фарма_экзамен1

В настоящее время есть несколько определений фармакологии как научной дисциплины. ФАРМАКОЛОГИЯ - наука о взаимодействии химических
соединений с живыми организмами (греч. pharmacon-лекарство, яд; logos-учение). Это наука о закономерностях взаимодействия физиологических
систем живого организма с лекарственными средствами (монокомпонентными и комплексными веществами).
Фармакология - наука о принципах и правилах эффективного, надежного и безопасного применения лекарственных препаратов при различных
заболеваниях, наука о разработке теории целенаправленного изыскания лекарственных средств (компьютерное прогнозирование и др.).
Фармакология в прикладном (практическом) содержании является наукой о принципах и правилах эффективного, надежного и безопасного
применения лекарственных средств.
В связи с большой значимостью фармакотерапии для практической медицины знание фармакологии достаточно необходимо для специалистов в
области фармации (провизоры и фармацевты) и для врачей и медицинских сестер любой специальности.
Поскольку большинство современных лекарственных средств обладает высокой биологической активностью, малейшая неточность в их
назначении может стать причиной неблагоприятных эффектов, пагубно отражающихся на состоянии пациента.


Экспериментальная и клиническая фармакология.
Экспериментальная фармакология изучает действие фармакологически (биологически, физиологически) активных веществ (как
монокомпонентных, так и комплексных средств) в условиях экспериментальной нормы и патологии на экспериментальных животных.
Клиническая фармакология изучает действие лекарственных препаратов и их комбинаций (утвержденных Фармакологическим комитетом
России) в условиях клинической нормы и патологии (при определенных заболеваниях, в том числе и при письменном согласии больных) на
пациентах (добровольцах).
Общая и частная фармакология
Общая фармакология изучает общие закономерности взаимодействия лекарственных веществ с живыми организмами (процессы
фармакокинетики и фармакодинамики в здоровом и больном организме).

В частной фармакологии рассматриваются конкретные фармакологические группы лекарственных средств и отдельные препараты
(представляется фармакологическая характеристика). Например: снотворные препараты, ноотропные средства и др.
В обоих разделах основное внимание уделяется фармакодинамике и фармакокинетике лекарственных средств. Для всех препаратов приводятся
также сведения о показаниях к их применению и возможных побочных эффектах.
Основные разделы общей фармакологии:

Фармакокинетика изучает движение лекарственного вещества в организме: всасывание, распределение, депонирование, метаболизм,
выведение (в литературе довольно часто метаболизм и выведение биологически активных веществ объединяют одним термином –
элиминация).

Фармакодинамика изучает эффекты (фармакологические свойства) и механизмы действия лекарственных средств в организме.
Прогресс в области лекарствоведения способствовал развитию ряда научных дисциплин и направлений в научной медицине: экспериментальная
фармакология, клиническая фармакология, токсикология, фармакогнозия, фармацевтическая химия, иммунофармакология, фармакогенетика,
хронофармакология, химиотерапия инфекций, опухолевых заболеваний и др.
ЗАДАЧИ ФАРМАКОЛОГИИ

Фармакологический контроль качества, безопасности и надежности применения лекарственных средств;

Подготовка врача в качестве консультанта населению в области рационального использования лекарственных средств;

Приобретение врачом навыков контроля и коррекции рецептов.

Изыскание новых эффективных лекарственных средств;

Отбор наиболее фармакологически активных лекарственных средств;

Отбор эффективных лекарственных средств с позиции доказательной медицины.
СВЯЗЬ ФАРМАКОЛОГИИ С ДРУГИМИ ДИСЦИПЛИНАМИ
Являясь медико-биологической наукой, фармакология тесно связана с разными областями экспериментальной и практической медицины. Фармакология
связана с фундаментальными дисциплинами: нормальная и патологическая физиология, биохимия, токсикология. Тесная взаимосвязь с такими
фармацевтическими дисциплинами как фармацевтическая химия, технология лекарств, органическая и неорганическая химия позволяют предложить
более качественные лекарственные средства для таких клинических дисциплин как кардиология, эндокринология, пульмонология и другие.
2. ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ФАРМАКОЛОГИИ. РОЛЬ СОВРЕМЕННЫХ ФАРМАКОЛОГОВ В РАЗВИТИИ ФАРМАКОЛОГИИ.
ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАКОЛОГИИ:
1.
Эмпирический этап – на ранних стадиях развития фармакологии использованием лекарственных средств занимались знахари, шаманы, которые,
как правило, случайно открывали лечебные свойства, например растений, грибов и т.д. В большинстве случаях эти знания передавались из
поколения в поколения с помощью преданий, а в последствии заносились на бумагу.
2.
Этап компьютерного прогнозирования – в настоящее время с помощью компьютерных программ осуществляется анализ химической структуры
соединений, потенциально перспективных в качестве лекарственных средств.
История фармакологии как науки, описывается в различных учебниках и руководствах. Историю любой науки делают ученые, поэтому в этой
части приводятся данные о людях внесших наибольший вклад, с точки зрения автора, в развитие фармакологии.
Следует отметить руководителей Российского государства, так при Иване Грозном была открыта первая аптека в Москве (в 1581г. королева
Англии подарила аптеку вместе с аптекарем Ивану Грозному); при Петре 1 была создана Аптекарская канцелярия; аптекарский огород.
В Средней Азии в течение долгового времени жил и врачевал гений арабского мира Авиценна (980г.–1037г.). Абу Али Ал Хусейн Ибн Абдаллах
Ибн Ал Хасан Ибн Али Ибн Сина. «Я рад, что я ступенька в будущее…» - эту скромную фразу приписывают Авиценне. Знаменитый ученый-энциклопедист,
философ, естествоиспытатель, математик, поэт, государственный деятель и один из самых блестящих врачей своего времени. Родился Ибн Сина в
селении Афшана, неподалеку от Бухары. Учителем медицины Ибн Сины был известный бухарский врач; семнадцатилетний Ибн Сина участвует в лечении
эмира Бухарского и работает в знаменитой Бухарской библиотеке. За свою недолгую жизнь Ибн Сина посетил многие города Средней Азии и Ирана.
Вопросам медицины Ибн Сина посвятил более 20 своих произведений. Но мировую славу ему принесло его главное медицинское сочинение “Канон
врачебной науки”, работу над которым он начал в Хорезме и продолжал в течение 20 лет. “Канон” состоит из пяти обширных книг, каждая из которых, в
свою очередь делится на части, отделы, статьи и параграфы. ВТОРАЯ и ПЯТАЯ книги посвящены лекарствоведению. Во второй описываются простые
лекарства, “в которых нет искусственно изготовленного состава”, излагается учение Ибн Сины о лекарствах, их природе и испытаниях. В алфавитном
порядке располагаются 811 средств растительного, животного, минерального и др. происхождения с указанием их действия, способов применения,
правил сбора и хранения. В пятой книге описаны “сложные” лекарства, яды и противоядия. Фармация и фармакология Ибн Сины представляет собой
попытку объединить собранные многочисленные материалы в стройную систему и связать их клиническими наблюдениями. Многие из приведенных в
“Каноне” лекарственных средств позднее вошли в научную фармакологию, а большая часть из них несправедливо забыта. В XII веке “Канон” был
переведен на латинский язык. После изобретения книгопечатания по числу изданий он соперничал с Библией и, по мнению ряда исследователей, стал
самым изучаемым трудом в истории человечества. По преданию, последними словами Ибн Сины на этой земле было двустишие: Мы умираем и с собой
уносим лишь одно: Сознанье, что мы ничего не узнали.
ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ УЧЕНЫЕ, ВНЕСШИЕ БОЛЬШОЙ ВКЛАД В НАУКУ ФАРМАКОЛОГИЯ
ЛОМОНОСОВ Михаил Васильевич (1711-1765) представил концепцию о влиянии химического строения веществ на их биологические свойства в природе.
МАКСИМОВИЧ-АМБОДИК Николай Максимович (1744-1812) профессор кафедры фармакологии, гинекологии и акушерства Казанского университета в
1783г. выпустил первое известное руководство по фармакологии.

