Иммунология (иммунобиология) относится к

УПРАВЛЕНИЕ ПРОЦЕССАМИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ НА ОСНОВЕ
МЕТОДОВ МОДЕЛИРОВАНИЯ И ОПТИМИЗАЦИИ
Луговскова Ю.П.
(Оренбург, Россия, Оренбургский государственный университет)
Многие тяжелые заболевания определяются состоянием иммунной системы
человеческого организма. Для разработки оптимальных методов терапии при тяжелых
формах инфекционных заболеваний на базе исходной динамической модели иммунного
ответа, предложенной Г.И.Марчуком, путем введения управления в виде биостимуляции и
реализации иммунотерапии, построена управляемая модель, позволяющая исследовать
защитные механизмы организма человека. Сформированные математические критерии
качества управляемой модели противоинфекционной защиты соответствуют медицинским
критериям скорости повреждения организма и расходам энергии, затрачиваемым на
осуществление определенных биологических функций. Построенный алгоритм решения
оптимизационной задачи позволяет выявить закономерности течения и исход различных
форм заболеваний, лучше понять факторы, определяющие характер реагирования иммунной
системы на различные антигены, оптимизировать дозу и схему применения
биостимуляторов и донорских антител в зависимости от характера развития
инфекционного процесса, найти оптимальные программы лечения.
Введение Защита организма человека от вирусных и бактериальных инфекций
осуществляется иммунной системой, которая представляет собой пример сложной системы в
иммунологии. Динамика популяций иммунокомпетентных клеток во многом определяет
развитие и исход заболевания, тяжесть которого нарастает в результате снижения функций
иммунной системы. В этой связи крайне актуальной задачей является поиск и оптимизация
применения иммунокоррегирующих и вакцинных препаратов с лечебной и
профилактической целями.
Для исследования наиболее важных иммунных защитных механизмов при
инфекционных заболеваниях, влияющих на продолжительность жизни, широко используется
математическое моделирование, анализ результатов которого позволяет выявлять
характеристики, определяющие поведение иммунной системы [1]-[6]. Знание
закономерностей процессов иммунной системы позволяет осуществлять управление
улучшением ее функционирования, оценивать воздействие иммуномодуляторов,
оптимизировать их дозу и схему применения в зависимости от характера развития
инфекционного процесса.
К критериям иммунной защиты, рассматриваемым в работе, относятся скорость
повреждения организма и энергетическая цена заболевания, для минимизации которых
введено управление иммунной системой путем биостимуляции (введением антигенов,
способствующих повышению их концентрации в организме) и реализации иммунотерапии
(введением готовых иммуноглобулинов или донорских антител). В качестве средства поиска
оптимального управления и формирования оптимальной программы лечения инфекционного
заболевания предложен вариационный вычислительный метод, который позволяет на основе
компьютерной реализации оперативно дать предварительное заключение об эффективности
выбранной стратегии лечения и описать ее воздействие на организм.
1. Математическая модель противоинфекционной защиты Исходные принципы
математического моделирования иммунного ответа и инфекционных заболеваний были
сформулированы академиком Г.И.Марчуком при построении базовой модели
инфекционного заболевания в 1975 году [1], [3]. Данная модель описывает фундаментальные
1
механизмы иммунной защиты, сформулированные в клонально-селекционной теории
Ф.Бернета, представленные на рисунке 1.
Комплекс
“антитело-антиген”
антиген
Взаимодействие с
антителом
Образование
плазмоклеток
Выработка антител
Рис. 1. Простейший механизм иммунной реакции
При формировании базовой модели иммунной защиты рассмотрим следующие
положения иммунологии:
1) В организме предсуществует ненулевой уровень иммунокомпетентных клеток со
своими рецепторами — антителами, специфичными ко всевозможным антигенам, свободно
циркулирующим как внутри клеток, так и вне клеток — в лимфе и плазме крови;
2) Малая доза антигенов, попадая в организм, начинает размножаться в клетках
органа-мишени, поражая его;
3) Часть антигенов сбрасывается в кровь, где сталкивается с рецепторами
иммунокомпетентных клеток — с антителами, образуя комплексы антитело-антиген,
поглощающиеся антителообразующими клетками и стимулирующие иммунную систему;
4) Спустя время  после стимуляции пропорционально количеству комплексов
антитело-антиген в организме формируются плазматические клетки, вырабатывающие
антитела, специфичные к соответствующим антигенам;
5) Уменьшение числа плазматических клеток и антител происходит, помимо ряда
других причин, описанных выше, за счет их старения;
6) Количество плазматических клеток, образовавшееся в ответ на антигенную
стимуляцию, зависит от жизнеспособности поражённого органа: чем большим будет
поражение этого органа, тем меньшим будет выход плазматических клеток из-за
возникающей недостаточности, влияющей на активность иммунной защиты;
7) Процесс регенерации тканей органа-мишени запускается в ответ на повреждение.
В соответствии с изложенными фактами и представлениями о динамике иммунного
ответа выделим следующие переменные модели, которые являются непрерывными
функциями:
V=V(t) — концентрация размножающихся антигенов (патогенов) в пораженной части
органа-мишени, [част./мл];
С=С(t) — концентрация антиген-специфических лимфоцитов (носителей и
продуцентов антител) в лимфоидной ткани, [клет./мл];
F=F(t) — концентрация антител (молекул иммунной природы — иммуноглобулинов,
рецепторов иммунокомпетентных клеток и т.д. — нейтрализующих антигены) в крови,
[част./мл];
m=m(t) — доля разрушенных антигеном клеток в пораженной части органа-мишени,
влияющая на ослабление жизнедеятельности организма в ходе заболевания, связанного с
уменьшением активности органов, обеспечивающих поставку иммунологического
материала: лейкоцитов, лимфоцитов, антител и т.д., необходимых для борьбы с
размножающимися антигенами.
Математическая модель инфекционного заболевания строится на основе соотношений
баланса для каждой из зависимых переменных, в предположении, что “организм”
описывается однородным замкнутым объемом, в котором все компоненты процесса
равномерно перемешаны. Описывая изменение численности клеточных популяций,
2
участвующих в процессе иммунного ответа на отрезке времени [t 0 , T ] , где t  0 — момент
инфицирования, с учетом повреждения и регенерации органов, перейдем к системе
нелинейных дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом и разрывной
правой частью, записанных в нормальной форме Коши:
dV
 V  FV
dt
dF
 C  FV   f F
dt
(1)
dC
*
  (m)F (t   )V (t   )   с (C  C )
dt
dm
 V   m m
dt
0
0
0
0
с начальными условиями V 0  V , F (0)  F , C 0  C , m 0  m
(2)
0
и фазовыми ограничениями V t   0, F t   0, C t   0, m t   0
(3)
где   0 — скорость (темп) размножения антигенов;   0 — коэффициент, учитывающий
вероятность встречи вирусов с антителами и силу их взаимодействия,   0 — коэффициент
стимуляции иммунной системы;   0 — скорость производства антител одной
плазмоклеткой;  с ,  f  0 — величины, обратные продолжительности жизни плазмоклеток и
антител соответственно;   0 — количество антител, необходимое для нейтрализации
одного вируса;   0 — скорость (темп) поражения органа;  m  0 — скорость

