Клиническая монография СинноВекса

Клиническая монография
№: СМ001/V1
1. Обзор неклинических исследований
1.1 Введение и надлежащая практика лабораторных исследований
Для интерферона бета-1а компании «CinnaGen» («СиннаГен») был проведен полный комплекс
обычных испытаний на токсичность, придерживаясь руководств ICH-S6, Дополнение Y, CDER
(Центр оценки и исследований биопрепаратов), а также правил ОЭСР (Организация
экономического сотрудничества и развития) (повторные испытания на токсичность дозы).
Данные исследования проводились в Прикладном фармацевтическом научно-исследовательском
центре, фармацевтической школе, Университете медицинских наук в Тегеране, Тегеран, ИРАН и
«CinnaGen Biopharma» («СиннаГен Биофарма»).
Сертификаты
о
надлежащей
лабораторной
практике
лаборатории
Прикладного
фармацевтического научно-исследовательского центра, Тегеран, ИРАН предоставляются в
качестве приложений к данному модулю.
1.2 Обзор неклинической стратегии тестирования
Для проведения неклинического сравнения фармакодинамическая активность интерферона бета1а компании «CinnaGen» и Зарегистрированного медицинского препарата (ЗМП) АВОНЕКС®,
произведенный компанией «Biogen Idec Inc.» («Биоген Идек Инк.»), США, была оценена с
помощью проведения следующих испытаний в лабораторных и естественных условиях:

Связь с рецептором (здесь, регулятор вырабатывания интерферона (ИФН)). Анализ
связывания рецептора был проведен:
а) анализом поверхностного плазмонного резонанса (ППР)
б) в А-549 (линия раковых клеток в человеческом легком), которая выражает регулятор
вырабатывания ИФН

Мониторинг активации нижележащей сигнальной молекулы, фосфорилирование STAT3
изучалось в тех же клетках А-549.

Защита клеток, вызванная фосфорилированием STAT3, то же самое можно увидеть при
проведении анализа пролиферации в клетках А-549.

В результате пролонгирование продолжительности существования клетки А-549 было
определено путем фрагментации ДНК, основанной на анализе апоптоза.

Биологическая активность в естественных условиях была исследована на модели мыши,
используя неоптерин и Бета-2 МГ (бета-2-микроглобулин) в качестве основной
фармакодинамической метки.
Страница 1 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
1.3 Фармакология
Как выяснилось, интерфероны имеют идентичные механизмы действия, защищая клетки от
вирусов в течение 24 часов после введения. Индикацией интерферона бета-1а является
уменьшение рецидива у пациентов с рассеянным склерозом. Интерферон бета-1а связывается с
рецептором интерферона (регулятор вырабатывания ИФН), который вызывает активацию
нижележащих внутриклеточных сигнальных молекул. Сигнальный каскад приводит к
фосфорилированию STAT3, в результате чего происходит пролиферация клеток. Неоптерин и
Бета2-МГ представляют собой продукты, вызванной интерфероном циклогидролазы ГДФ; оценка
сывороточной концентрации данных препаратов после повторного введения отображает
нижележащую биологическую реакцию на активацию рецептора интерфероном бета.
Фармакодинамика в лабораторных условиях
Способность интерферона бета-1а производства компании «CinnaGen» стимулировать функцию
противовирусной активности сравнивалась с препаратом АВОНЕКС®. Кроме того, было
установлено, что выведение обоих препаратов осуществляется с помощью подобных
опосредуемых рецептором и неспецифических механизмов.
Фармакодинамика в естественных условиях
Фармакодинамическое воздействие интерферона бета-1а производства компании «CinnaGen» и
ЗМП исследовалось на одноразовой дозе 1000 мкг/кг массы тела мышей (швейцарский альбинос).
Во время исследования I здоровые самцы швейцарских мышей-альбиносов были произвольно
разделены на 4 группы, каждая группа состоит из 6 мышей, а именно на группу нормального
контроля, группа контроля колониестимулирующей активности (КСА) и две лечебные группы
(КСА+PGASOI09 и КСА+ЗМП). Во время исследования II здоровые самцы швейцарских мышейальбиносов были произвольно разделены на 5 групп, каждая группа состоит из 6 мышей, а именно
на группу нормального контроля и три лечебных группы (FCB-0301/FCB-0401 и ЗМП-040084).
Фармакодинамическое воздействие было определено оценкой неоптерина сыворотки и Бета 2микроглобулина. Была измерена сывороточная концентрация неоптерина и Б2-МГ. Кровь для
определения неоптерина сыворотки и концентрации Бета2-МГ была взята непосредственно перед
введением, а также в 6, 12, 24, 30, 36, 48, 72, 96 и 144 часа после введения.
Группа, пациенты которой принимали интерферон бета-1а компании «CinnaGen» и ЗМП, показала
подобный (p<0,05) уровень увеличения концентрации неоптерина и Б2-МГ.
Страница 2 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
1.4 Фармакокинетика
Для оценки концентрации интерферона бета-1а в плазме, интерферон бета-1а производства
«CinnaGen» и ЗМП были введены внутримышечно самцам крыс Уистара одноразово дозой 1
ММЕ/кг. Пробы крови были взяты с ретро-орбитального синуса животных и далее были
использованы для определения концентрации интерферона бета-1а в плазме. Утвержденный метод
анализа цитопатического эффекта (ЦПЭ) использовался для анализа концентрации интерферона
бета-1а. Анализ выявил способность интерферона бета защищать раковые клетки в человеческом
легком (А549, #CCL-185, ATCC, Rockville, MD) от цитотоксичности в связи с инфицированием
вирусом энцефаломиокардита (ЭМК). Вариация для серии анализов была определена расчетом
доверительного интервала в 95% выше средней внутренней стандартной концентрации
интерферона бета для 323 аналитических планшетов. Анализ, используемый для определения
концентрации интерферона бета-1а в плазме, представляет собой чувствительный метод с низким
пределом количественного определения 10 Е/мл. Как определено, вариация была меньше 10%
среднего значения.
Фармакокинетические параметры были рассчитаны с помощью анализа без учета компартментов.
Используя кривую время/изменение концентрации до последней измеримой точки времени,
AUC(0-t) было получено прямо пропорциональным трапецоидальным сложением. Kel является
выраженным конечным коэффициентом кинетики, который был рассчитан линейной регрессией
измененных концентраций препарата на конечном этапе. Время полужизни t1/2 конечного этапа
выведения было получено при использовании взаимосвязи t1/2 = 0,693/Kel. Коэффициент очищения
был получен при использовании взаимосвязи CL= доза/AUC(0-∞).