НЕЛЮБИН Александр Петрович (1785-1858) - профессор фармации Петербургской медико-хирургической академии представил специализированное
руководство по фармации и фармакологии в 1827г. Следует отметить, что ученый впервые произвел полный анализ физико-химических свойств
минеральных вод Кавказских Минеральных Вод. А.П. Нелюбин представил сравнительный анализ отечественных и зарубежных минеральных вод;
показания и противопоказания к их применению.
ПИРОГОВ Николай Иванович (1810-1881) – профессор, один из первых в России применил эфир в клизме при хирургических операциях в 1947 году на
Северном Кавказе на театре военных действий.
СОКОЛОВСКИЙ А.А. (1822-1891) – профессор кафедры фармакологии Московского университета в 1871г. выпустил в свет руководство по фармакологии,
где связывал биологический эффект лекарственных средств с их физико-химическими свойствами.
СЕЧЕНОВ Иван Михайлович (1829-1905) – физиолог, профессор, в 1860г. защитил докторскую диссертацию по действию этилового спирта на функции
организма человека.
ПАВЛОВ Иван Петрович (1849-1936) – в течение 5 лет (1890-1895) возглавлял кафедру фармакологии Военно-медицинской академии в Петербурге,
является основателем фундаментальных исследований в фармакологии высшей нервной деятельности (Нобелевский лауреат).
КРАВКОВ Николай Павлович (1865-1924) – в течение 25 лет руководил кафедрой фармакологии Военно-медицинской академии. Автор учебника по
фармакологии, который выдержал 14 изданий. Основное направление научных работ – поиск и изучение новых биологически активных соединений при
вызванных патологических состояниях в эксперименте. Под его руководством был внедрен в клиническую практику наркозный препарат – гедонал.
НИКОЛАЕВ В.В. (1871-1950) – профессор, заведовал кафедрами фармакологии в Казани и в Москве (29 лет возглавлял кафедру фармакологии 1
Московского медицинского института им. И.М. Сеченова). Принимал участие в выпуске Государственной Фармакопеи 6,7,8 изданий.
СКВОРЦОВ В.И. (1879-1958) – профессор, в течение 33 лет возглавлял кафедру фармакологии 2 Московского медицинского института. Его научные труды
посвящены фармакологии ЦНС, вегетативной нервной системы. В.И.Скворцов издал учебник по фармакологии, который переиздавался 8 раз.
АНИЧКОВ Сергей Викторович (1892-1981) – профессор, в разные периоды времени заведовал кафедрами фармакологии в ВУЗах Ленинграда, также
возглавлял отдел фармакологии в институте экспериментальной медицины. Автор учебника по фармакологии (1954, 1968). Впервые идентифицировал
мускарин- и никотин- холинорецепторы. Сфера научных интересов: фармакология медиаторных средств. С.В.Аничков избирался почетным президентом
Международного общества фармакологов.
НИКОЛАЕВ М.П. (1893-1949) – профессор, с 1940 по 1946г. возглавлял кафедру фармакологии фармацевтического факультета. В 1942г. издал учебник по
фармакологии для фармацевтических ВУЗов.
ЛАЗАРЕВ Н.В. (1895-1974) – профессор, в течение ряда лет возглавлял кафедру фармакологии и лабораторию токсикологии. Под руководством
Н.В.Лазарева в медицинскую практику внедрены такие препараты, как дибазол, пентоксил, метилурацил, экстракт элеутерококка.
ЗАКУСОВ Василий Васильевич (1903-1986) – основатель НИИ фармакологии в Москве и в течение 25 лет его директор, который ныне носит его имя. Сфера
научных интересов - фармакология синаптической передачи в ЦНС. В 1960, 1966г. выпустил учебник по фармакологии для медицинских ВУЗов и ряд
монографий и учебных пособий.
МАШКОВСКИЙ Михаил Давыдович (1908-2002) - профессор, известный фармаколог, внедривший в клиническую практику ряд препаратов,
воздействующих на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы (проксодолол и др.). Автор руководства «Лекарственные средства».
КУДРИН Александр Николаевич (1918-1999) – профессор, возглавлял кафедру фармакологии фармацевтического факультета 1 Московского
медицинского института (в настоящее время университета) с 1961 по 1998г. Автор учебников по фармакологии (1977, 1991). Основные итоги научной
деятельности отражены в двух открытиях, посвященных перекисному окислению липидов и закономерностям функционирования рецепторного аппарата
в растительной клетке.
Академик АМН Д.А. Харкевич, академик АМН А.В. Вальдман.
3. ПРИНЦИПЫ ИЗЫСКАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. ПУТИ СИНТЕЗА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ. ПОЛУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ИЗ РАСТИТЕЛЬНОГО
И ЖИВОТНОГО СЫРЬЯ.
Прогресс фармакологии характеризуется непрерывным поиском и созданием новых препаратов. Создание лекарств начинается с исследований
химиков и фармакологов, творческое сотрудничество которых абсолютно необходимо при открытии новых препаратов. При этом поиск новых средств
развивается по нескольким направлениям. Основным путем является ХИМИЧЕСКИЙ синтез препаратов, который может реализоваться в виде
НАПРАВЛЕННОГО синтеза или иметь ЭМПИРИЧЕСКИЙ путь. Если направленный синтез связан с воспроизведением биогенных веществ (инсулин,
адреналин, норадреналин), созданием антиметаболитов (ПАБК-сульфаниламиды), модификацией молекул соединений с известной биологической
активностью (изменение структуры ацетилхолина - гонглиоблекатор гигроний) и т. д., то эмпирический путь состоит или из случайных находок, либо
поиска
путем
скрининга,
то
есть
просеивания
различных
химических
соединений
на
фармакологическую
активность.
Одним из примеров эмпирических находок может быть приведен случай обранужения гипогликемического эффекта при использовании
сульфаниламидов, что впоследствии привело к созданию сульфаниламидных синтетических перфоральных противодиабетических средств (бутамид,
хлорпропамид).
Весьма трудоемок и другой вариант эмпирического пути создания лекарств - МЕТОД СКРИНИНГА. Однако он неизбежен, особенно если исследуется
новый класс химических соединений, свойства которых, исходя из их структуры, трудно прогнозировать (малоэффективный путь). И здесь огромную роль
в настоящее время играет компьютеризация научного поиска.
Существуют различные источники, из которых современными технологическими методами можно получить лекарственные вещества.
1.Минеральные
соединения
(магния
сульфат,
натрия
сульфат).
2. Ткани и органы животных (инсулин, препараты гормонов щитовидной железы, ферментные препараты, препараты, регулирующие пищеварение).
3.Растения
(сердечные
гликозиды,
морфин,
резерпин).
4. Микроорганизмы (антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, макролиды и др.). В 40х годах XX века была впервые разработана технология
получения антибиотиков из почвенных грибов. С 80х годов XX века разработана технология получения лекарственных средств методом генной
инженерии
(человеческие
инсулины).
5. Химический синтез (сульфаниламиды, парацетамол, кислота вальпроевая, новокаин, кислота ацетилсалициловая). С середины XIX века лекарственные
вещества активно стали получать химическим путем. Большинство современных лекарственных веществ являются продуктами химического синтеза.
В настоящее время лекарственные средства получают главным образом посредством направленного химического синтеза, который может
осуществляться а) путем подобия (введение дополнительных цепочек, радикалов) б) путем комплементарности, то есть соответствия каким-либо
рецепторам тканей и органов.
Основные пути направленного синтеза:
1. Создание химических веществ, которые могли бы реагировать определенным образом с тем или иным биосубтратом, который образуется в организме
при заболевании. При этом основным требованием к химическому синтезированному веществу должна быть его способность реагировать с
определенным
биосубстратом
в
необходимом
для
организма
направлении.
2. Создание веществ, способного биохимически регулировать (уменьшать или увеличивать) биосинтез того или иного биосубстрата, если при
заболевании
этот
процесс
нарушен
(метаболический
принцип
создания
лекарственных
веществ).
3. Третий путь развития целого направленного синтеза базируется на принципе заместительной терапии: при уменьшении в организме любого
биосубтранта, что вызвано определенным заболеванием, необходимо ввести в организм аналог (по действию) этого субстрата, который вызвал бы
необходим лечебный эффект. Особое значение сейчас приобретает целе направленный поиск лекарственных веществ, которые нормализуют
метаболические процессы в организме. Поиск таких веществ базируется на достижениях молекулярной биологии и биохимии.
Пути создания препарата:
Химическая лаборатория.
Фармакологическая лаборатория.
Лаборатория готовых лекарственных форм.
Фармакопейный и фармакологический комитеты Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Клинические испытания (4 фазы).
Промышленное производство.
В арсенале лекарственных средств, помимо синтетических препаратов, значительное место занимают препараты и индивидуальные вещества из
ЛЕКАРСТВЕННОГО СЫРЬЯ растительного или животного происхождения, а также из различных минералов. Это прежде всего галеновы, новогаленовы
препараты, алкалоиды, гликозиды. Так из опия получают морфин, кодеин, папаверин, из рауфльфии змеевидной - резерпин, из наперстянки - сердечные
гликозиды - дигитоксин, дигоксин; из ряда эндокринных желез крупного рогатого скота - гормоны, иммуноактивные препараты (инсулин, тиреоидин,
тактивин и т. д. ).
Некоторые лекарственные средства являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов. Пример - антибиотики. Лекарственные
вещества растительного, животного, микробного, грибкового происхождения часто служат основой для их синтеза, а также последующих химических
превращений и получения полусинтетических и синтетических препаратов.
Набирают темпы создания лекарственных средств путем использования методов генной инженерии (инсулин и т. п. ).
Новое лекарственное средство, пройдя через все эти "сита" (исследование фармактивности, фармакодинамики, фармакокинетики, изучение
побочных эффектов, токсичности и т. д. ) допускается на клинические испытания. Здесь используется метод "слепого контроля", эффект плацебо, метод
двойного "слепого контроля", когда ни врач, ни больной не знает, когда это плацебо используется. Знает только специальная комиссия. Клинические
испытания проводятся на людях, и во многих странах это осуществляется на добровольцах. Здесь, безусловно, возникает масса юридических,
деонтологических, нравственных аспектов проблемы, которые требуют своей четкой разработки, регламентации и утверждения законов на данный счет.
4. ВИДЫ ДЕЙСТВИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ: МЕСТНОЕ, РЕФЛЕКТОРНОЕ, РЕЗОРБТИВНОЕ, ПРЯМОЕ, КОСВЕННОЕ, ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ, ГЛАВНОЕ,
ПОБОЧНОЕ ОБРАТИМОЕ, НЕОБРАТИМОЕ.
Местное действие лекарственных средств развивается в месте применения. Например: обезболивающее действие местных анестетиков новокаина,
лидокаина и др.
Резорбтивное действие препаратов развивается после всасывания в кровь и проникновения до органа - мишени через гисто-гематические барьеры
(например: сердечные гликозиды: дигоксин, коргликон и другие оказывают свой основной эффект на мышцу сердца в результате резорбтивного
действия).
ПРЯМОЕ действие лекарственных средств развивается непосредственно в органе - мишени. Например, сердечные гликозиды блокируют Na K- АТФ-азу
миокарда, в результате чего, усиливаются сердечные сокращения. Прямое действие может быть местным и может быть резорбтивным. Например:
лидокаин может применяться как местный анестетик, а может применяться как антиаритмический препарат (резорбтивное действие).
КОСВЕННОЕ действие – изменение лекарственным препаратом функции органов и клеток в результате действия на другие органы и клетки,