восстановления массы пораженного органа; C  0 — предсуществующий уровень
иммунокомпетентных клеток (плазмоклеток);   0 — время, необходимое для
формирования каскада плазмоклеток;  m  — невозрастающая неотрицательная функция,
учитывающая нарушение нормальной работы иммунной системы вследствие значительного
поражения органа:
1,
0  m  0,1


10
 m   
.
(1  m) , 0,1  m  1

9
Модель (1)–(3) описывает общие закономерности, присущие всем инфекционным
заболеваниям. Фактически эта модель определяет вид зависимости тяжести и исхода
инфекции от характеристик иммунитета и свойств антигена [1]–[6].
Значения параметров модели (1)–(3), приведенные в таблице 1, определены согласно
соотношениям, полученным в [3], на основе качественного исследования базовой модели
иммунного ответа и уточнены в ходе вычислительных экспериментов по настройке модели
на данные обобщенной картины заболевания. Часть параметров модели (  f ,  с ,  )
определяются из известных медицинских данных, часть остаются “свободными”, что дает
возможность добиться достаточно хорошего совпадения теоретических кривых с
соответствующими экспериментальными зависимостями, определяющими вид заболевания и
иммунный статус больного.
3
Табл.1. Значения параметров модели противоинфекционной защиты при различных формах
заболевания
Параметр

Значения при различных формах заболевания
летальный
субклиническая
острая
хроническая
исход
8
2
1
2
Размерность
сут -1
мл
част  сут