После одноразового внутримышечного введения интерферона бета-1а крысам Уистара было
установлено, что и интерферон бета-1а и ЗМП имеют схожую полужизнь, системное воздействие
и коэффициент очищения.
Страница 3 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
1.5 Токсикология
Для определения вида, способа применения и зависимого различия дозы в профиле токсичности
интерферона бета-1а «CinnaGen» были проведены различные исследования с соблюдением
директив ICH 1997 г. (Международная конференция по гармонизации), S6 – Доклиническая
оценка безопасности лекарственных препаратов, произведенных благодаря биотехнологиям.
Таблица 1.5-1 Выводы токсикологических исследований
Номер исследования
0401
Название исследования
Количество/пол/группа
Доза
Интерферон бета-1а: одноразовая доза
5/пол/группа
30, 60 и 120 мкг/кг
5/пол/группа
10, 20 и 30 мкг/кг
5/пол/группа
10, 20 и 30 мкг/кг
8/пол/группа (основная и реверсная)
10, 20 и 30 мкг/кг
3/пол/группа (ТК)
(основная) 30 мкг/кг
Внутримышечное введение,
токсикологическое исследование на
швейцарских мышах-альбиносах
Интерферон бета-1а: одноразовая доза
0402
Внутримышечное введение,
токсикологическое исследование на крысах
Уистара
Интерферон бета-1а: одноразовая доза
0403
Подкожное введение, токсикологическое
исследование на крысах Уистара
Интерферон бета-1а: доза, повторяемая
через 45 дней (дозировка раз в неделю)
0404
0405
Внутримышечное введение,
токсикологическое исследование на крысах
Уистара
Интерферон бета-1а: доза, повторяемая
через 45 дней (дозировка раз в неделю)
10, 20 и 30 мкг/кг
(основная) 20 мкг/кг
(реверсная)
5 самок
1,0 мл (30 мкг)
4 самца
0,5 мл (15 мкг)
Внутримышечное введение, исследование
возбудимости на новозеландских белых
кроликах
Интерферон бета-1а: одноразовая доза
0407
2/пол/группа
Внутримышечное введение, исследование
на новозеландских белых кроликах
Интерферон бета-1а: одноразовая доза
0406
(реверсная) 10, 20 и
30 мкг/кг (ТК)
Подкожное введение, исследование
возбудимости на новозеландских белых
кроликах
Страница 4 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
Токсичность одноразовой дозы
Исследование токсичности одноразовой дозы на швейцарских мышах-альбиносах при
внутримышечном введении:
Для определения токсичности одноразовой дозы интерферона бета-1а 5 мышам/пол/группа была
введена внутримышечно одноразовая доза буферной смеси лекарственного препарата или
интерферона бета-1а в размере 30, 60 и 120 мкг/кг массы тела. В течение периода проведения
исследования 14 дней за животными вели наблюдение на предмет клинических признаков
токсичности, болезненности, смертности, потери массы тела, гематобиохимических и общих
патологических изменений. Введение интерферона бета-1а не вызвало смертельных случаев при
введении до 120 мкг/кг массы тела. Лечение не оказало воздействия на массу тела, потребление
пищи и гематобиохимические параметры. Следовательно, дозы 30, 60 и 120 мкг/кг массы тела
считаются не токсичными для швейцарских мышей-альбиносов при внутримышечном введении.
Исследование токсичности одноразовой дозы на крысах Уистара при внутримышечном
введении:
Для определения токсичности одноразовой дозы интерферона бета-1а 5 крысам/пол/группа была
введена внутримышечно одноразовая доза буферной смеси лекарственного препарата или
интерферона бета-1а в размере 10, 20 и 30 мкг/кг массы тела. В течение периода проведения
исследования (14 дней) за животными вели наблюдение на предмет клинических признаков
токсичности, болезненности, смертности, потери массы тела, гематобиохимических и общих
патологических изменений. Введение интерферона бета-1а не вызвало смертельных случаев при
введении до 30 мкг/кг массы тела. Лечение интерфероном бета-1а вызвало развитие
раздражительности при введении 30 мкг/кг массы тела. Лечение не оказало воздействия на массу
тела, потребление пищи и гематобиохимические параметры. Следовательно, дозы 10, 20 и 30
мкг/кг массы тела считаются не токсичными для крыс Уистара при внутримышечном введении.
Исследование токсичности одноразовой дозы на крысах Уистара при подкожном введении:
Для определения токсичности одноразовой дозы интерферона бета-1а 5 крысам/пол/группа была
введена подкожно одноразовая доза буферной смеси лекарственного препарата или интерферона
бета-1а в размере 10, 20 и 30 мкг/кг массы тела. В течение периода проведения исследования 14
дней за животными вели наблюдение на предмет клинических признаков токсичности,
болезненности, смертности, потери массы тела, гематобиохимических и общих патологических
изменений. Введение интерферона бета-1а не вызвало смертельных случаев при введении до 30
мкг/кг массы тела. Лечение интерфероном бета-1а вызвало развитие раздражительности при
введении указанных доз. Лечение не оказало воздействия на массы тела, потребление пищи и
гематобиохимические параметры. Следовательно, дозы 10, 20 и 30 мкг/кг массы тела считаются не
токсичными для крыс Уистара при внутримышечном введении.
Страница 5 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
Токсичность повторной дозы
Исследование токсичность повторной дозы в течение 45 дней (еженедельная дозировка) на
крысах Уистара при внутримышечном введении:
Для определения токсичности повторной дозы интерферона бета-1а 8 крысам/пол/группа
вводилась внутримышечно (один раз в неделю) буферная смесь лекарственного препарата или
интерферона бета-1а в размере 10, 20 и 30 мкг/кг массы тела в течение 45 дней. В течение 23 дней
за контрольными и лечебными группами вели наблюдение. В течение периода проведения
исследования были проведены наблюдения и измерения на предмет смертности/болезненности,
клинических признаков токсичности, массы тела, приема пищи, гематологии, клинической
биохимии и патологии. Введение интерферона бета-1а не вызвало смертельных случаев и
появление клинических признаков при введении до 30 мкг/кг. Лечение интерфероном бета-1а не
вызвало воздействия на массу тела и потребление пищи. В группах, где вводился интерферон
бета-1а, было установлено увеличение показателей общего числа эритроцитов у самцов и общего
числа лейкоцитов вместе с нейтрофилами и лимфоцитами у обоих полов. Наблюдаемые
изменения в гематологии оказались обратными после прекращения лечения. Биохимические
изменения, связанные с интерфероном бета-1а, не были установлены ни в одной из групп, в
которых проводилось лечение. Было установлено увеличение среднего отношения G:E у
животных, которым вводили интерферон бета-1а в объеме 30 мкг/кг. Увеличенный вес селезенки
был установлен во всех группах самцов, которым вводили интерферон бета-1а. Незначительная
гипертрофия селезенки была установлена во всех группах животных, которым вводили
интерферон бета-1а. Зависящее от дозы среднее систематическое влияние интерферона бета-1а
было установлено без какого-либо полового воздействия. Связывающие антитела к интерферону
бета-1а были обнаружены у животных с наименьшим уровнем заболеваемости. Следовательно,
повторное лечение интерфероном бета-1а дозой до 30 мкг/кг массы тела (еженедельно) хорошо
переносится без явного отрицательного воздействия на крыс Уистара при внутримышечном
введении.