функционально связанные с первыми. Например, сердечные гликозиды оказывают мочегонный эффект т.к. усиливают сердечные сокращения, в
результате чего увеличивают кровоток в почках.
РЕФЛЕКТОРНОЕ действие (частный случай косвенного действия) развивается в том случае, когда в одном месте организма препарат изменяет активность
рецепторов, и в результате этого эффекта в другом месте организма изменяется функция органа. Например, нашатырный спирт, возбуждая рецепторы
слизистой носовой полости, приводит к возбуждению клеток дыхательного центра головного мозга, в результате повышается частота и глубина дыхания.
ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ (элективное) действие лекарственных средств осуществляется посредством влияния на определенные рецепторы (например: празозин
блокирует преимущественно α1-адренорецепторы) или препараты могут накапливаться в определенном органе и оказывать присущий им эффект
(например: йод избирательно накапливается в щитовидной железе, и там влияет на функцию этого органа). В клинической практике считается, что чем
выше избирательность действия лекарственных средств, тем меньше токсичность и выраженность отрицательных побочных реакций.
НЕИЗБИРАТЕЛЬНОЕ действие препаратов, термин противоположный избирательному эффекту (например: наркозное средство фторотан не избирательно
блокирует практически все виды рецепторных образований в организме, преимущественно в нервной системе, что приводит к бессознательному
состоянию, то есть наркозу).
ОБРАТИМОЕ действие лекарственных средств (прозерин) обусловлено непрочностью химических взаимодействий с рецепторными образованиями или
ферментами (водородные связи и др.; например антихолинэстеразное средство прозерин). НЕОБРАТИМОЕ действие наступает, в случае прочного
связывания препарата с рецепторами или ферментами (ковалентные связи; например армин). Оно характерно для небольшого числа препаратов, как
правило, обладающих высокой токсичностью.
ГЛАВНОЕ действие лекарственных средств - это эффект препарата направленный на лечение основного заболевания (α1-адреноблокатор доксазозин
применяется для лечения гипертонической болезни). ПОБОЧНОЕ действие - это эффекты препарата не направленные на лечение основного заболевания.
Побочное действие может быть ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ (например: доксазозин при курсовом лечении гипертонической болезни тормозит рост
предстательной железы и нормализует тонус сфинктера мочевого пузыря, и, следовательно, может применяться при аденоме предстательной железы и
нарушениях мочеиспускания) и ОТРИЦАТЕЛЬНЫМ (например: доксазозин может вызывать тахикардию при лечении гипертонии, а также возникает
синдром отмены).
Главное и побочное действие лекарственных средств может меняться местами (например: 1- клофелин при родах используется как анальгетическое
средство – это считается главным действием, а побочное действие – это снижение артериального давления; 2 случай - клофелин при гипертонической
болезни снижает артериальное давление – это главное действие, а болеутоляющий эффект – это побочное действие).
5. УЧЕНИЕ О МЕХАНИЗМЕ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ, ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О МЕДИАТОРНЫХ И ГОРМОНАЛЬНЫХ РЕЦЕПТОРАХ
В основе действия большинства лекарственных средств лежит процесс воздействия на физиологические системы организма, выражающиеся изменением
скорости протекания естественных процессов. Возможны следующие механизмы действия лекарственных веществ.
Физические и физико-химические механизмы. Речь идет об изменении проницаемости и других качеств клеточных оболочек вследствие растворения в
них лекарственного вещества или адсорбции его на поверхности клетки; об изменении коллоидного состояния белков и т. п.
Химические механизмы. Лекарственное вещество вступает в химическую реакцию с составными частями тканей или жидкостей организма, при этом они
воздействуют на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействуют с веществами клеток.
Действие на специфические рецепторы основано прежде всего на том, что макромолекулярные структуры избирательно чувствительны к определенным
химическим соединениям. Лекарственные средства, повышающие функциональную активность рецепторов, называются агонистами, а препараты,
препятствующие действию специфических агонистов, – антагонистами. Различают антагонизм конкурентный и неконкурентный. В первом случае
лекарственное вещество конкурирует с естественным медиатором за места соединения в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная
конкурентным антагонистом, может быть восстановлена большими дозами агониста или естественного медиатора. АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ лекарственные средства, обладающие свойствами как возбуждать, так и угнетать рецепторные образования. Например: пиндолол (вискен) блокирует β1и β2-адренорецепторы. Однако пиндолол обладает так называемой "внутренней симпатомиметической активностью", то есть препарат оказывает и
некоторое стимулирующее влияние на β-адренорецепторы.
БИОФАЗА - область непосредственного контакта лекарственных средств с участками тканей организма (рецепторы, мембраны, макромолекулы),
через который реализуется первичный фармакологический эффект.
РЕЦЕПТОРЫ – активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействуют лекарственные вещества (обеспечивают
специфическое действие).
Существуют вещества, оказывающие специфическое (адреналин) и неспецифическое (фторотан) действие.
4 типа рецепторов (по Харкевичу Д.А.):
1. Препараты, осуществляющие контроль за ионными каналами. Например: средства, влияющие на Н-холинорецепторы.
2. Рецепторы, сопряженные с системой G-белков -аденилатциклаза, гуанилатциклаза и др. (вторичные передатчики – цАМФ, цГМФ, β–
адренорецепторы.
3. Рецепторы для ферментов и гормонов (инсулиновые рецепторы).
4. Внутриклеточные рецепторы (контроль транскрипции ДНК).
Рецепторы делятся по чувствительности к медиаторам – Холинорецепторы (медиатор холинэстераза), адренорецепторы (норадреналин), ГАМКрецепторы (медиатор гамма- аминомасляная кислота), Н-рецепторы (медиатор гистамин) и др.
АЛЛОСТЕРИЧЕСКОЕ действие веществ – модуляция основного медиаторного эффекта, то есть само вещество (глицин, бензодиазепины) усиливает
или ослабляет действие других веществ (кофеин, валериана) на рецептор.
АФФИНИТЕТ – сродство препарата к рецептору (празозин и др.).
КОМПЛЕМЕНТАРНОСТЬ – лекарственное вещество подходит к рецептору по принципу ключ-замок.
Влияние на активность ферментов связано с тем, что некоторые лекарственные вещества способны повышать и угнетать активность
специфических ферментов.
Физико-химическое действие на мембраны клеток (нервной и мышечной) связано с потоком ионов, определяющих трансмембранный
электрический потенциал. Некоторые лекарственные препараты способны изменять транспорт ионов (антиаритмические, противосудорожные
препараты, средства для общего наркоза).
Прямое химическое взаимодействие лекарств возможно с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Принцип прямого химического
взаимодействия составляет основу антидотной терапии при отравлении химическими веществами.
6. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ, ИХ СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Пути введения лекарственных препаратов традиционно подразделяются на энтеральный и парентеральный.
Энтеральный то есть через желудочно-кишечный тракт, который подразделяется на следующие:
1. В ротовую полость (всасывание препаратов происходит через слизистую под языком сублингвально или через слизистую щек - трансбуккально).
Например: валидол или нитроглицерин при приступе стенокардии; глицин при заболеваниях центральной нервной системы. При всасывании препарата в
кровоток в ротовой полости важно отметить следующее: нет первого прохождения лекарственного средства через печень (отсутствует первичный контакт
с печенью), то есть концентрация в крови значительно выше, чем при введении через рот и в двенадцатиперстную кишку.
2. Через рот (per os). Например: фестал, энзистал или другие ферментные препараты при хроническом панкреатите, а также любые препараты в виде
таблеток, драже, капсул, раствора для приема внутрь и др. Применение лекарственных средств через рот может зависеть от приема пищи (до, во время
или после еды). принятое внутрь лекарство действует не сразу, а через 15—40 мин, так как всасывание в кишечнике происходит постепенно
3. Через двенадцатиперстную кишку. Например: спазмолитик магния сульфат при изучении патологии желчного пузыря и желчевыводящих путей
(тюбаж). Вводятся лекарственные средства через кишечный зонд. Такое введение в медицинской практике осуществляется в редких случаях (с
диагностической целью).
4. Через прямую кишку (per rectum). Например: наркотический анальгетик трамал в суппозиториях вводят в прямую кишку при сильных острых и
хронических болях в послеоперационном периоде. При всасывании лекарства в кровоток через слизистую прямой кишки, также как и при всасывании в
ротовой полости, нет первичного контакта с печенью, то есть концентрация препарата в плазме крови значительно выше, чем при введении через рот и в
двенадцатиперстную кишку.
Парентеральный путь введения, то есть, минуя желудочно-кишечный тракт, который подразделяется на:
1. Инъекционный, то есть, с нарушением целостности покровных тканей. Выделяют - внутрикожный, подкожный, внутримышечный, внутривенный,
внутрисуставной, эпидуральный и др. Например: аналептик кордиамин вводится подкожно при слабости сердечно-сосудистого и дыхательного центров в
продолговатом мозге; антибиотик цефалоспоринового ряда цефотаксим (клафоран) вводится внутримышечно при инфекционных заболеваниях;
реополиглюкин вводится внутривенно в качестве плазмозамещающего средства для поддержания определенного уровня артериального давления.
2. Ингаляционный - введение лекарственных средств через легочную систему бронхи - альвеолы. Например: ингаляции бета-2-адреномиметика
фенотерола (беротек) при спазме гладких мышц бронхов (купирование приступа бронхиальной астмы).
3. На слизистые оболочки (глаз, носа и др.): мускариновый холиномиметик пилокарпин наносится на слизистую глаз для снижения внутриглазного
давления при глаукоме; альфа-адреномиметики галазолин или нафтизин применяются при насморке. На слизистую глаз препараты вводят в меньшей
концентрации.
4. Накожный (мази, пасты), чрезкожный (гели, диски, электрофорез). Например: стероидное противовоспалительное средство мазь гидрокортизоновая
применяется при аллергическом поражении кожи - экземе; электрофорез с ферментным препаратом лидазой назначается для рассасывания спаечных
процессов в брюшной полости, диски с антиангинальным средством нитроглицерином применяют при лечении стенокардии (профилактика приступов).
Следует помнить, что препарат, нанесенный в виде мази или других лекарственных форм на кожу головы, будет поступать в головной мозг в
большей концентрации, нежели при нанесении на другие участки кожных покровов, так как отток венозной крови осуществляется и через головной мозг.
7. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ. ПОНЯТИЕ О БИОДОСТУПНОСТИ.
Пероральный путь (его ещё называют приёмом препарата внутрь) самый удобный и простой, поэтому его наиболее часто используют для
введени лекарственных препаратов. Всасывание лекарств, принятых через рот, происходит преимущественно путем простой диффузии
неионизированных молекул в тонкой кишке, реже - в желудке. Эффект препарата при его приёме внутрь развивается через 20–40 мин, поэтому для