10
0,8
0,8
0,8

10000
10000
1000
10000
с
0,5
0,5
0,5
0,5
сут -1

0,17
0,17
0,17
0,17

молек
клет  сут
10
10
10
10
молек/част
f
0,17
0,17
0,17
0,5
сут -1

10
10
10
700
мл
част  сут
m
0,12
0,12
0,12
0,12
сут -1
1
0,5
1
0,5
1
0,5
1
0,5
клет/мл
сут
C

клет  мл
част  молек  сут
Уровень концентрации антигенов служит основным показателем динамики болезни и
работоспособности иммунной системы. Анализ результатов изменения концентрации
антигенов, полученный при интегрировании уравнений модели иммунного ответа (1) с
учетом оценки параметров и начальных данных (2), позволяет описать все основные формы
заболеваний: субклиническую, острую, хроническую и летальную. На рисунке 2
представлены динамики изменения концентрации антигенов, отражающие естественное
течение различных форм заболеваний. Результаты получены в ходе качественного и
численного анализа протекания первичного инфекционного заболевания на интервале Т=100
сут. при начальных условиях V(0)  10 6 , С(0)=1, F(0)=1, m(0)=0 в зависимости от величин
параметров, описанных в таблице 1.
Субклиническая форма заболевания
Острая форма заболевания
Хроническая форма заболевания
Форма заболевания с летальным исходом
Рис. 2. Динамика изменения концентрации антиген (V(t)) при различных формах заболевания
4
2. Формирование управляемой модели Результаты, описывающие закономерности
стратегий иммунного ответа на возникновение заболевания, позволяют осуществлять
управление улучшением ее функционирования. В качестве управления, регулирующего
интенсивность процессов иммунного ответа и способствующего ускоренному
восстановлению пораженных органов и тканей, выступают используемые при лечении
средства — внешнее управление, а также вырабатываемые самим организмом различные
гормоны и медиаторы — внутреннее управление.
На основании базовой модели инфекционного заболевания (1) построим управляемую
модель исходя из следующих предположений.
1) Управлением в модели являются используемые при лечении медицинские
препараты, то есть осуществляется внешнее управление путем введения
дополнительных членов в правые части уравнений модели (1).
2) Определенный вид управления характерен для конкретной формы заболевания.
На основе предположения 2, остановимся на поиске выбора корректного управления
для определенной формы заболевания.
Для управления функционированием иммунной системы при хронических формах
заболеваний применяется биостимуляция u1 (t ) , основанная на введении непатогенных,
неразмножающихся антиген. В результате введения управляющей функций u1 (t ) модель,
определяющая поведение иммунной системы, состоит из уравнений, полученных в
результате модификации системы (1), путем добавления трех дифференциальных уравнений,
отражающих характер процесса лечения:
dV1
  1 F1V1  u1
dt
dF1
 1C1  1 1 F1V1   f 1 F1
dt
dC1
F1V1