Исследование токсичности повторной дозы в течение 45 дней (еженедельная дозировка) на
новозеландских белых кроликах при внутримышечном введении:
Страница 6 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
Для определения токсичности повторной дозы интерферона бета-1а 2 кроликам/пол/группа
буферная смесь лекарственного препарата или интерферона бета-1а вводилась внутримышечно
(один раз в неделю) в размере 10, 20 и 30 мкг/кг массы тела в течение 45 дней. В течение 23 дней
за контрольной и лечебной группами вели наблюдение. В течение периода исследования были
проведены наблюдения и измерения на предмет смертности/болезненности, клинических
признаков токсичности, изменения массы тела, приема пищи, гематологии, клинической
биохимии и патологии. Введение интерферона бета-1а не вызвало смертельных случаев и
появление клинических признаков при введении до 30 мкг/кг. Лечение не вызвало воздействие на
массу тела и потребление пищи. Во время лечения интерфероном бета-1а было установлено
увеличение показателей общего числа лейкоцитов и нейтрофилов у самок со всех групп,
получавших лечение. Было установлено незначительное увеличение отношения G:E костного
мозга у обоих полов при введении 30 мкг/кг. Лечение интерфероном бета-1а не оказало
воздействия на вес органов. Гипертрофия селезенки была обнаружена у животных, которым
вводили 20 и 30 мкг/кг. Следовательно, повторное лечение интерфероном бета-1а дозой до 30
мкг/кг массы тела (еженедельно) систематически хорошо переносится без явного отрицательного
действия на новозеландских белых кроликов при внутримышечном введении.
Исследование сенсибилизации кожи морских свинок:
Для проведения данного исследования 16 животных разделили на 2 группы (Группа 1: лечебная
группа: 5 самцов + 5 самок и Группа 2: контрольная группа: 3 самца + 3 самки). Сенсибилизация
была обнаружена при внутрикожном введении полного адъюванта Фрейнда. Использовались три
пары по 0,1 мл внутрикожного введения.

Введение 1-1:1 смеси (в объемном отношении) полный адъювант Фрейнда /
дистиллированная вода

Введение 2 – 10 % интерферона бета-1а в составе буферной смеси

Введение 3 – 1:1 смеси 1-го и 2-го введения
Введение 1, 2 и 3 были сделаны в выстриженную плечевую область животных лечебной группы в
день 0. На 6 день фильтровальная бумага была пропитана интерфероном бета-1а «CinnaGen» и
нанесена на выстриженную сторону. На 8 день окклюзионные повязки были сняты с каждого
животного испытательной группы. Животные контрольной группы были исследованы таким же
образом, только вместо интерферона бета-1а использовалась буферная смесь. Для местного
применения на 20 день фильтровальная бумага была пропитана интерфероном бета-1а «CinnaGen»
и нанесена на выстриженную область тела крыс. На 22 и 23 день был измерен уровень эритемы и
эдемы. Исследование по поиску/подбору/определению диапазона доз было проведено с целью
определения концентрации интерферона бета-1а, который должен быть введен животным. На
основании результатов исследования максимальная концентрация 10% интерферона бета-1а (1:1
смесь полного адъюванта Фрейнда) была утверждена для внутрикожного введения, и 1 мг
интерферона бета-1а был утвержден в качестве максимальной концентрацией для местного
введения. Кожные реакции наблюдалась спустя 1–24 часа после снятия повязки на 8 день для
исследования внутрикожного введения. Аналогичным образом на 22 день (48 часов) и 23 день (72
часа) был проведен осмотр кожи группы местного введения. Уровень эритемы и эдемы был
определен в соответствии со шкалой классификации Магнуссона-Клигмана для определения
реакции аппликационной кожной пробы. В данном исследовании не было установлено
клинических признаков токсичности, изменения массы тела, кожных реакций и эритематозной
реакции, как в лечебной, так и в контрольной группах. На основании вышеуказанных наблюдений
и результатов можно прийти к выводу, что интерферон бета-1а не является сенсибилизирующим
веществом.
Страница 7 из 25
Клиническая монография
1.6
№: СМ001/V1
Интегрированный обзор и заключения
Интерферон бета-1а «CinnaGen» является нетоксичным на основании проведенного исследования
клеточных линий А-549 в лабораторных условиях и исследования на различных животных в
естественных условиях.
1.7 Список литературы
Р.Факунага и др. (1990 г.), Журнал «The Journal of Biological Chemistry» 265: 14008-14015.
Ссылки на методические рекомендации:
1. Европейский отчёт по оценке лекарственного препарата, Научно-исследовательское
обсуждение АВОНЕКСА® (AVONEX®), 1999 г.
2. Организация экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) – Принципы надлежащей
практики лабораторных исследований, Монография ОЭСР, 1998 г.
3. ICH-S6, Доклиническая оценка безопасности лекарственных препаратов, произведенных
благодаря биотехнологиям, июль 1997 г.
4. Руководство для отрасли по оценке максимальной безопасной начальной дозы при
первоначальных клинических исследованиях клинической медицины Центра оценки и
исследований биопрепаратов на взрослых здоровых добровольцах, продуктах питания и
препаратах для введения (CDER), июль 2005 г., Фармакология и токсикология.
5. АВОНЕКС®; Инструкция по медицинскому применению препарата.
6. EMEA/CHMP/3132912005 «Руководство по биоподобным медицинским препаратам».
7. Руководство ВОЗ по оценке подобных биотерапевтических препаратов (SBP).
1.5 Доклиническая сводка
1.5.1 Введение
Интерфероны представляют собой семью природных белков и гликопротеинов, которые
создаются эукариотическими клетками под действием вирусной инфекции и других
биологических возбудителей. Интерферон бета, один из членов данной семьи, создается
различными видами клеток, включая фибробласты и макрофаги. Природный интерферон бета и
интерферон бета-1а подвергнуты гликозилированию, каждый содержит единственную молекулу
карбогидрата в форме N-связанного комплекса. Гликозилирование других белков известно
воздействием на их стабильность, активность, соединение, биораспределение и время полужизни в
крови. Однако воздействие гликозилирования интерферона бета на данные свойства не были
определены в полной мере.