экстренной терапии этот путь введения не годится.
При этом до поступления в общий кровоток лекарства проходят два биохимически активных барьера - кишечник и печень, где на них
воздействуют соляная кислота, пищеварительные (гидролитические) и печеночные (микросомальные) ферменты, и где большинство лекарств
разрушаются (биотрансформируются). Характеристикой интенсивности этого процесса является биодоступность, которая равна процентному отношению
количества лекарства, достигшего кровеносного русла, к общему количеству лекарства, введённого в организм. Чем больше биодоступность лекарства,
тем более полно оно попадает в кровь и тем больший эффект оно оказывает. Низкая биодоступность является причиной того, что
некоторые лекарства неэффективны при приёме внутрь.
Скорость и полнота всасывания лекарств из желудочно-кишечного тракта зависит от времени приема пищи, ее состава и количества. Так,
натощак кислотность меньше, и это улучшает всасывание алкалоидов и слабых оснований, в то время как слабые кислоты усваиваются лучше после
еды. Лекарства, принятые после еды, могут взаимодействовать с компонентами пищи, что влияет на их всасывание. Например, кальция хлорид,
принятый после еды, может образовывать с жирными кислотами нерастворимые кальциевые соли, ограничивающие возможность всасывания его в
кровь.
Биодоступность - количество лекарственного препарата в плазме крови, в процентном выражении от количества, введенного лекарственного
препарата. Биодоступность принимается за 100% при внутривенном введении лекарственного средства. Например, биодоступность дигоксина при
введении через рот составляет в среднем 70%. Это означает, что 70% дигоксина всасывается в кровь через стенку кишечника, а 30% покидает организм
больного, не оказывая терапевтического воздействия, тогда как раствор для инъекций дигоксина вводится внутривенно и биодоступность в таком случае
будет составлять 100%; внутривенное введение глюкозы 5% приводит к тому, что все количество 5% глюкозы находится в плазме крови – это 100%
биодоступность.
8. ЗНАЧЕНИЕ ЛИПОФИЛЬНОСТИ, СТЕПЕНИ ИОНИЗАЦИИ, рН, рК ДЛЯ ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ПИЩЕВОГО КАНАЛА В КРОВЬ.
При введении лекарственных средств внутрь основным механизмом всасывания ЛВ является пассивная диффузия - таким образом легко
всасываются неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных веществ ограничено из-за небольшой величины межклеточных промежутков в
эпителии ЖКТ. Немногие гидрофильные Л В (леводопа, производное пиримидина — фторурацил) всасываются в кишечнике путем активного транспорта.
Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловой кислоты, барбитуратов и др.) начинается уже в желудке, в кислой среде которого большая
часть вещества неионизирована. Но в основном всасывание всех ЛВ, включая слабые кислоты, происходит в кишечнике. Этому способствует большая
всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (200 м2) и ее интенсивное кровоснабжение. Слабые основания всасываются в кишечнике
лучше, чем слабые кислоты, так как в щелочной среде кишечника слабые основания в основном находятся в неионизированной форме, что облегчает их
проникновение через мембраны эпителиальных клеток.
На всасывание лекарственных веществ оказывает также влияние их способность растворяться в воде (для достижения места всасывания вещества
должны растворяться в содержимом кишечника), размер частиц вещества и лекарственная форма, в которой его назначают. При применении твердых
лекарственных форм (таблеток, капсул) большое значение имеет скорость, с которой они распадаются в кишечнике. Быстрая распадаемость таблеток
(или капсул) способствует достижению более высокой концентрации вещества в месте всасывания. Для замедления всасывания и создания более
постоянной концентрации ЛВ используют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением Л В. Таким образом можно
получить препараты так называемого пролонгированного действия, которые в отличие от обычных препаратов действуют гораздо дольше (блокатор
кальциевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах назначают 3 раза в сутки, а его пролонгированные формы 1-2 раза в сутки).
Принятые внутрь лекарственные вещества подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты и пищеварительных ферментов желудочнокишечного тракта. Так, например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кислотой желудочного сока, а инсулин и другие вещества
полипептидной структуры - протеолитическими ферментами. Чтобы избежать разрушения некоторых веществ под действием хлористоводородной
кислоты желудочного сока, их назначают в специальных лекарственных формах, а именно в виде таблеток или капсул с кислоторезистентным покрытием.
Такие лекарственные формы без изменения проходят через желудок и распадаются только в тонком кишечнике (ки-шечнорастворимые лекарственные
формы).
На всасывание Л В в ЖКТ могут оказывать влияние и другие факторы. В частности, оно зависит от моторики ЖКТ. Так, всасывание многих ЛВ, в
особенности слабых оснований (пропранолола, кодеина и др.), которые в щелочной среде кишечника находятся преимущественно в неионизированной
форме, происходит более интенсивно при ускорении опорожнения желудка (например, при применении гастрокинетика метоклопрамида). Обратный
эффект наблюдается при введении веществ, задерживающих опорожнение желудка, таких как М-холинобло-каторы (например, атропин). В то же время
усиление моторики кишечника и, следовательно, ускорение продвижения содержимого по кишечнику может нарушить всасывание медленно
всасывающихся веществ.
Количество и качественный состав содержимого кишечника также влияют на всасывание ЛВ в ЖКТ. Составные компоненты пищи могут нарушать
всасывание лекарственных веществ. Так, кальций, содержащийся в большом количестве в молочных продуктах, образует с тетрациклиновыми
антибиотиками плохо всасывающиеся комплексы. Таннин, содержащийся в чае, образует с препаратами железа нерастворимые таннаты. Некоторые
лекарственные средства существенно влияют на всасывание других ЛВ, назначаемых одновременно. Так, колес-тирамин (применяется при
атеросклерозе для снижения уровня атерогенных липопротеинов) связывает в кишечнике желчные кислоты и таким образом препятствует всасыванию
жирорастворимых соединений, в частности витаминов К, А, Е, D. Кроме того, он препятствует всасыванию тироксина, варфарина и некоторых других ЛВ.
Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную (портальную) вену и с током крови сначала попадают в печень и только потом в системный
кровоток. В печени большинство ЛВ частично биотрансформируется (и при этом инактивируется) и/или выделяется с желчью, поэтому в системный
кровоток поступает только часть всосавшегося вещества. Этот процесс называется эффектом первого прохождения через печень или элиминацией при
первом прохождении через печень (элиминация включает биотрансформацию и выведение).
В связи с тем, что лекарственные вещества оказывают резорбтивное действие только после того как они достигли системного кровотока (и затем
распределились по органам и тканям), вводится понятиебиодоступность.
Биодоступность — часть введенной дозы лекарственного вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока. Биодоступность
обычно выражают в процентах. Биодоступность вещества при внутривенном введении принимается равной 100%. При введении внутрь биодоступность,
как правило, меньше. В справочной литературе обычно приводят значения биодоступности лекарственных веществ для введения внутрь.
Распределение лекарственных средств в организме зависит от следующих факторов:
РАСТВОРИМОСТИ В ЛИПИДАХ. Например, фторотан или эфир для наркоза будут быстро распределяться в средах организма человека. Также
быстро проникает через биологические барьеры и этиловый спирт (особенно в газированном виде). Такие средства называют жирорастворимыми.
СТЕПЕНИ ИОНИЗАЦИИ лекарственных средств. Полярные соединения значительно хуже проникают через биологические барьеры.
Неионизированные лекарственные средства гораздо быстрее проникают через мембраны в тонком кишечнике. Считают, что по степени
ионизации наиболее оптимальное соотношение 50 на 50.
ИНТЕНСИВНОСТИ КРОВОТОКА. Интенсивность кровотока в таких органах, как надпочечники, печень, мозг, сердце гораздо выше, чем в коже,
подкожно-жировой клетчатке, костях. Поэтому концентрация препаратов будет гораздо выше в органах с высокой степенью кровоснабжения.
Самая высокая степень кровоснабжения на 1 грамм ткани регистрируется в надпочечниках.
КОЛИЧЕСТВА МЕМБРАН до биофазы (органа-мишени). Например, при назначении препарата пирацетам per os количество барьеров (мембран)
до места его действия - клеток головного мозга, гораздо больше, чем при внутривенном введении. Следовательно, и эффективность пирацетама
будет выше при внутривенном введении.
СТЕПЕНИ СРОДСТВА к тем или иным органам. Например: препараты йода преимущественно накапливаются в ткани щитовидной железы с
использованием активного транспорта этого элемента из плазмы крови в ткань щитовидной железы. Сердечные гликозиды (дигоксин)
осуществляют свое основное действие в кардиомиоцитах мышцы сердца.
МЕСТ ВЫВЕДЕНИЯ лекарственных средств. Наприме: синтетические антибактериальные средства фторхинолоны (ципрофлоксацин,
ломефлоксацин и др.) активно выводятся через канальцы в почках, накапливаются в клинически значимых концентрациях и оказывают
выраженный бактерицидный эффект при инфекционных заболеваниях в лоханках почек, мочевом пузыре и мочевыделительном тракте.
Установлено, что если лекарственное вещество при значениях pH, свойственных средам организма, находится главным образом в неионизированном
виде (то есть в липофильной форме), оно лучше растворимо в липидах, чем в воде и хорошо проникает через биологические мембраны.
И наоборот, если вещество ионизировано, оно плохо проникает через мембраны клеток в различные органы и ткани, но обладает лучшей
водорастворимостью.
Таким образом, скорость и степень всасывания лекарств, например, в желудке и кишечнике зависят от того, является ли вещество преимущественно
водорастворимым (ионизированным, диссоциированным) или жирорастворимым (неионизированным), а это во многом определяется тем, является ли
оно (лекарство) слабой кислотой или слабым основанием. От этой принадлежности зависит такая величина как константа ионизации или pKa.
Величина pKa - это тот показатель pH, при котором диссоциирует 50% молекул вещества, то есть половина (1/2) молекул вещества ионизирована. Этот
показатель определяет степень диссоциации ксенобиотика, то есть чужеродного организму соединения, поступающего в его внутреннюю среду
(ксенобиотиками могут быть и вещества эндогенной природы - активные радикалы, клетки мутанты, аутоантигены), в зависимости от pH среды внутри
организма, куда попало лекарственное вещество. Отмеченные параметры имеют значение не только для всасывания лекарства в кровь из желудочнокишечного тракта, но и для его проникновения через любые мембранные барьеры в организме, например, при всасывании вещества из первичной мочи
(реабсорбция) в почечных канальцах.
9. ВИДЫ ТРАНСПОРТА ВЕЩЕСТВ ЧЕРЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ: ДИФФУЗИЯ, ФИЛЬТРАЦИЯ, ПИНОЦИТОЗ, АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ
Пассивная диффузия (липофильные средства - наркозные средства - эфир для наркоза, фторотан). Препараты проникают через мембраны клеток по
градиенту концентрации.
Облегченная диффузия (витамин В-12). Препараты проникают через мембраны клеток с использованием переносчика, но без затраты
