификацией Сидорова К.К. относятся к классу «относительно
безвредные», а по ГОСТ 12.1.007-76 к классу «мало опасные» (II г,и,х) и «умеренно
опасные» (IIр).
Таблица 3
Острая токсичность соединений II г,и,р,х
Соед. №
IIг
IIи
IIр
IIх
R1
R2
H
4-C2H5O
H
2-Cl
4-CH3O
4-HO
4-CH3O
2,4-Cl2
Метамизол натрия
Ацетилсалициловая кислота
ЛД50
внутрибрюшинно, мг/кг
> 5010
> 5010
3250 (1716 ─ 5020)
> 5010
2900 (2160 ─ 3340)
179,6 (109,1 ─ 295,5)
РЕКОМЕНДАЦИИ:
1. Поиск соединений, обладающих анальгетической и жаропонижающей
активностью, рекомендуется проводить в следующих рядах: 4-бензоил- и 4-(4-метоксибензоил)-5-арил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов, 3-(4-хлорфениламино)-5-арил-4-ароил-1-(2,2-диметоксиэтил)-2,5-дигидропиррол-2-онов.
2. Соединения II г,и,р,х, проявившие выраженную анальгетическую и жаропонижающую активности, рекомендуются для углубленного изучения.
19
ВЫВОДЫ
1.
Реакция замещенных эфиров пировиноградных кислот со смесью
ароматического альдегида и 2,2-диметоксиэтиламина приводит к образованию ранее
неописанных
5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин2-онов.
2.
Впервые установлено, что при взаимодействии эфиров ароилпировиноградных
кислот с изатином и N,N,N',N'-тетраметилгуанидином образуются аддукты 3'-ароил4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дионов с тетраметилгуанидином, при обработке
которых разбавленной хлороводородной кислотой были получены 3'-ароил-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дионы. При замене N,N,N',N'-тетраметилгуанидина на
2,2-диметоксиэтиламин образуются 3'-ароил-1'-(2,2-диметоксиэтил)-4'-гидроксиспиро[индол3,2'-пиррол]-2,5'(1'H)-дионы.
3.
Изучены реакции 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов с аминами, гидроксиламином, гидразидом салициловой кислоты. При
использовании
в
качестве
исходных
соединений
5-арил-4-ароил-3-гидрокси1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов образуются, соответственно, 3-ариламино-,
3-гидроксиимино- и 3-(1-гидроксифенилкарбонилгидразин)-5-арил-4-ароил-1-(2,2-диметоксиэтил)-2,5-дигидропиррол-2-оны. В случае 4-ацетилзамещенных 3-гидрокси-3-пирролин2-онов при проведении реакции с ароматическими аминами и гидразидом салициловой
кислоты были получены 4-(1-ариламиноэтилиден)- и 4-(1-гидроксифенилкарбонилгидразиноэтилиден)-5-арил-1-(2,2-диметоксиэтил)тетрагидропиррол-2,3-дионы.
4.
Выявлено,
что
при
взаимодействии
5-арил-4-ацил-3-гидрокси1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов с гидразин-гидратом в зависимости от
температурного режима реакции образуются 3-гидразоны 1-(2,2-диметоксиэтил)3-пирролин-2-онов или гетероциклическая система пирроло[3,4-с]пиразола.
5.
Среди 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и
их производных проведен анализ результатов изучения биологической активности
(противомикробной, анальгетической, жаропонижающей), острой токсичности, и выделены
ряды, перспективные для поиска соединений, обладающих жаропонижающим и
анальгетическим действием.
6.
Выявлены наиболее активные соединения для дальнейшего изучения,
проявившие одновременно выраженную анальгетическую и жаропонижающую активности и
обладающие
низкой
токсичностью:
4-бензоил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)5-(4-этоксифенил)-3-пирролин-2-он
(IIг),
4-бензоил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)5-(2-хлорфенил)-3-пирролин-2-он
(IIи),
3-гидрокси-5-(4-гидроксифенил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(4-метоксибензоил)-3-пирролин-2-он
(IIр),
3-гидрокси-5-(2,4-дихлорфенил)1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(4-метоксибензоил)-3-пирролин-2-он (IIх).
20
Основное содержание диссертации опубликовано в работах:
1. Синтез 3'-ароил-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1Н)-дионов / В.Л. Гейн, Е.Б. Левандовская, В.Н. Вычегжанина // Химия гетероцикл. соединений. ─ 2010. ─ №8. ─ С. 1154-1156.
2. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность 5-арил-4-ацил3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.Н. Вычегжанина,
Е.Б. Левандовская [и др.] // Хим.-фармац. журн. – 2011. – № 6. – С. 30-33.
3. Патент 2429229 РФ, МПК C07 D207/38, A61 P29/00. 5-(4-Гидроксифенил)4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он,
проявляющий
анальгетическое и жаропонижающее действия / Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн,
Б.Я. Сыропятов, В.Н. Вычегжанина [и др.]; № 2009149128/04, заявл. 28.12.2009; опубл.
20.09.2011.
4. Связь структура – анальгетическая активность среди синтезированных производных
пирролидона / Е.Б. Левандовская, В.Н. Вычегжанина, В.Л. Гейн [и др.] // Фармация. ─ 2011.