Страница 8 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
1.5.2 Письменная сводка фармакологии
Интерфероны представляют собой цитокины, которые содействуют противовирусной,
антипролиферативной и иммуномодулирующей активности под влиянием вирусной инфекции и
других биологических возбудителей. Различают три основные интерфероны: альфа, бета и гамма.
Интерфероны альфа и бета образуют тип I интерферонов, а интерферон гамма тип II. Данные
интерфероны имеют суперпозиционную, но четко выраженную биологическую активность.
Интерферон бета влияет на свой биологический эффект путем присоединения к специальным
рецепторам на поверхности человеческих клеток. Данная связь стимулирует сложный каскад
внутриклеточных событий, который приводит к проявлению многочисленных вызванных
интерфероном ген продуктов и маркеров. Они включают в себя 2’, 5’-олигоаденилат синтетаза,
(бета)2 микроглобулин и неоптерин. Данные продукты были исследованы в сыворотке и
клеточных секциях крови, взятой у пациентов, которым давали АВОНЕКС® и Синновекс™.
Специальные, вызванные интерфероном белки и механизмы, при которых интерферон бета-1а
влияет на свою эффективность в лечении рассеянного склероза, не были определены полностью.
Клинические исследования, проведенные в ходе лечения рассеянного склероза пациентов,
показали, что уровни интерлейкина 10 (ИЛ-10) в цереброспинальной жидкости были увеличены у
пациентов, которым вводили интерферон бета-1а по сравнению с плацебо. Уровни ИЛ-10
сыворотки крови были увеличены в течение 48 часов после внутримышечного (в/м) введения
интерферона бета-1а и оставались превышенными в течение 1 недели. Однако связи между
абсолютными уровнями ИЛ-10 и исходом болезни рассеянного склероза установлено не было.
1.5.2 Сводка фармакологии в виде таблицы
1.5.3.1 Фармакологический обзор
Таблица 1.5.3.1-1 Фармакологический обзор интерферона бета-1а
Тип исследования
Тест-система
Способ
введения
Место
испытания
Участок
Связывание
интерферона бета1а с его рецептором
Клетки А-549
В лабораторных
условиях
Компания
«CinnaGen»
SD-1
Интерферон бета1а, индуцированный
фосфорилированием
Клетки А-549
В лабораторных
условиях
Компания
«CinnaGen»
SD-1
Интерферон бета-1а
защита клетки
Клетки А-549
В лабораторных
условиях
Компания
«CinnaGen»
SD-1
В лабораторных
условиях
Фармакодинамика
мыши
Швейцарские
мышиальбиносы
В лабораторных
условиях
Компания
«CinnaGen»
SD-1
STAT3
Страница 9 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
1.5.3.2 Фармакодинамические исследования адъювантов
Адъюванты не содержатся в интерфероне бета-1а «CinnaGen», поскольку это интерферон
(цитокин). Следовательно, фармакодинамическое исследование адъюванта не проводилось.
1.5.4 Письменная сводка фармакокинетики
Фармакокинетическая активность интерферона бета-1а «CinnaGen» была изучена при помощи
ЗМП в качестве препарата сравнения. Как интерферон бета-1а, так и ЗМП показали во время
контроля схожее время полужизни, системное воздействие и показатель очищения после
однократного внутримышечного введения крысам Уистара интерферона бета-1а.
1.5.5 Сводка фармакокинетики в виде таблицы
1.5.5.1 Фармакокинетический обзор
Таблица 1.5.5.1-1 Фармакокинетический обзор интерферона бета-1а
Тип
исследования
Тест-система
Способ
введения
Место
испытания
Время полужизни
Крысы Уистара
Внутримышечно
SD-1 компании
«CinnaGen»
Системное
воздействие
Крысы Уистара
Внутримышечно
SD-1 компании
«CinnaGen»
Показатель
очищения
Крысы Уистара
Внутримышечно
SD-1 компании
«CinnaGen»
Страница 10 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
1.5.5.2 Фармакокинетические результаты
Время полужизни, системное воздействие и показатель очищения после однократного
внутримышечного введения интерферона бета-1а подытожены в таблице 1.5.5.2-1.
Таблица 1.5.5.2-1 Сводка фармакокинетических результатов интерферона бета-1а
Виды
Крысы Уистара
Пол (М/Ж) / количество животных
6 (особи мужского пола)
Наполнитель/лекарственное средство
Раствор
Способ введения
Внутримышечно
Доза (мкг/кг)
30 мкг/кг
Проба
Плазма
Анализ
Анализ цитопатогенного эффекта
Параметры фармакокинетики
Область под фармакокинетической кривой 1223,29 ± 521,23 ч × нг/мл
AUC(0-∞)
Время полужизни
1,14 ± 0,34 ч
Очищение
9,81 ± 4,09 мл/ч/кг
1.5.6 Письменная сводка токсикологии
Полный комплекс общепринятых испытаний на токсичность проводился для интерферона бета-1а
«CinnaGen». Они включали в себя испытание на токсичность одноразовой дозы на швейцарских
мышах-альбиносах и крысах Уистара, испытание на токсичность повторной дозы на крысах
Уистара и новозеландских белых кроликах, а также испытание локальной переносимости на
новозеландских белых кроликах и морских свинках.