дополнительной энергии и по градиенту концентрации.
Фильтрация (через поры - вода, мочевина). Проникновение веществ происходит через поры в мембране клеток. Учитывая их малые размеры,
диффундирует вода, а также мелкие гидрофильные молекулы, например мочевина. Фильтрация характерна для водорастворимых лекарственных
средств.
Активный транспорт (глюкоза с помощью инсулина, препараты йода). Этот вид транспорта происходит с использованием ферментных систем мембран
клеток, затратой энергии и против градиента концентрации. В качестве переносчика - транспортера чаще всего используется Na+, с помощью которого
всасываются такие вещества, как глюкоза, галактоза, свободные аминокислоты, соли желчных кислот, билирубин, некоторые ди- и трипептиды.
Путем активного транспорта всасываются также витамин В12, ионы кальция. Активный транспорт крайне специфичен и может угнетаться веществами,
имеющими химическое сходство с субстратом.
Тормозится активный транспорт при низкой температуре и недостатке кислорода. На процесс всасывания влияет рН среды. Оптимальная рН для
всасывания - нейтральная.
Многие вещества могут всасываться при участии как активного, так и пассивного транспорта. Все зависит от концентрации вещества. При низкой
концентрации преобладает активный транспорт, а при высокой - пассивный.
Пиноцитоз (липосомы, жирорастворимые витамины). При пиноцитозе происходит захват лекарственного средства посредством инвагинации
части мембраны клетки с последующим образованием вакуоли (пузырька). Эта вакуоль транспортируется либо через клетку, либо к определенным
структурам клетки (митохондриям, ядру и др.), где и происходит высвобождение препарата.
10. ЗАКОНОМЕРНОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ. СВЯЗЬ С БЕЛКАМИ. ДЕПОНИРОВАНИЕ.
Концентрация лекарственных веществ в средах организма и скорость их действия определяются многими факторами. Вещества, всасывающиеся
через кишечный барьер, не сразу попадают в общий кровоток. Большинство их через систему воротной вены попадает в печень, частично захватывается
купферовскими клетками и инактивируется. Основная часть введенной дозы через печеночные вены попадает в верхнюю полую вену, т. е. в общий
кровоток. Незначительное число лекарственных средств, особенно липотропных (хлорированные углеводородные соединения, жирорастворимые
витамины), попадает не в капилляры кишок, а в Лимфатические щели и с током лимфы через грудной проток выносится в верхнюю полую вену и общий
кровоток.
При парентеральном введении вещества попадают в общий кровоток непосредственно (внутривенное введение) либо через лимфу (подкожное,
внутримышечное введение).
Биологические барьеры: Биологические мембраны выполняют роль разделительных перегородок между отдельными отсеками клетки и служат
биологическими барьерами, отделяющими содержимое клетки от внешней среды, что позволяет сохранять внутри нее требуемые условия. Через
мембраны непрерывно идет транспортировка различных веществ и ионов, необходимых для жизнедеятельности клетки и ее органоидов. Биологические
мембраны обладают избирательной проницаемостью для различных веществ, при этом направление и скорость их потоков строго регламентированы.В
клеточных мембранах размещены высокочувствительные рецепторы, с помощью которых обеспечивается определенная реакция клетки и организма на
условия внешней среды. Биологические мембраны служат своеобразными матрицами, в которых локализованы постоянно функционирующие и
чрезвычайно активные биохимические системы. В них с помощью множества мембранных ферментов ежесекундно как по «поточным линиям» движутся
и подвергаются химическим превращениям вещества, а также ионы и электроны. Благодаря этому мембраны являются необыкновенно эффективными
биоэнергетическими «машинами», преобразующими химическую энергию в электрическую, и наоборот.
Выделяют лабильное и стабильное депонирование лекарственных средств в организме животных и человека.
1. ЛАБИЛЬНОЕ депо.
С белками крови (лабильное, внеклеточное депо):
В плазме крови препараты соединяются с альбуминами и, в связанном состоянии, теряют свою специфическую активность. Концентрация
связанной и свободной фракций находятся в состоянии динамического равновесия в крови. Фармакологический эффект зависит от свободной фракции
препарата в плазме крови.
Если альбуминов плазмы крови мало (заболевания печени, голодание, возраст- дети и пожилые), то и концентрация свободной фракции
препарата становится больше, увеличивается его специфическая активность, что следует учитывать при определении дозировки лекарственного
средства.
При совместном применении двух и более лекарственных средств возможна конкуренция за белки плазмы крови и изменения количества
свободной фракции одного из препаратов (увеличение активности или токсичности лекарственного средства). Например: при назначении кордарона и
дигоксина - концентрация дигоксина увеличивается на 60-80% (соответственно дозу дигоксина следует уменьшить).
2. СТАБИЛЬНОЕ депо.
С белками, углеводами и жирами в других тканях организма (стабильное, как правило, клеточное депо):
В разных тканях организма происходит связывание лекарственных препаратов с белками, углеводами и жирами (в подкожно-жировой клетчатке,
роговице глаза - кордарон; костной системе - тетрациклины и др.).
Примеры: антиаритмический препарат кордарон связывается как с жирами, так и с углеводами; связь йода, который содержится в препарате
кордарон, с углеводами определяет изменение окраски радужной оболочки глаза и поверхности кожных покровов (при связывании йода с углеводами
появляется синее окрашивание). В литературе описан клинический случай синей окраски радужной оболочки глаза и кожи у больной при
бесконтрольном (без консультации с врачом) приеме кордарона в течение длительного промежутка времени - 5 лет. Так как препарат кордарон обладает
выраженной кумуляцией, то этот побочный эффект лекарственного средства исчез через год после отмены.
Тетрациклины могут депонироваться в эмали зубной ткани, что может привести к изменению нормального цвета зубов (появление пятен от
светло-желтого до темно-коричневого цвета).
Избирательное депонирование лекарственных средств используется при фармакотерапии. Например, радиоактивный йод избирательно
накапливается в ткани щитовидной железы и используется при фармакотерапии опухолей этого органа.
11. БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ, ИХ ЗНАЧЕНИЕ В ФАРМАКОКИНЕТИКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ.
Существенное влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры, которые встречаются на пути их
распространения. К ним относятся: мембраны клеток слизистой желудка и кишечника, стенки капилляров, клеточные (плазматические) мембраны,
гематоэнцефалический и плацентарный барьеры (ГЭБ, ПБ).
БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ В ОСНОВНОМ ИМЕЮТ ЛИПОИДНЫЙ СОСТАВ И ПОЭТОМУ ЧЕРЕЗ НИХ ЛЕГЧЕ ПРОНИКАЮТ ЛИПОФИЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ . Л ЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
СВЯЗАННЫЕ С БЕЛКАМИ КРОВИ , А ТАКЖЕ ВЫСОКОПОЛЯРНЫЕ И ИОНИЗИРОВАННЫЕ , В МОЗГ НЕ ПРОНИКАЮТ . У ДЕТЕЙ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР РАЗВИТ СЛАБО ,
ПОЭТОМУ АКТИВНЕЕ ПРОПУСКАЕТ ВЕЩЕСТВА , И ЭТО ЯВЛЯЕТСЯ ОСНОВНОЙ ПРИЧИНОЙ ПОВЫШЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ МОЗГА К НЕКОТОРЫМ ЛЕКАРСТВАМ , НАПРИМЕР , К
МОРФИНУ , РЕЗЕРПИНУ , АНТИГИСТАМИННЫМ СРЕДСТВАМ И ДР .
Сложным и очень важным биологическим барьером является плацентарный барьер (ПБ). Через него проходят липофильные соединения (путем
диффузии). Ионизированные вещества (например, четвертичные аммониевые соединения) через плаценту практически не проникают. В данном случае
мышечные релаксанты, такие как d-тубокуранин и дитилин, являются четвертичными азотистыми соединениями, имеющими высокие значения рК, плохо
проникают через ПБ и довольно широко используются при операциях кесарева сечения.
Показателем проницаемости ПБ для каждого вещества может служить время, необходимое для установления равновесия между концентрацией его в
крови матери и плода. Большинство лекарственных веществ в организме плода не подвергаются механическим превращениям вообще или
метаболизируются в небольших количествах. Поэтому после снижения их концентрации в крови матери (за счет метаболима или экскреции) они могут
через плаценту поступить обратно в организм женщины. Если препарат введен незадолго до родов, то он может остаться в организме плода и оказать
отрицательное действие на состояние новорожденного.
При токсикозе, беременности, гипоксии, кровотечениях, эндокринных расстройствах проницаемость плаценты возрастает. В этих случаях через нее могут
проникать такие вещества, которые в обычных условиях через плаценту не проходят.
12. ЗАВИСИМОСТЬ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ОТ ДОЗЫ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА. ВИДЫ ДОЗ. ЛД-50,
ЕД-50. ШИРОТА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ.
Дозология – это раздел фармакологии, изучающий дозы лекарственных веществ.
Доза – это рассчитанное количество лекарственного средства, которое применяется с лечебными или профилактическими целями.
Дозы различают: разовая, суточная, курсовая, ударная, минимальная, средняя, максимальная терапевтическая доза (токсическая). ЕД-50, ЛД - 50.
Средняя эффективная доза (ЕД-50 - 50% от максимального эффекта или наблюдаемая у 50% больных). ЛД - 50 - летальная доза, при которой
погибает 50% животных.
Терапевтический коридор (диапазон) - расстояние между минимальной и максимальной терапевтическими дозами или расстояние между
минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами.
Терапевтический индекс (широта терапевтического действия) - отношение ЛД-50 к ЕД-50 (или отношение максимальной терапевтической дозы
к минимальной терапевтической дозе).
ДОЗЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
1.
2.
3.
Разовая - количество лекарственного средства на один прием;
Суточная - количество лекарственного средства, применяемое в течение суток;
Курсовая - количество препарата, применяемое в течение курса лечения определенного заболевания (например: для лечения
гипертонической болезни 1 стадии в течение 1,5-2 месяцев применяют ингибитор ангиотензинпревращающего фермента - эналаприл);
4.
Ударная, как правило, начальная доза превышает последующие дозы, наиболее характерно при назначении антибактериальных
препаратов – сульфаниламидных средств (сульфадиметоксин), а также сердечных гликозидов (дигоксин и др.);
5.
Минимальная (пороговая) - доза лекарственного средства, при которой начинает проявляться терапевтический (лечебный) эффект;
6.
Средняя терапевтическая - доза лекарственного средства, которая наиболее часто применяется при лечении конкретного заболевания
конкретным врачом в конкретный период времени (средняя терапевтическая доза натриевой соли пенициллина в середине 70-х годов
составляла 50-100 тысяч ед, в начале 21 века эта доза - 500тысяч ед -1 миллион ед);
7.
Максимальная - доза лекарственного средства, которая проявляет терапевтическую активность, но при назначении которой, еще не
проявляется токсический эффект;
8.
Токсическая - доза лекарственного средства, при назначении которой выявляется определенный токсический эффект.
9.
Летальная - доза лекарственного средства, при назначении которой наступает смертельный исход. Нахождение летальной дозы
используется в экспериментальной фармакологии на животных для определения токсичности препаратов. Как правило, определяют 50%
летальную дозу.
Лекарственные средства дозируются:

В весовых единицах (г, мг, мкг на 1 кг; на 1м2);

В объемных ед. (мл, капли и др.);

В единицах активности (МЕ - международные единицы, ЛЕД - лягушачьи единицы действия).
КОНЦЕНТРАЦИЯ - количество лекарственного средства в определенном объеме (5 и 40% раствор глюкозы; ингаляционные наркозные препараты
- фторотан, циклопропан; мази, пасты).
13. ЗНАЧЕНИЕ ВОЗРАСТА, ПОЛА, МАССЫ ТЕЛА, ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ И ВНЕШНИХ УСЛОВИЙ ДЛЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.
ФАРМАКОГЕНЕТИКА.
На действие лекарственных средств оказывает влияние две категории факторов:
I. Связанные с внешней средой - экзогенные факторы.
II. Cвязанные с организмом больного – эндогенные факторы.
ВЛИЯНИЕ ЭКЗОГЕННЫХ ФАКТОРОВ НА ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ
I. ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ (экзогенные)
1. МЕТЕОРОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ:
а) ИЗМЕНЕНИЯ ТЕМПЕРАТУРЫ (атропин при повышенной температуре окружающей среды значительно увеличивает температуру тела человека
за счет блокады холинорецепторов в потовых железах, возможен тепловой удар).
б) БАРОМЕТРИЧЕСКОГО ДАВЛЕНИЯ (при гипоксии усиливается действие седативных препаратов).
в) ВЛАЖНОСТИ (ослабляется действие гормональных мазей при повышенной влажности).
г) ЛУЧЕВОЙ ЭНЕРГИИ (фотосенсибилизация никотинамида под воздействием солнечных лучей увеличивается).
д) МАГНИТНОЕ ПОЛЕ (изменение магнитного поля Земли влияет на эффективность сердечно-сосудистых препаратов – дигоксина и др.).
2. ХАРАКТЕР ПИТАНИЯ - калийсодержащие продукты могут заменить дефицит К при применении гипотиазида; ингибиторы моноаминооксидазы
и продукты, содержащие тирамин (сыр, красное вино и др.) - повышают системное АД.
3. РЕКЛАМА ПРЕПАРАТОВ (вид, цвет упаковки, аннотация влияет на эффекты лекарственных средств).
ВЛИЯНИЕ ЭНДОГЕННЫХ ФАКТОРОВ НА ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ
II. ФАКТОРЫ СВЯЗАННЫЕ С ОРГАНИЗМОМ ЧЕЛОВЕКА (эндогенные):
1. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ОРГАНИЗМА (аспирин - жаропонижающее, оказывает действие при повышенной температуре
тела, однако нормальную температуру тела не понижает; дигоксин эффективен при сердечной недостаточности, на здоровую мышцу сердца в
терапевтических дозах практически не оказывает кардиотонического действия; фуросемид, быстро действующий диуретик наиболее эффективен при
отеках);
2. ВОЗРАСТ. Влияние возраста на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС проявляется в основном у новорождённых и детей и у лиц пожилого и
старческого возраста (старше 60 лет). Особенности реакции детского организма на ЛС являются предметом педиатрической фармакологии, а в пожилом
и старческом возрасте - гериатрической фармакологии.
3. ПОЛ: эстрогенные и андрогенные средства применяются по различным показаниям у мужчин и женщин, седуксен у женщин (от 20 до 30% по данным
литературы) вызывает развитие галлюцинаций сексуального характера. Липофильные вещества в большей степени накапливаются у женщин ввиду
особенностей жировой ткани. БЕРЕМЕННОСТЬ - запрещается прием лекарственных препаратов в первый триместр беременности - исключение - по
жизненным показаниям.
4. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ДЕФЕКТЫ ФЕРМЕНТНЫХ СИСТЕМ - изучает наука ФАРМАКОГЕНЕТИКА (подробнее смотри раздел фармакогенетика ниже); пример:
псевдохолинэстераза в значительно меньшей степени разрушает миорелаксанты, в результате продолжительность их эффекта значительно
увеличивается (диплацин).
5. БИОРИТМЫ (циркадные, сезонные) – колебания биологической активности организма человека или животного (более подробно описано в разделе
хронофармакология).
6. ПИТАНИЕ. Препараты быстрее всасываются натощак и медленнее - после еды. Голодание изменяет по-разному процессы фармакодинамики и
фармакокинетики ЛС, например, всасывание из ЖКТ ускоряется, однако метаболизм угнетается и возрастает токсичность. Во взаимодействии ЛС с
компонентами пищи и пищеварительных соков играет роль рН среды, концентрация ионов К, Са и др. элементов. Пример: если при лечении
ингибиторами МАО потреблять в пищу продукты, содержащие тирамин, тирозин, триптофан (сыр, бананы, фисташки, пиво, некоторые вина), то может
наступить гипертонический криз и кровоизлияние в мозг. Содержание в пище белков и углеводов также изменяет окислительный метаболизм ЛС. У
вегетарианцев скорость биотрансформации ЛС снижена. Высокое содержание в пище белков может увеличить скорость метаболизма ЛС. Уменьшение
скорости метаболизма ЛС в печени сопровождается удлинением Т1/2, что приводит к нарастанию концентрации ЛС вплоть до токсической, особенно при
длительном применении.
Фармакогенетика - направление фармакологии, изучает генетически обусловленные реакции организма на препараты, их сущность, последствия.
Методы диагностики, коррекции и профилактики необычного ответа организма на лекарственные средства. Кроме того, фармакогенетика разрабатывает
методы лечения наследственных заболеваний.
Индивидуальные различия в характере ответа на лекарственное вещество нередко обусловливается влиянием генетических факторов. Их действие
может проявляться в изменении фармакокинетики и фармакодинамики препарата, что приводит к модификации его эффекта. Различают:
1. Наследственные дефекты ферментных систем;
2. Атипичные реакции на ЛС.
Еще в 1960г Evans D., высказал предположение о быстрых и медленных ацетиляторах. У людей с медленным инактивированием веществ в печени
содержится меньшее количество N-ацетилтрансферразы. Примерно 50% населения США и Европы имеют медленный тип ацетилирования, это может
быть причиной более выраженных побочных эффектов. Поэтому при выборе дозы и режима применения, следует учитывать принадлежность к
быстрому, либо медленному метаболизму. Возможны нарушения метаболизма некоторых веществ (парацетамол, сульфаниламиды) и образование
токсических метаболитов, вызывающих гемолиз, метгемоглобинемию, поражение печени.
Зачастую встречается дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, при этом прием сульфаниламидов, нитрофуранов, некоторых анальгетиков может
провоцировать гемолиз эритроцитов. Пациенты с врожденным дефицитом НАДФ-метгемоглобин редуктазы подвержены риску метгемоглобинемии при
лечении нитритами, сульфаниламидами.
Имеются и другие редкие врожденные отклонения, лежащие в основе непредсказуемых реакций на препараты: резкое повышение температуры тела в
ответ на некоторые средства для наркоза, развитие глаукомы в ответ на применение атропина, дексаметазона и др.
Необходимо учитывать, что лица с недостаточностью каталазы обладают высокой чувствительностью к спиртным напиткам (медленное окисление
этанола), а орошение ран Н2О2 не сопровождается образованием пузырьков кислорода и цвет крови становится коричнево-черным.
В зависимости от уровня физической активности изменяются почечный кровоток и экскреция веществ мочой, объем циркулирующей крови,
концентрация белков плазмы. Наибольшее влияние на метаболизм и выведение большинства препаратов, оказывают печень и почки, это следует
учитывать при нарушении их функций.
14. СПОСОБЫ ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ ЯДОВ В ОРГАНИЗМЕ. МЕРЫ ПОМОЩИ.
Токсическое действие ОВ во многом зависит от распределения и характера их изменений (биотрансформации) в организме.
Распределение ядов зависит от путей поступления их в организм, от интенсивности кровоснабжения органов и от свойств самих ядов. Яды, по мере
всасывания в кровь и лимфу, распределяются между жидкой частью этих сред, а также в межклеточной и внутриклеточной жидкостях. В крови часть
химических веществ вступает в обратимую связь с альбуминами, а некоторые вещества с глобулинами. Этот комплекс не проникает через мембраны и
поэтому не участвует в формировании токсического процесса, он служит динамичным резервом яда в организме.
В настоящее время установлено, что биотрансформация /превращение/ чужеродных веществ протекает в печени, желудочно-кишечном тракте, легких,
почках. Кроме того, немалое число токсических соединений подвергается необратимым превращениям и в жировой ткани. Однако основное значение в
метаболизме чужеродных ядов придается эндоплазматическому ретикулуму клеток печени, характерной особенностью которого является высокая
ферментативная активность. Главная ферментативная реакция детоксикации в печени - окисление ксенобиотиков на цитохроме Р-450.
Типичными механизмами биотрансформации химических веществ считаются окисление, восстановление, гидролиз, синтез (конъюгация).
В результате биохимических превращений чаще всего яды теряют свою токсичность, но в ряде случаев токсическое действие некоторых веществ
(серосодержащих ФОС, метиловый спирт и т.д.) под влиянием ферментов увеличивается (летальный синтез).
Пути выведения ядов
Большинство ядов выводится из организма более или менее быстро, но в некоторых случаях процесс выделения длится несколько дней (стрихнин,
метиловый спирт и др.), а иногда даже несколько месяцев и лет (тяжелые металлы). Пути и способы естественного выведения чужеродных соединений
из организма различны. По их практическому значению они располагаются следующим образом: почки - кишечник - легкие - кожа.
Через почки выделяются различные органические и неорганические соединения (различные соли, тяжелые металлы, алкалоиды, цианиды, метиловый
спирт и т.д.). Через почки покидают организм продукты обезвреживания ОВ, ядов. Значительное количество ядовитых веществ выделяется через
желудочно-кишечный тракт. Процесс этот имеет место уже в полости рта (со слюной выделяются йодиды, бромиды, ртуть). Наиболее энергичными
выделительными свойствами обладает слизистая оболочка желудка и особенно тонкого кишечника. Здесь происходит выделение из крови многих
тяжелых металлов (мышьяк, свинец, ртуть и др.).
Таким образом, удалению через желудочно-кишечный тракт подвергаются:
1) вещества, не всосавшиеся в кровь при их пероральном поступлении;
2) выделенные из печени с желчью;
3) поступившие в кишечник через мембраны его стенки.
Важную роль в выведении ядов играют легкие. Процесс выведения возможен благодаря огромной величине альвеолярной поверхности. С выдыхаемым
воздухом покидают организм большинство летучих неэлектролитов: окись углерода, синильная кислота, эфиры, спирты и т.д.
Большой выделительной способностью обладает кожа. С секретом потовых и сальных желез могут выводиться из организма некоторые тяжелые
металлы, жирорастворимые вещества.
Меньшее значение для выделения ядов имеют молочные железы. Это должно учитываться при интоксикации кормящих женщин, т.к. выделение яда
может явиться причиной отравления детей, вскармливаемых грудью.
Очень незначительное количество ядовитых веществ или продуктов их превращения могут выводиться слюнными железами.
Знание путей и особенностей обезвреживания и выделения ядов из организма имеет значение при оказании помощи пораженным и отравленным.
Основные стадии взаимодействия вредного вещества с биологическим объектом.
В первой фазе – токсикогенной наиболее сильно проявляется специфическое воздействие вредного вещества на организм. В этом случае вредное
вещество находится в организме в больших концентрациях. Одновременно могут начинаться процессы, лишенные «химической» специфичности,
носящие в начале характер защитных реакций. Эти процессы наиболее ярко проявляются во II клинической стадии острых отравлений –
самотогенной. Она наступает после удаления или «обезвреживания» вредного вещества в организме.
Общий токсический эффект, как мы уже отмечали выше, является результатом специфического токсического действия – «химической травмы» и
неспецифических реакций организма. Основной стадией, когда концентрация достигает максимума, является стадия резорбции (поглощения)
токсического вещества, когда мы имеем возрастание общей и действующей дозы на фоне поступления токсического вещества. При прекращении
поступления вещества, концентрация его может снижаться за счет компенсаторских и выделительных (экскреторных) возможностей организма.
Например, за счет метаболических процессов, процессов его выделения (экскреции), также за счет определенной детоксикации биологически активными
веществами организма. Эта стадия определяется как элиминация, т.е. удаление вредного вещества или снижение его действующей концентрации
вблизи рецептора. Наиболее часто встречаются острые отравления алкоголем и его суррогатами, снотворными средствами, транквилизаторами,
нейролептиками, наркотическими средствами, фосфорорганическими инсектицидами, средствами бытовой химии, уксусной эссенцией и другими
соединениями.
Провизор, выявив факт отравления и оценив степень его тяжести, должен оказать первую доврачебную помощь.
В зависимости от степени отравления больному необходимо провести соответствующие мероприятия. При легких и нетяжелых состояниях достаточно
удалить из организма вещество, вызвавшее интоксикацию. В тяжелых случаях пациент должен быть доставлен в токсикологический центр или в
отделение реанимации и анестезиологии (АРО) профильного стационарного лечебного учреждения больницы скорой медицинской помощи (БСМП) или
инфекционной больницы (при пищевых отравлениях и токсикоинфекциях).
При лечении отравлений необходимо соблюдать следующие общие принципы.
УДАЛЕНИЕ ТОКСИЧЕСКОГО ВЕЩЕСТВА С МЕСТА ПОПАДАНИЯ В ОРГАНИЗМ И ЗАДЕРЖКА ЕГО ВСАСЫВАНИЯ В КРОВЬ
Вещество, попавшее на одежду, кожу, волосы, слизистые оболочки глаз, полости рта, удаляют многократным промыванием под струей холодной воды.
Для удаления вещества, попавшего в желудок, вызывают рвоту или промывают желудок.
При возникновении рвоты у больных в бессознательном состоянии необходимо принять меры по предупреждению попадания рвотных масс в
дыхательные пути (повернуть голову набок), обеспечить их проходимость.
Для задержки всасывания токсических веществ из желудка кишечника больному дают адсорбирующие средства (взвесь крахмала, активированный
уголь, полифепан).
Для прекращения поступления токсических газов и летучих жидкостей, попавших в организм через легкие, следует прекратить их ингаляцию (удалить
пострадавшего из отравленной атмосферы, надеть противогаз) и обеспечить поступление свежего чистого воздуха.
15. ИЗМЕНЕНИЕ РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА ПРИ ИХ ПОВТОРНОМ ВВЕДЕНИИ. ПОНЯТИЕ О ПРИВЫКАНИИ, ЛЕКАРСТВЕННОЙ
ЗАВИСИМОСТИ, ТАХИФИЛАКСИИ, СЕНСИБИЛИЗАЦИИ, КУМУЛЯЦИИ.
При повторном введении препаратов могут наблюдаться:
1. УВЕЛИЧЕНИЕ эффекта (кумуляция, сенсибилизация),
2. УМЕНЬШЕНИЕ эффекта (привыкание, зависимость).
Кумуляция - накопление (увеличение) эффекта препарата при повторном применении. Кумуляция может быть:
а) Материальная кумуляция - накопление в организме вещества; типично для длительно действующих препаратов (кордарон, дигоксин и др.),
может быть причиной отрицательных токсических эффектов. Для уменьшения отрицательного действия препарата постепенно уменьшают его дозу или
увеличивают интервалы между приемами.
б) Функциональная кумуляция - накопление эффекта, а не вещества. Наиболее характерно для этилового спирта при хроническом алкоголизме,
некоторых антидепрессантов (амитриптилин).
СЕНСИБИЛИЗАЦИЯ – значительное повышение чувствительности организма к повторному применению ЛС, в результате может развиваться как
токсическое действие, так и аллергическая реакция.
Уменьшение эффекта - привыкание (толерантность, резистентность) развивается при длительном применении препаратов (промедол,
фенобарбитал, нафтизин, и др.).
Привыкание может быть связано:
1. С уменьшением всасывания лекарственных средств;
2. Увеличением метаболизма;
3. Повышением интенсивности выведения;
4. Снижением чувствительности рецепторных образований;
5. Уменьшением плотности рецепторов в тканях.
Перекрестное привыкание к препаратам, взаимодействующим с одними и теми же рецепторами (субстратами). Например, возникновение
устойчивости микроорганизмов при применении пенициллинов и цефалоспоринов.
Тахифилаксия — привыкание, возникающее очень быстро, как правило, 2-3 суток, иногда после первого введения вещества (нафтизин, эфедрин).
Лекарственная зависимость - непреодолимое стремление к приему ЛС, обычно с целью повышения настроения (возникает эйфория), улучшения
самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений. Лекарственная зависимость может быть психической или физической:
а) психическая лекарственная зависимость.
Прекращение введения веществ (кокаин, марихуана) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт.
б) физическая лекарственная зависимость.
При отмене препаратов к эмоциональному дискомфорту присоединяются соматические нарушения: боли, температура, судороги, падение АД и
пр. (длительный прием морфина).
Абстинентный синдром - психические и соматические нарушения в организме человека, возникающие при отмене препаратов, которые
вызывают лекарственную зависимость.
16. КОМБИНИРОВАННОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. СИНЕРГИЗМ, ЕГО ВИДЫ.
17. АГОНИЗМ, АНТАГОНИЗМ. ВИДЫ АНТАГОНИЗМА. АФФИНИТЕТ.
СИНЕРГИЗМ - одновременное действие в одном направлении 2 и более назначаемых препаратов. Синергизм может быть:

Суммированный (аддитивный) – конечный эффект представляет сумму эффектов назначаемых препаратов, как правило при применении
лекарственных средств из одной фармакологической группы (фторотан + закись азота);

Потенцированный - препараты разных групп (нейролептик - аминазин + снотворное - фенобарбитал) конечный эффект больше предполагаемой
суммы эффектов при их совместном назначении.
АНТАГОНИЗМ возникает при применении двух и более ЛС с разнонаправленным действием. Антагонизм бывает:
Физический (активированный уголь);
Химический (унитиол - антидот);
Физиологический или функциональный: прямой - пилокарпин и атропин; косвенный - ацетилхолин и адреналин.
Антагонизм также может быть прямым и косвенным. Антагонизм, связанный с химическим или физико-химическим взаимодействием двух
веществ, обозначают как антидотизм, а вещества, ослабляющие по такому принципу действие других веществ, — антидотами.
Химический антагонизм наступает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или
неактивные комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, называются антидотами. Например, при отравлении соединениями мышьяка,
ртути, свинца применяется натрия тиосульфат, в результате химической реакции с которым образуются неядовитые сульфиты. При передозировке или
отравлении сердечными гликозидами применяют унитиол, который образует с ними неактивные комплексные соединения. При передозировке гепарина
вводят протами-на.сульфат, катионные группы которого связываются с анионными центрами гепарина, нейтрализуя его антикоагулянтное действие.
При назначении одного или нескольких лекарственных средств нужно убедиться в отсутствии между ними антагонистического действия; что исключает
их одновременное применение. Одновременное назначение нескольких лекарственных препаратов (полипрагмазия) может привести к изменению
скорости наступления фармакологического эффекта, его выраженности и продолжительности. •){ Если в результате комбинированного применения
лекарственных веществ можно получить более выраженный терапевтический эффект, уменьшить или предупредить отрицательные эффекты, то такое
сочетание лекарственных препаратов является рациональным и терапевтически целесообразным. При рациональном сочетании удается уменьшить дозы
действующих лекарственных веществ, в результате чего нежелательные побочные эффекты уменьшаются или не проявляются.
Обычно комбинации лекарственных средств составляются с целью получения более выраженного фармакологического эффекта.



Лекарственные средства комбинируют также с целью устранения нежелательных эффектов отдельных компонентов. Например, для предупреждения
нейро-токсического действия изониазида дополнительно назначают витамин В6; для предупреждения кандидозов, при лечении антибиотиками
широкого спектра действия - нистатин или леворин; для предупреждения гипокалиемии при лечении салуретиками — калия хлорид.
Напротив, если результатом одновременного применения нескольких лекарственных средств будет ослабление, отсутствие, извращение
терапевтического эффекта или появление нежелательного отрицательного действия, то такие сочетания лекарственных препаратов называют
нерациональными, терапевтически нецелесообразными(несовместимость лекарственных средств).
Синергоантагонизм возникает, если при приеме 2-х препаратов на один орган проявляется синергизм, а на другой орган – антагонизм. Например,
этиловый спирт + кофеин на цнс прямой двусторонний антагонизм, на почки косвенный синергизм.
При комбинировании препаратов возможно 2 типа взаимодействия:
1.
Фармакологический - в организме больного взаимодействие фармакокинетическое и фармакодинамическое.
2.
Фармацевтический - вне организма (компоненты ЛС могут усиливать или ослаблять эффекты друг друга).
18. Несовместимости лекарственных веществ
Различают два вида несовместимости лекарственных средств: 1) фармацевтическую несовместимость и 2) фармакологическую несовместимость.
Фармацевтическая несовместимость лекарственных средств — полная или частичная потеря терапевтического действия лекарства, происходящая при его
изготовлении или хранении в результате взаимодействия ингредиентов, входящих в состав лекарства. К фармацевтической несовместимости
лекарственных средств относят также явления, приводящие к утрате фармакопейного вида лекарства, затрудняющие или делающие невозможной
точную дозировку его действующих веществ (отсыревание порошков, образование грубодисперсных осадков в микстурах и т. д.).
Фармацевтическую
несовместимость
делят
на
физическую
и
химическую.
Физическая несовместимость лекарственных средств обусловливается физическими свойствами ингредиентов, входящих в состав лекарства. Она может
вызываться
нерастворимостью,
отсыреванием
ингредиентов
и
другими
процессами.
Химическая несовместимость лекарственных средств обусловлена химическим взаимодействием компонентов лекарства, приводящим, как правило, к
снижению или полной утрате терапевтической активности лекарства. Это взаимодействие сопровождается изменениями внешнего вида лекарств, легко
доступными наблюдению (появление или изменение окраски, помутнение или выпадение осадка, выделение газообразных продуктов, воспламенение
или
даже
взрыв).
Указанные
явления
свидетельствуют
о
глубоких
химических
превращениях
ингредиентов
лекарства.
Фармакологическая несовместимость лекарственных средств обусловливается сочетанием лекарственных веществ, действующих антагонистически либо
взаимно усиливающих побочное или токсическое действие друг друга. Фармакологическая несовместимость лекарственных веществ во многих случаях
исключает
возможность
их
одновременного
применения.
Несовместимые сочетания лекарственных веществ делают лекарство неполноценным в терапевтическом отношении, а в некоторых случаях даже
опасным для жизни больного.
Фармакологические - в организме больного: две фазы взаимодействия препаратов:
1) фармакокинетическая, на этапе:

ВСАСЫВАНИЯ - изменение рН, перистальтики ЖКТ, процесса всасывания (активированный уголь, белая глина, холестирамин и тетрациклин;
альмагель и др.);

СВЯЗЫВАНИЯ с белками крови (кордарон и неодикумарин).

БИОТРАНСФОРМАЦИИ (фенобарбитал и пенициллин; тетурам и этанол).

ВЫВЕДЕНИЯ (пробенецид угнетает секрецию в канальцах почек пенициллина).