─ № 3. ─ С. 14-17.
5. Поиск веществ, обладающих анальгетическим действием, среди 5-арил-4-ароил3-ариламино-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пиррол-2-онов // Е.Б. Левандовская, В.Н. Вычегжанина, В.Л. Гейн [и др.] // Вестник ВолгГМУ. ─ 2011. ─ № 4. ─ С. 25-27.
6. Synthesis of 4-acyl-5-aryl-1-(2,2-dimethoxyethyl)-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones /
V.N. Vichegjanina, E.B. Levandovskaya, V.L. Gein // IV International Conference “MultiComponent Reactions and Related Chemistry”. ─ Ekaterinburg, 2009. ─ С. 48.
7. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их
взаимодействие с ароматическими аминами / В.Н. Вычегжанина, Е.Б. Левандовская,
В.Л. Гейн, М.И. Вахрин // Молодежная научно-практическая школа-конференция «Химия
поликарбонильных соединений», посвященная 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова. ─ Пермь, 2009. ─ С. 21-22.
8. Взаимодействие
5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин2-онов с ароматическими аминами / В.Н. Вычегжанина, Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн,
М.И. Вахрин // Сборник тезисов докладов Всероссийская конференции по органической
химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им.
Н.Д. Зелинского. ─ М., 2009. ─ С. 138.
9. Синтез 3'-ароил-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1Н)-дионов / В.Н. Вычегжанина, Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн, М.И. Вахрин // Материалы третьей ежегодной
конференции с международным участием «Фармация и общественное здоровье». ─
Екатеринбург, 2010. ─ С. 147.
10. Синтез и противомикробная активность 4-ацил-5-арил-1-(2,2-диметоксиэтил)3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Н. Вычегжанина, Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн, [и др.] //
Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress: материалы V междунар. конф.,
посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева и 80-летию основания
21
химического
факультета
в
Санкт-Петербургском
государственном
университете.
–
С.-Петербург, 2009. – С. 211.
11. Связь «структура – анальгетическая активность» в ряду 5-арил-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов / В.Н. Вычегжанина,
Е.Б. Левандовская // Науч.-практ. журн. «Вестник Пермской гос. фарм. академии. – Пермь,
2010. – № 6. – С. 72-74.
12. Взаимодействие
5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин2-онов с гидразингидратом / В.Н. Вычегжанина, Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн,
М.И. Вахрин // Современные проблемы гуманитарных и естественных наук: материалы
пятой международной науч.-практ. конф. – М., 2010.– С. 20.
13. Синтез
5-арил-4-(2-фураноил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин2-онов / В.Н. Вычегжанина, Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн, М.И. Вахрин // Современные
проблемы гуманитарных и естественных наук: материалы шестой международной науч.практ. конф. – М., 2011.– С. 226-227.
14. Влияние фрагмента гидразида салициловой кислоты на проявление
анальгетического
эффекта
1-(2,2-диметоксиэтил)замещенного
3-пирролин-2-она
/
В.Н. Вычегжанина, Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн, Б.Я. Сыропятов // Материалы 66-й
региональной конференции по фармации и фармакологии. – Пятигорск, 2011. – С. 493-494.
15. Получение
5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин2-онов / В.Н. Вычегжанина, Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн // Сборник научных трудов
всероссийской школы-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с
международным участием «ХимБиоАктив-2012». ─ Саратов, 2012. ─ С. 56-57.
Благодарность. Автор выражает благодарность за снятие спектров протонномагнитного резонанса доценту Вахрину М.И., сотрудникам кафедры микробиологии с
курсом гигиены и экологии, кафедры физиологии и патологии, кафедры токсикологической
химии, кафедры физической и коллоидной химии ГБОУ ВПО ПГФА Министерства
Здравоохранения Российской Федерации.
22
Вычегжанина Виктория Николаевна (Россия)
Трехкомпонентной реакцией метиловых эфиров замещенных пировиноградных
кислот со смесью ароматического альдегида и 2,2-диметоксиэтиламина получены 5-арил4-ацетил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-оны.
Изучено
их
взаимодействие с ацетатом аммония, изобутиламином, п-толуидином, п-хлоранилином,
анилином, гидроксиламином, гидразин-гидратом, гидразидом салициловой кислоты и
этилендиамином. Получено 124 новых соединения, структура которых была подтверждена
ИК- и ЯМР 1Н спектроскопией. У ряда полученных веществ была изучена противомикробная, анальгетическая и жаропонижающая активность.
Victoria Vychegzhanina (Russia)
The 5-aryl-4-acetyl-(2-heteroyl)-3-hydroxy-1-(2,2-dimetoxyetyl)-3-pyrrolin-2-ones was
synthesized by the three-component reaction of methylic esters of substituted piruvic acids with a
mixture of aromatic aldehydes and 2,2-dimetoxyetylamine. The interaction of new compounds with
ammonium acetate, isobutylamine, p-toluidine, p-chloraniline, aniline, hydroxylamine, hydrazine
hydrate, hydrazide of salicylic acid and ethylenediamine was studied. 124 new compounds were
obtained. The structures of synthesized compounds were confirmed by IR and NMR spectroscopy.
Antimicrobial, analgesic and antipyretic activity of obtained compounds was studied.