Страница 11 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
1.5.7 Письменная сводка токсикологии
1.5.7.1 Обзор исследований токсикологии интерферона бета-1а
Таблица 1.5.7.1-1 Обзор исследований токсикологии интерферона бета-1а
Тип
исследования
Номер
исследов
ания
Название исследования
Интерферон бета-1а:
Внутримыш
ечно
Крысы
Уистара
5/пол/группа
10, 20 и 30
мкг/кг
Внутримыш
ечно
Крысы
Уистара
5/пол/группа
10, 20 и 30
мкг/кг
Подкожно
Интерферон
бета-1а:
Исследование токсичности
повторной дозы в течение
45 дней (еженедельная
дозировка)
при
внутримышечном
введении крысам Уистара
Крысы
Уистара
8/пол/группа
10, 20 и 30
мкг/кг
(основная)
Внутримыш
ечно
Интерферон
бета-1а:
Исследование токсичности
повторной дозы в течение
45 дней (еженедельная
дозировка)
при
внутримышечном
введении новозеландским
белым кроликам
Новозеландс
кие
белые
кролики
Интерферон бета-1а:
Новозеландс
кие
белые
кролики
Исследование токсичности
при
внутримышечном
введении
швейцарским
мышам-альбиносам
Исследование токсичности
при
внутримышечном
введении крысам Уистара
Интерферон бета-1а:
Одноразовая доза
0403
0404
Токсичность
повторной дозы
0405
Локальная
переносимость
Исследование токсичности
при подкожном введении
крысам Уистара
Одноразовая доза
0406
Способ
введения
30, 60 и 120
мкг/кг
Одноразовая доза
0402
Уровень
дозы
5/пол/группа
Интерферон бета-1а:
Токсичность
одноразовой
дозы
Колво/пол/группа
Швейцарски
е
мышиальбиносы
Одноразовая доза
0401
Виды
животных
Исследование
возбудимости
при
внутримышечном
введении новозеландским
белым кроликам
(Основная
реверсная)
3/пол/группа
(ТК)
и
30 мкг/кг
(реверсная)
10, 20 и 30
(ТК)
2/пол/группа
10, 20, 30
мкг/кг
(основная)
Внутримыш
ечно
20 мкг/кг
(реверсная)
5 самок
1,0 мл (30
мкг)
Внутримыш
ечно
Страница 12 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
Интерферон бета-1а:
Одноразовая доза
0407
Исследование
возбудимости
при
внутримышечном
введении
новозеландским белым
кроликам
0408
Интерферон бета-1а
Потенциальная
сенсибилизация
морских свинок
кожи
Новозеландс
кие
белые
кролики
4 самца
0,5 мл (15
мкг)
Подкожно
Морские
свинки
5/пол/группа
(лечебная
группа)
0,1 мл 10%
раствора
(внутрикож
но) 1 мг
локально
Внутрикож
но
и
локально
3/пол/группа
(контрольная
группа)
1.5.7.1 Токсикокинетический обзор интерферона бета-1а
Таблица 1.5.7.1-1 Область под фармакокинетической кривой AUC
мужского и женского пола
(0-∞)
на 1 и 45 день у крыс
AUC (0-∞) (нг х ч/мл)
День
1
45
Доза (мкг/кг)
Самцы
Самки
10
161,63 ± 11,50
157,21 ± 8,13
30
641,54 ± 108,19
526,77 ± 44,16
10
188,48 ± 15,73
201,14 ± 21,67
30
731,16 ± 58,64
819,81 ± 49,60
Страница 13 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
1.6 Обзор клинических исследований
1.6.1 Введение
Рассеянный склероз или РС является заболеванием, которое воздействует на головной и спинной
мозг, что приводит к потере мышечного контроля, ухудшению зрения, равновесия и
чувствительности (например, онемение). При РС нервы головного и спинного мозга
повреждаются собственной иммунной системой. Таким образом, такое состояние называется
аутоиммунным заболеванием.
Аутоиммунные заболевания являются заболеваниями, в результате которых иммунная система
организма, которая, как правило, обнаруживает и уничтожает инородные вещества, такие как
бактерии, ошибочно атакует нормальные ткани. При РС иммунная система воздействует на
головной и спинной мозг, два компонента центральной нервной системы. Другие аутоиммунные
заболевания включают в себя волчанку и ревматоидный артрит.
Центральная нервная система состоит из нервов, которые выступают в качестве информационной
системы организма. Каждый нерв покрыт жировым веществом, называемым миелином, которое
изолирует нервы и содействует передачи нервных импульсов или раздражения от головного мозга
к другим частям организма. Данные раздражения контролируют движения мышц, например, при
ходьбе или разговоре.
Страница 14 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
Рассеянный склероз (РС) представляет собой вызывающее слабость и прогрессирующее
неврологическое заболевание, которым страдают более одного миллиона людей во всем мире.
Рецидивирующе-ремитирующий РС (РРРС) характеризуется четко определенными обострениями,
которые следуют за периодами стабильности, более 80% пациентов, в конечном счете, страдают
от вторично-прогрессирующего РС (ВПРС).
Эффективность интерферона бета-1а при рецидивирующе-ремитирующем РС главным образом
направлена на вызванную возбудительную демиелинизирующую атаку. Интерферон бета-1а
может препятствовать направленной миграции клеток путем воздействия на экспрессию
адгезивных молекул и приостановить матричную металлопротеиназу, уменьшить экспрессию
молекул главного комплекса гистосовместимости II на антиген представляющие клетки,
приостановить провоспалительные цитокины и индуцировать иммунодепрессивные цитокины.
Интерферон бета-1а предназначен для лечения пациентов, страдающих рецидивирующими
формами рассеянного склероза, для замедления кумуляции физической недееспособности и
увеличения частоты клинических обострений. Пациенты, страдающие рассеянным склерозом,
сила воздействия которого была представлена, включают в себя пациентов, которые пережили
первый клинический приступ и согласно результатам МРТ имели признаки рассеянного склероза.
После внутримышечного введения дозы уровень в сыворотке интерферона бета-1а, как правило,
достигает максимума между 3 и 15 часами, а затем уменьшается до показателя, который
соответствует 10 часам времени полужизни вывода из организма. Уровень в сыворотке
интерферона бета-1а может сохраняться после внутримышечного введения в связи с длительным
всасыванием со стороны внутримышечного введения. Системное воздействие, как установлено
областью под фармакокинетической кривой и показателями Смакс., больше при внутримышечном
введении, чем при подкожном.
Биологические маркеры ответной реакции (например, неоптерин и (бета)2-микроглобулин)
индуцируются интерфероном бета-1а при парентеральном введении доз здоровым субъектам и
пациентам, которым проводят лечение. Уровни биологических маркеров ответной реакции
увеличиваются в течение 12 часов после введения дозы и остаются повышенными на протяжении
минимум 4 дней. Максимальные уровни биологических маркеров ответной реакции, как правило,
наблюдаются в течение 48 часов после введения дозы. Связь уровней интерферона бета-1а в
сыворотке или уровнями, индуцированных биологических маркеров ответной реакции с
механизмами, при которых интерферон бета-1а оказывает свое воздействие на рассеянный
склероз, является неизвестной.
1.6.2 Содержание
1)
Рассмотрение разработки продукции
2)
Обзор иммуногенности
3)
Обзор эффективности
4)
Обзор безопасности
5)
Заключение о соотношении польза-риск
6)
Библиография
Страница 15 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
1.6.3 Детальное рассмотрение разработки продукции
Не применимо для биоподобия.
1.6.4 Обзор иммуногенности
Методика определения количественного состава цитопатического действия обнаружения антиинтерферона бета-1а (нейтрализующее антитело от Интерферона Бета) была разработана и
утверждена для клинического анализа образцов. Данный анализ был разработан для надежного
обнаружения антител к препарату в сыворотке человека на основании позитивной регуляции
антитела анти-ИФН у мышей. Пробы крови для исследования иммуногенности были взяты у
пациентов, которых при отборе лечили AVONEX® (АВОНЕКС®) и CinnoVex™ (СинноВекс™), в
1ый день, через 1 год после визита и по окончании исследования.