НА ВСЕХ ЭТАПАХ фармакокинетики (барбитураты и антикоагулянты).
2) фармакодинамическая:
На уровне рецепторов (норадреналии и празозин). Синергоантагонизм (адреналин и празозин).
3) химическое и физико-химическое взаимодействие лекарственных средств в средах организма (гепарин и протамина сульфат).
20. ВИДЫ ОТРИЦАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. ЛЕКАРСТВЕННАЯ АЛЛЕРГИЯ
Побочные действия - эффекты, которые возникают при применении препаратов в терапевтических дозах и составляют спектр их
фармакологического действия.
Побочное отрицательное действие - любая реакция на препарат, вредная и нежелательная для организма.
Побочное отрицательное действие различают:
Первичное (трамал→диспепсия);
Вторичное (левомицетин → дисбиоз → гиповитаминоз).
КЛАССИФИКАЦИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ
1.
Специфические ПЭ, связанные с фармакологическими свойствами лекарств;
2.
Аллергические реакции на лекарства;
3.
Токсическое действие лекарств (общее при сенсибилизации, изменении фармакокинетики и др., на органы - органотоксическое);
4.
Осложнения, обусловленные генетическими энзимопатиями;
5.
Лекарственная зависимость. Синдром отмены.
6.
Ятрогенные побочные эффекты. Эффекты, связанные с самовнушением.
Специфические побочные эффекты, связанные с фармакологическими свойствами лекарств.
Развиваются при приеме терапевтических доз препаратов: фенобарбитал при эпилепсии - нейродепрессия, бензогексоний при гипертонии ортостатический коллапс.
Органотоксическое действие лекарств.
Отрицательное действие препарата на определенный орган или ткань. Например, гентамицин оказывает – нефротоксическое и ототоксическое
действия, стрептомицин – ототоксическое действие, изониазид – гепатотоксическое действие, индометацин – ульцерогенное, левомицетин –
нейротоксическое, цитостатики - иммунотоксическое действие. Эмбриотоксическое действие рубомицина (на эмбрион), тератогенный эффект (уродство
плода) талидомид при беременности. В основе тератогенного эффекта, как правило, лежит эмбриотоксический эффект. Токсическое действие на
сперматогенез: циклофосфамид, азатиоприн.
Аллергические реакции на препараты.
аллерген + антитело основа аллергии.
Аллергия немедленного типа (до 48 часов) применяют: антигистаминные препараты; адреномиметики, глюкокортикоиды, бронхолитики.
Аллергия замедленного типа (после 48 часов и более) применяют: иммунодепрессанты; глюкокортикоиды.
Осложнения, обусловленные генетически.
В случае генетического дефекта может синтезироваться псевдохолинэстераза и тогда замедляется метаболизм миорелаксантов.
Лекарственная зависимость, синдром отмены.
Морфин – зависимость, клофелин при отмене - гипертензия, эуфиллин - синдром обкрадывания.
Ятрогенные побочные эффекты.
Ятрогения - побочные эффекты от самовнушения - главное в лечении - психотерапия.
23. ПОНЯТИЕ О ФАРМАКОТЕРАПИИ И ЕЕ ВИДЫ. ПРИНЦИПЫ КЛАССИФИКАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ
1. ЭТИОТРОПНАЯ
Устранение причины заболевания, (этиос – причина). Например, при инфекционной ангине антибиотики (цефалоспорины – цефотаксим), при
аскаридозе - противоглистные препараты (мебендазол – вермокс) и др.
2. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ
Устранение патологических изменений в организме, развивающихся на фоне болезни. Например, при ангине противовоспалительные препараты,
при аскаридозе – антигистаминные и детоксикационные препараты, при гипертонии - антигипертензивные препараты.
3. ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ
Замещение тех метаболических компонентов, которых в организме нет или недостаточно. Например, при хроническом панкреатите ферментные
препараты (панкреатин), при сахарном диабете гормон инсулин.
4. СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ
Устранение или уменьшение отдельных симптомов (проявлений) заболевания. Например, при ангине жаропонижающие препараты и анальгетики
(парацетамол), при аллергическом рините сосудосуживающие капли (нафтизин) в нос, при головной боли ненаркотические анальгетики
комбинированного состава: баралгин, тетралгин, пенталгин и др..
5. ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ
Применение препаратов с целью предупреждения заболевания, либо стадии его обострения. Например, вакцины и иммуностимуляторы при
эпидемии гриппа, противоязвенные препараты накануне сезона обострения (Н-2 блокаторы: фамотидин, ранитидин, низатидин и др.).
КАК ПРАВИЛО, четкой границы провести между этими видами терапии не представляется возможным, поскольку зачастую один препарат
является средством патогенетической и симптоматической терапии (например: аспирин обладает противовоспалительным и жаропонижающим
действиями). Однако указанная классификация облегчает понимание назначения лекарственных препаратов из разных фармакологических групп на
различных этапах заболевания.
Один и тот же препарат в разных случаях может быть средством разных видов фармакотерапии. Например, витамин С (аскорбиновая кислота)
при цинге – этиотропное средство, при кровоточивости – патогенетическое (уменьшает ломкость капилляров), при лихорадке – жаропонижающее
действие – симптоматическая терапия, при эпидемии гриппа - профилактическое средство (иммуномодулятор). В любом случае введение витамина С в
организм – это заместительная терапия, т.к. в организме человека аскорбиновая кислота не образуется (она синтезируется, например, у крыс, собак и др.
животных).
24. ЭКСКРЕЦИЯ, ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ, КОЭФФИЦИЕНТ ЭЛИМИНАЦИИ, ПОЛУПЕРИОД
ЖИЗНИ. КЛИРЕНС.
Метаболизм – это химические превращения лекарственных средств в организме.
КСЕНОБИОТИКИ (чужеродные вещества, к которым относятся и большинство лекарственных средств) метаболизируются для проведения
следующих процессов:
1.
Использования в качестве энергетического и пластического материала;
2.
Выведения из организма.
ЭЛИМИНАЦИЯ
ЭЛИМИНАЦИЯ - метаболизм и экскреция (выведение) лекарственных средств.
БИОТРАНСФОРМАЦИЯ
Биотрансформация (метаболизм) лекарственных средств, в настоящее время, включает 2 фазы:
I фаза - реакции несинтетические (метаболическая трансформация);
II фаза - синтетические (конъюгация).
Метаболическая трансформация
I фаза - все несинтетические реакции можно разделить на 2 группы:
1. Катализируемые ферментами эндоплазматической сети (микросомальные ферменты);
2. Ферментами другой локализации (немикросомальные).
Немикросомальные ферменты могут находиться в межклеточном пространстве, на клеточных и субклеточных мембранах, внутри органелл клетки.
К несинтетическим реакциям относят реакции:
1. Окисления (аминазин и др.);
2. Восстановления (левомицетин и др.);
3. Гидролиза (аспирин, лидокаин и др.).
Одну из главных ролей в реакциях I фазы играют микросомальные ферменты (цитохром Р-450). Важнейшие свойства семейства цитохромов Р450 (существует большое количество изоферментов) - его высокая активность и способность биотрансформировать практически все известные
химические соединения. Микросомальной биотрансформации подергаются в основном липофильные соединения, которые могут проникать через
мембраны гепатоцитов к эндоплазматической сети. Скорость микросомальной биотрансформации зависит от концентрации цитохрома Р-450, их
сродством к субстрату и от конкурирования эндогенных и экзагенных субстратов.
В процессе биотрансформации лекарственных средств могут образовываться метаболиты:
1. Токсичные метаболиты - диметилнитрозамин (метаболит амидопирина);
2. Активные метаболиты - эналаприлат (из эналаприла).
3. С измененной фармакологической активностью – кодеин (противокашлевое действие) частично в печени превращается в морфин (наркотический
анальгетик), изониазид (противотуберкулезный препарат) трансформируется в ипрониазид (снотворный эффект).
Конъюгация
Реакции II фазы метаболизма - синтетические:
В реакциях синтетического типа также участвуют микросомальные ферменты эндоплазматической сети внутри клеток (гепатоцитов).
В своей основе это конъюгирование (соединение) ЛС с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфат, глицин, глутатион,
метильные, ацетильные группы и вода). Путем конъюгирования в организме метаболизируются такие лекарственные средства как стероидные
противовоспалительные препараты наркотические и ненаркотические анальгетики, барбитураты, большинство антибиотиков и др.
Образуются неактивные или малоактивные соединения, поэтому именно синтетические реакции можно считать истинными реакциями
детоксикации ксенобиотиков, в том числе и ЛС.
Органы, метаболизирующие лекарственные средства:
ПЕЧЕНЬ (преимущественно), почки, мышечная ткань, кишечник, кожа, лёгкие, кровь и др.
Все лекарственные средства, метаболизируемые в печени, можно разделить на 2 группы:
1.
C высоким печёночным клиренсом - метаболизируются в печени на 50% и более (лидокаин и др.).
2.
C низким печёночным клиренсом - метаболизируются в печени менее 50% (аминазин и др.).
ПРЕСИСТЕМНАЯ ЭЛИМИНАЦИЯ
ПРЕСИСТЕМНАЯ ЭЛИМИНАЦИЯ или эффект первого прохождения через печень - ЛС с высоким печёночным клиренсом подвергаются
активному метаболизму в клетках печени до поступления в системное кровообращение.


Действие препаратов на ферментативную активность
ЛС могут оказывать влияние на микросомальные ферменты и ферменты другой локализации:
Угнетение (амиодарон, индометацин, циметидин, левомицетин, тетрациклин, эритромицин и др.). В результате угнетения конкретных ферментов,
эффект препаратов, которые разрушаются этими ферментами, увеличивается.
Индуцирование (стимуляция синтеза и активности ферментов). Например, фенобарбитал (снотворное средство), рифампицин (антибиотик)
значительно увеличивают количество и активность микросомальных ферментов, поэтому фармакодинамический эффект препарата, разрушаемого
этим ферментом, уменьшается. К таким средствам относят также этанол, кофеин, никотин, димедрол, трициклические антидепрессанты.
Некоторые ЛС выделяются из организма в неизмененном виде, то есть не подвергаются метаболизму. Например, средства для ингаляционного
наркоза.
Влияние курения на метаболизм ЛС неоднозначно. В большинстве исследований показано, что курение способствует индукции оксидаз
ферментной системы цитохрома Р-450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС, подвергающихся окислению с участием этих ферментов, например
фенацетина, теофиллина. Указанное действие никотина на активность гепатоцитов сохраняется до 12 месяцев после прекращения курения.
ВЫВЕДЕНИЕ (ЭКСКРЕЦИЯ)
Выделяют несколько путей выведения препаратов из организма:
1. Через почки - основной орган выведения гидрофильных лекарственных средств и их метаболитов.

В результате фильтрации (кофеин и др.).

В результате активной секреции лекарственные средства поступают в просвет канальцев против градиента концентрации, что требует затрат энергии
(пенициллины).
Скорость экскреции лекарственных средств оценивают с помощью ПОЧЕЧНОГО КЛИРЕНСА, численно равного объёму плазмы крови (в
литрах или миллилитрах), полностью освобождаемому от лекарственного средства в единицу времени.
Некоторые препараты способны изменять рН крови и мочи, что необходимо учитывать при совместном их назначении. Например, хлорид
аммония, аскорбиновая кислота, ацетилсалициловая кислота и другие салицилаты вызывают закисление мочи. Ощелачивание мочи происходит при
использовании диакарба, бикарбоната натрия, тиазидных диуретиков.
2. Экскреция (выведение) с жёлчью:

Простая диффузия через мембрану гепатоцитов.

Активный транспорт.
Из кишечника препараты и их метаболиты выделяются с калом, но возможно их всасывание в кровь (глюкурониды после деконъюгации
кишечной микрофлорой), а затем повторное выделение (энтерогепатическая рециркуляция). Например: препараты наперстянки – дигоксин.
3. Выведение через лёгкие. Выведение лекарственных средств с выдыхаемым воздухом (средства для ингаляционного наркоза). Через лёгкие
выводится небольшое количество этанола (около 90% окисляется в печени). Содержание этанола в выдыхаемом воздухе коррелирует с его концентрацией
в крови, что имеет большое практическое значение.
4. Выведение с молоком. Этот путь экскреции имеет существенного значения при назначении препаратов кормящим матерям (снотворные,
антибиотики и др.).
5. Выведение со слюной. Основной механизм экскреции ЛС со слюной - пассивная диффузия (нитроглицерин).
6. Другие пути выведения:

с потом (дитофал – лекарственное средство, применяемое при проказе);

слёзной жидкостью (рифампицин – окрашивает слезную жидкость в красный цвет);

вагинальным секретом (определенное количество нистатина, принятое через рот, всасывается в кровь и оттуда может выделяться
железами влагалища);

кишечными железами (наркотический анальгетик – морфин при отравлениях);

предстательной железой;

бронхиальными железами.
25?
Биотрансформация (метаболизм) — изменение химической структуры лекарственных веществ и их физикохимических свойств под действием
ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение липофильных веществ, которые легко реабсорбируются в
почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В
процессе
биотрансформации,
как
правило,
происходит
снижение
активности
(токсичности)
исходных
веществ.
Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического
ретикулума
гепатоцитов.
Эти
ферменты
называются
микросомальными,
потому
что
они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются
при гомогенизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаютсяв так называемой
«микросомальной»
фракции).
В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты,
локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.
Различают
два
основных
вида
метаболизма
лекарственных
веществ
(этапы):
•
несинтетические
реакции
(метаболическая
трансформация);
• синтетические реакции (конъюгация).
биотрансформация (реакции метаболизма 1-й фазы), происходит под действием ферментов - окисление, восстановление, гидролиз.
конъюгация (реакции метаболизма 2-й фазы), при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул (глюкуроновой,
серной кислот, алкильных радикалов), с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.
Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или
конъюгации (образуются конъюгаты). Но большинство Л В сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием
реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации.
Кметаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвергаются
окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными
компонентами этой системы являются цитохром Р450 редуктаза и цитохром Р450 гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и
кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату
(лекарственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидроксилирования).
Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция
(увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных
ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается
их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические
эффекты (карбамазепин).
Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность (ингибиторы) метаболизирующих
ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может повысить его
антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые
угнетают метаболизм таких лекарственных веществ, как циклоспорин, мидазолам, алпразолам и, следовательно, усиливают их действие. При
одновременном применении лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы
этих веществ.