Во всех пробах, взятых у обеих групп пациентов, не было обнаружено нейтрализующих антител.
Страница 16 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
1.6.5 Обзор эффективности
Сводки по эффективности и фармакодинамике включали 71 пациента; 31 из группы, получавшей
CinnoVex™ (СинноВекс™), 40 из группы, получавшей AVONEX® (АВОНЕКС®), все пациенты
прошли 12 месячный курс лечения. Сорок четыре пациента; 20 из группы, получавшей
CinnoVex™ (СинноВекс™), и 24 пациента из группы, получавшей AVONEX® (АВОНЕКС®),
были включены в фармакокинетический анализ. 71 (3 из 74 не смогли завершить полный курс
лечения, 2 пациента из группы, получавшей CinnoVex™ (СинноВекс™) и 1 пациент из группы,
получавшей AVONEX® (АВОНЕКС®), были включены в анализ безопасности.
Критерии диагностики методом исключения для исследования безопасности
прогрессированием недееспособности, которая обозначает, по возрастанию:


были
1 пункт по шкале РШИ, если РШИ ≥ 1,0 при методе случайной выборки.
1,5 пункта по шкале РШИ, если РШИ равен 0,0 методе случайной выборки.
Изменения исходных индексов в обеих группах по окончании исследования были
сопоставляемыми. Индекс РШИ пациентов группы, получавшей AVONEX® (АВОНЕКС),
увеличился до 1,26 ±0,35 (p=0,180) по окончании исследования, уменьшение индекса РШИ для
группы, получавшей CinnoVex™ (СинноВекс™), было установлено до 0,95 ± 0,20 (p=0,359).
Среднее количество приступов РС во время проведения исследования составляло 0,82 ± 0,60
(p=0,911) для группы, получавшей CinnoVex™ (СинноВекс), по сравнению с 1,40 ± 0,83 (p=0,516),
получавших ЗМП. Общее количество случаев о сообщенных рецидивах у пациентов, получавших
ЗМП, составляло 41,7%, и 40,0% группы, получавшей CinnoVex™ (СинноВекс), испытало
рецидивы в период проведения исследования.
Результаты свидетельствуют об уменьшении общего количества активных патологических
изменений (новые или увеличивающиеся патологические изменения на T2-взвешенных
изображениях МРТ), а также о сокращении общей площади патологических изменений РС во
время проведения исследования, данные сведения указывают на сопоставимость CinnoVex™
(СинноВекс™) и ЗМП. На основании вышеуказанных результатов эффективность CinnoVex™
(СинноВекс™) сопоставлялась с ЗМП.
Минимальные средние значения области под фармакокинетической кривой в квадрате для
AVONEX® (АВОНЕКС®) и CinnoVex™ (СинноВекс™) составляли 824 и 817 Е×ч/мл,
соответственно. Минимальный средний коэффициент области под фармакокинетической кривой в
квадрате для CinnoVex™ (СинноВекс) составлял 101% к 90% доверительных границ 84 к 121% (p
< 0,001). Минимальные среднеквадратические значения Смакс составляли 33,8 Е/мл после введения
AVONEX® (АВОНЕКС) и 32,7 Е/мл после введения CinnoVex™ (СинноВекс). Минимальный
средний коэффициент Смакс в квадрате для AVONEX® (АВОНЕКС) в отношении CinnoVex™
(СинноВекс) составлял 103% к 90% доверительных границ 79 к 132% (p < 0,001). Среднее время
по отношению к максимальной концентрации составляло между 12 и 16 часами для AVONEX®
(АВОНЕКС) и CinnoVex™ (СинноВекс).
Результаты фармакокиентики и эффективности данного исследования также свидетельствуют о
том, что между CinnoVex™ (СинноВекс) и AVONEX® (АВОНЕКС) не существует значительных
различий.
1.6.6 Обзор безопасности
Страница 17 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
По данным на дату среза данных для этого отчета все субъекты были включены в анализ
безопасности на период 12 месяцев. Полный профиль безопасности с учетом побочных эффектов,
серьезных побочных эффектов и изменений гематологических параметров является похожим
между группами, получавшими CinnoVex™ (СинноВекс) и ЗМП.
Проходя курс лечения AVONEX® (АВОНЕКС), у 74% пациентов был обнаружен побочный
эффект; проходя курс лечения CinnoVex™ (СинноВекс), побочный эффект был обнаружен у 72%.
Побочные эффекты, связанные с синдромом гриппа, вызванным приемом интерферона,
наблюдались после применения обоих препаратов. Наиболее распространенным побочным
эффектом была головная боль: у 40% субъектов, принимавших СинноВекс, у 38% субъектов,
принимающих АВОНЕКС. О тошноте, боле в спине и мышечной боли сообщили 24%, 28% и 31%
субъектов в указанном порядке после введения AVONEX® (АВОНЕКС) и 20% или меньше
субъектов, принимающих CinnoVex™ (СинноВекс). Реакции участка инъекции не были
установлены ни в одной из групп.
1.6.7 Заключение о соотношении польза-риск
По данным анализа безопасности количество побочных эффектов, о которых сообщили в группе,
получающей CinnoVex™ (СинноВекс), было подобным количеству побочных эффектов у группы,
получавшей ЗМП. Все побочные явления объясняются лечением, связанным с данным
исследованием, и соответствуют тем, что ожидают от применения интерферона бета-1а.
На основании анализа эффективности уменьшение индекса РШИ у обеих групп было
сопоставлено, и обе группы показали похожие результаты по количеству рецидивов и
патологических изменений.
Общие результаты свидетельствуют о подтверждении эффективности, путем доказательства
отсутствия превосходства CinnoVex™ (СинноВекс) в сравнении с AVONEX® (АВОНЕКС) и
безопасности CinnoVex™ (СинноВекс), так как он считается относительно безопасным и, как
правило, хорошо переносится пациентами, страдающими РС. Ни у одного из пациентов, которым
во время клинического исследования проводили рентгеноскопию, не была обнаружена ответная
реакция на антитело к препарату.
Профиль безопасности препарата будет контролироваться данными пост-маркетингового
наблюдения.
1.6.8
Библиография
1) Стивен Л. Хаузер и Дональд Е. Гудкин. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие
заболевания. В книге: Е. Браунвальд, А.С. Фаучи, Д.Л. Каспер, С.Л. Хаузер, Д.Л. Лонго и Дж.Л.
Джеймсон «Справочник Харрисона по внутренним болезням». 15-е издание. МакГроу-Хилл: НьюЙорк, 2001: 2452-2462.
Страница 18 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
2) Е.М.Фроман, М.К.Раке, С.С.Рейн Рассеянный склероз: бляшки и патогенез. Мед. журнал Новой
Англии. 2006; 354: 942-55.
3) Р.А.Рудик, Дж.А.Кохен, Б.Вайнсток-Гуттман, Р.П. Кинкель. Контроль рассеянного склероза.
Мед. журнал Новой Англии. 1997; 337: 1604-1611.
4) Д.С. Гудин Лечение рассеянного склероза человеческим интерфероном бета. Международный
журнал о РС. 2005; 12: 96-108.
5) Б.Вайнсток Гуттман, Л.Д. Якобс. Новые методы терапии рассеянного склероза? Препараты.
2000; 59 (3): 401-10.
6) К.Бенксик, Дж.Фувези, З.Фрикск-Наги, К. Райда, Е.Лосонцы, М.Торак и др. Краткая отчетность:
Лечение рецидивирующе-ремитирующего рассеянного склероза у 96 пациентов Интерфероном
бета-1b: результаты шестилетнего наблюдения. Журнал об исследовании интерферона и цитокина.
2006; 26 (2): 96-100.
7) К.Поццилли, Л.Просперини, Е.Сбраделла, Л.Де Джиглио, Е.Онести, В.Томассини. Постмаркетинговое исследование клинической реакции на интерферон бета при рецидивирующем
рассеянном склерозе: практика римских ученых. Журнал «Neurological Sciences». 2005; 26: С.174-8
8)Саида Т., Тасиро К., Итояма Й., Сато Т., Чжао Ч. Интерферон бета-1b эффективный при лечении
пациентом японского происхождения, страдающих РРРС: комплексное исследование методом
случайной выборки. Журнал Neurology.2005; 64(4): 621-30.
9)Калани Х., Гарагозли К., Хеммати А., Горбани М., Калани А.Р. Лечение интерфероном бета-1b и
внутривенное введение иммуноглобулина при рассеянном склерозе в Иране. Журнал «European
Neurology». 2004; 52(4): 202-6.
10) Панитч Х., Миллер А., Пати Д. Интерферон бета-1b при вторичном прогрессирующем РС:
результаты трехлетнего контролируемого клинического исследования. Журнал Neurology. 2004;
63(10): 1788-95.
11)Клане М., Радю Е.В., Каппос Л., Хартунг Х.П., Хольфельд Р., Тасо Е.К. и др. Двойное слепое
исследование методом случайной выборки для сравнения эффективности недельной дозы
интерферона бета-1а при рецидивирующем РС. Журнал Neurology. 2002; 59 (10): 1507-17.
12) Панитч Х., Гудин Д.С., Чанг П., Койль П.К., Монаган Е., Ли Д. и др. Исследование методом
случайной выборки схем лечения интерфероном бета-1а при РС: экспериментальные данные.
Журнал Neurology. 2002. 59(10): 1490-506.
Страница 19 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
13) Исследовательская группа PRISMS. Плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое
исследование методом случайной выборки интерферона бета-1а при рецидивирующеремиттирующем рассеянном склерозе. Lancet 1998; 352:1498-504.
14)Европейская
исследовательская
группа
иинтерферона
бета-1b
при
вторичном
прогрессирующем РС. Плацебо-контролируемое комплексное исследование методом случайной
выборки интерферона бета-1b при лечении вторичного прогрессирующего рассеянного склероза..
Lancent. 1998; 352: 1491-7.
15)Хан О.А., Целиз А. К., Камхольц Дж.А., Гарберн Дж.Й., Левис Р.А., Лисак Р.П. Перспективное
открытое клиническое исследование с целью сравнения эффекта ИФНбета-1а (Авонекс),
ИФНбета-1b (Бетасерон) и глатирамера ацетата (Копаксина) по частоте рецидивов при
рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе. Журнал «European Journal of Neurology».
2001; 8(2): 141-8.
16) Яккобс Л.Д., Кукфеар Д.Л., Рудик Р.А., Херндон Р.М., Рихерт Дж.Р., Салазар А.М. и др.
Внутримышечные инъекции бета 1-а при прогрессировании рецидивирующем рассеянном
склерозе, Annals of Neurology. 1996; 39: 285-294
17) Исследовательская группа рассеянного склероза интерферона бета и аналитическая группа
РС/МРТ Университета Британской Колумбии. Интерферон бета-1b при лечении рассеянного
склероза: окончательные результаты рандомизированного контролируемого исследования.
Neurology 1995; 45: 1277–1285.
18) Пати Д.В., Ли Д.К. Интерферон бета-1b эффективный при рецидивирующе-ремиттирующем
рассеянном склерозе. Результаты МРТ в ходе комплексного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования. Журнал Neurology, 1993; 43: 662-667.
19) Исследовательская группа рассеянного склероза интерферона бета. Интерферон бета-1b
эффективен при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе. Клинические результаты
в ходе комплексного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования методом
случайной выборки. Журнал Neurology, 1993; 43: 655-661.
1.7
Клиническая сводка
Страница 20 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
1.7.1 Введение
Рассеянный склероз (РС) представляет собой вызывающее слабость и прогрессирующее
заболевание, которым страдают более одного миллиона людей во всем мире. Рецидивирующеремиттирующий РС (ВРРС) характеризуется ярко выраженными обострениями, которые
возникают после периодов стабильности у более 80% пациентов, и в конечном счете, перетекает
во вторично-прогрессирующий РС (ВПРС).
Эффективность интерферона бета-1а при рецидивирующе-ремитирующем РС главным образом
направлена на вызванную Th1 возбудительную демиелинизирующую атаку. Интерферон бета-1а
может препятствовать направленной миграции клеток путем воздействия на экспрессию
адгезивных молекул и приостановить матричную металлопротеиназу, уменьшить экспрессию
молекул главного комплекса гистосовместимости II на антиген представляющие клетки,
приостановить провоспалительные цитокины и индуцировать иммунодепрессивные цитокины.
Основной целью исследования является определение эффективности ЗМП в комбинации с
метилпреднизолоном по сравнению с CinnoVex™ (СинноВекс™) в комбинации с
метилпреднизолоном во время возникновения прогрессии инвалидности, которая длится минимум
12 месяцев, на основании изменения от исходного уровня РШИ у ранее не лечимых пациентов с
рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом.
Вторичными целями являются оценивание эффективности ЗМП
метилпреднизолоном по сравнению с CinnoVex™ (СинноВекс™)
метилпреднизолоном:












в
в
комбинации
комбинации
с
с
Средние изменения индекса Функциональной популяции рассеянного склероза (MSFC).
Количество зарегистрированных рецидивов в течение первых 24 месяцев после
применения метода случайной выборки.
Атрофия мозга, измеряемая на МРТ.
Средние изменения от исходного уровня по шкале оценки повреждений рассеянного
склероза.
Общее количество зарегистрированных рецидивов (зарегистрированных и не
зарегистрированных) после применения метода случайной выборки.
Требование к лечению глюкокортикоидами в связи с рецидивами после применения
метода случайной выборки.
Время с момента применения метода случайной выборки до первого
зарегистрированного рецидива.
Количество безрецидивных (общее количество и зарегистрированные рецидивы)
пациентов без прогрессирования.
Процентное отношение пациентов с постоянной потерей инвалидности 1,0 по EDSS по
сравнению с исходным уровнем, подтвержденным на двух последовательных приемах с
интервалом в три месяца.
Общая площадь патологических изменений РС на Т1 и Т2 взвешенных изображений
МРТ.
Количество активных патологических изменений (новые или увеличивающиеся
патологические изменения на Т2 взвешенных изображениях МРТ)
Изменения от исходного уровня среднего индекса по шкале серьезности утомляемости
i[ii].
Страница 21 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
1.7.2 Содержание
1)
2)
3)
Сводка клинических исследований иммуногенности
Сводка клинических исследований эффективности
Сводка клинических исследований безопасности
Страница 22 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
1.7.3 Сводка клинических исследований иммуногенности
Ни одна из исследованных проб не свидетельствовала о наличии нейтрализующих антител к
интерферону бета-1а в течение 12 месяцев лечения в обеих группах.
1.7.4 Сводка клинических исследований эффективности
Таблица 1.7.4-1 Сводка количества рецидивов в течение 12 месяцев лечения в обеих группах
Номер рецидива
ЗМП
0
1
2
3
Больше
Всего
58,3%
20,8%
12,5%
4,2%
4,2%
41,7%
CinnoVex™
(СинноВекс)
60,0%
20,0%
20,0%
0,0%
0,0%
40%
Значение Р
0,725
Таблица 1.7.4-2 общее количество патологических изменений (новые или увеличивающиеся
патологические изменения на Т2 взвешенных изображениях МРТ)
Последующее
врачебное
наблюдение
ЗМП (n=44)
Первое
70,8±8,64
Номер
патологического
изменения
16629±
Объем
патологического
изменения
1221
Номер усиления 0,56±0,09
6-й месяц
CinnoVex™ (СинноВекс) (n=30)
Первое
6-й месяц
71,5±4,53
12-й
месяц
84,7±9,64
58,4±6,42
62,9±5,46
12-й
месяц
99,9±7,54
31256±
26812±
17772±
27917±
21707±
2560
0,78±0,16
2454
0,10±0,03
23216
1,00±0,37
2711
0,53±0,13
1918
0,27±0,09
Страница 23 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
2.7.5 Сводка клинических исследований безопасности
Таблица 1.7.5-1 Общие сводки побочных явлений (включая серьезные побочные явления) во
время периода лечения
№
ЗМП
Побочные явления
Значение Р
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
CinnoVex™
(СинноВекс)
2,31±0,88
1,61±0,93
0,27±0,08
0
0
0
0,52±0,13
0,64±0,18
3,80±0,47
0,38±0,07
0,16±0,03
2,16±1,07
1,87±0,93
0,82±0,47
0,29±0,09
0,41±0,12
0
0,61±0,24
1,19±0,56
7,21±1,12
1,28±0,53
0,34±0,06
0,259
0,797
0,011
0,083
0,103
0,400
0,217
0,327
0,515
0,578
12
0,67±0,08
0,52±0,18
13
14
15
0,58±0,09
0,30±0,01
0,53±0,09
1,05±0,59
0,95±0,32
1,29±0,75
16
0
0,34±0,06
17
0.23±0.06
0
18
19
20
21
22
23
24
25
0
0,22±0,05
0,16±0,03
0,82±0,30
0,30±0,01
0,72±0,23
0,67±0,18
1,12±0,25
0
0,17±0,03
0,38±0,09
0,73±0,35
0,34±0,06
0,84±0,32
0,69±0,35
0,29±0,09
26
27
28
0,50±0,10
0,16±0,03
0
0,54±0,12
0
0,17±0,03
29
30
0,53±0,23
0,50±0,18
0,92±0,38
0,38±0,09
31
0,62±0,23
0,67±0,26
Боль в мышцах
Утомляемость
Артралгия
Язва полости рта
Диарея
Констипация
Лихорадочное состояние
Озноб
Грипп
Боль участка инъекции
Инфекция участка
инъекции
Пойкилоцитоз участка
инъекции
Головная боль
Боль в животе
Повышение уровня
АСТ/АЛТ
Повышение уровня
билирубина
Повышение кислотнощелочного уровня pH
Аллергия
Кожное заболевание
Уртикарная сыпь
Выпадение волос
Кожная сыпь
Тошнота/рвота
Вертиго
Заболевание мочеполовой
системы
Гематурия
Протеинурия
Повышение уровня азота
мочевины
крови/креатинина
Заболевание органов зрения
Нарушения опорнодвигательного аппарата
Онемение
0,992
0,078
0,194
0,029
0,325
0,160
0,660
0,339
0,773
0,586
0,898
0,267
0,418
0,884
0,360
0,325
0,383
0,410
0,687
Страница 24 из 25
Клиническая монография
№: СМ001/V1
32
0,61±0,30
0,41±0,12
33
34
35
36
37
38
39
40
0,64±0,28
0,40±0,13
0,16±0,02
0
0
0,46±0,20
0,32±0,05
0
0,64±0,32
1,15±0,35
0
0
0,34±0,06
0,29±0,09
0
0,34±0,06
41
42
43
44
45
46
47
48
0
0,32±0,05
0
0
0
0,16±0,03
0
0
0
0
0
0
0,17±0,03
0
0
0
49
0,22±0,04
0,38±0,09
50
51
52
53
0
0
0
1,15±0,35
0
0
0
0,85±0,35
Потеря
чувствительности
Парестезия
Атаксия
Гипертония
Миастения
Астения
Депрессия
Идея суицида
Другие расстройства
настроения
Нарушения сознания
Лейкопения
Тромбоцитопения
Гранулоцитопения
Анемия
Кровоизлияние
Отек ротовой полости
Нарушения дыхательной
системы
Боль в груди
0,130
Сердечный ритм
Сердечная функция
Перикардит
Нарушение
менструального цикла
0,990
0,746
0,279
0,360
0,325
0,211
0,360
0,325
0,360
0,325
0,360
0,591
Страница 25 из 25