1 F1 (t   )V1 (t   )   c1 (C1  C1* )
dt
FV  F1V1
(4)
Эффективность лечения острых форм заболеваний и заболеваний с возможным
летальным исходом достигается с помощью реализации иммунотерапии u 2 (t ) , основанной
на введении готовых иммуноглобулинов или донорских антител, которые позволяют
изменить динамику болезни в пользу выздоровления. В результате введения управляющей
функций u 2 (t ) модель, определяющая поведение иммунной системы, состоит из уравнений
(1) с учетом модификации динамики функции F(t), которая, отражая характер процесса
лечения, может быть описана дифференциальным уравнением:
dF
 C  FV   f F  u 2
(5)
dt
Таким образом, управляемая модель динамики иммунной защиты организма
описывается системой дифференциальных уравнений:
5
dV
 (   F )V
dt
dF
 C  FV   f F  u 2
dt
dC
  ( m)F (t   )V (t   )   с (C  C * )
dt
dV1
  1 F1V1  u1
dt
dF1
 1C1  1 1 F1V1   f 1 F1
dt
dC1
F1V1
 1
F1 (t   )V1 (t   )   c1 (C1  C1* )
dt
FV  F1V1
(6)
dm
 V   m m
dt
с начальными условиями:
0
0
0
V 0  V 0 , F 0  F 0 , C 0  C 0 , V1 0  V1 , F1 0  F1 , C1 0  C1 , m 0  m 0
и фазовыми ограничениями:
(7)
V t   0, F t   0, C t   0, V1 t   0, F1 t   0, C1 t   0, m t   0
(8)
где функции управления u1 (t ) и u2 (t ) характеризуют скорость введения биостимуляции и
реализации иммунотерапии в единицу времени соответственно и удовлетворяют
ограничениям:
0  ui (t )  bi , i  1,2, t  0, T  ,
(9)
где bi  0, i  1,2 — максимальное число людей, подверженных биостимуляции,
иммунотерапии в единицу времени, зависящее от ограниченных технических и финансовых
средств.
3. Выбор критерия качества модели Управление улучшением функционирования
иммунной системы осуществляется для достижения комплекса разнообразных целей.
Целевой функционал управления связан с мерой эффективности защиты организма,
критериев оценки которой множество: минимизация стоимости восстановления
функционирования иммунной системы, минимизация скорости повреждения организма,
минимизация длительности и тяжести заболевания, максимизация быстродействия системы,
минимизация расхода энергетического критерия эффективности функционирования
защитных систем организма и т.д. Сложность процесса иммунного ответа не позволяет
однозначно выбрать критерий оптимизации управления процессом заболевания.
Для исследования закономерностей противоинфекционной защиты воспользуемся
вариационным принципом, основанным на предположении о том, что среди допустимых
вариантов иммунной защиты организма реализуются те, которые минимизируют среднюю
скорость его повреждения и суммарные расходы энергии на взаимодействие с
инфекционными антигенами за фиксированное время T:
T
I
1
 V (t )dt   Еi  min ,
T 0
i 16
(10)
где   0 — скорость (темп) поражения организма за счет антигенов;
Е i , i  1,6 — компоненты расхода энергии организмом на взаимодействие с патогенными
микроорганизмами, выражения которых приведены в таблице 2.
6
Табл. 2. Компоненты функционала расхода энергии в организме на взаимодействие с
антигенами
Компоненты энергетической цены
Описание компонента энергетической цены
E1  LN S T (1  e2  c )C
энергетическая цена образования и поддержания лимфоцитов
*
T
E 2  L2 e2  F (t   )V (t   )dt
энергетическая цена иммунного ответа
0
T
E3  L1e3  m m1  mdt
энергетическая цена регенерации клеток органа-мишени
0
T
E 4   2  mdt
потери энергии вследствие нарушения гомеостаза
0
T
E5  L1e1   V (t )dt
0
T
E6  L21  (C  C * )dt
0
энергетическая цена образования частиц патогенна в
организме хозяина
энергетическая цена функционирования клеток,
образовавшихся в результате иммунного ответа
Для вывода компонентов расхода энергии организмом для модели (1)–(3) использован
подход, изложенный в [5], [6]. Согласно таблице 2, суммарный расход энергии организмом
на взаимодействие с инфекцией состоит из затрат энергии на образование новых клеток в
процессе иммунной защиты, на регенерацию органа-мишени, а также на поддержание уже
существующих клеток иммунной системы.
Оценки величин параметров расхода энергии, представленные в таблице 3, получены
для процессов противоинфекционной защиты легких [5], [6]. Значения параметров могут
содержать неточности, связанные с ошибками определения объема клеток, расхода АТФ на
высвобождение энергии, потребления клетками энергии в норме, а также возможным
изменением этих величин в динамике инфекционного процесса. Считается, что каждый из
упомянутых факторов вносит неопределенность относительно базовых значений
соответствующих величин.
Табл. 3. Величины параметров оценки расхода энергии и мощности процессов
противоинфекционной защиты легких и некоторые характеристики организма
Параметр
e1
e2
e3
1
2
L
L1
L2
NS
m1
Величина
4  10 10 Дж
2,6  10 9 Дж
энергетическая цена образования одного лимфоцита
2,7  10 Дж
энергетическая цена образования одной клетки органа-мишени
8
3  10
13 Вт
Физический смысл параметра
энергетическая цена образования одного антигена
мощность, затрачиваемая на поддержание одного лимфоцита
100 Вт
величина потерь энергии в результате нарушения гомеостаза
1000 мл
300 мл
15 мл
10 6
объем лимфоидной ткани организма
объем части органа-мишени, в которой развивается заболевание
объем лимфоидной ткани, дренирующей орган-мишень (легкие)
число различных специфичностей лимфоцитов в организме
1,3  108 клет/мл
нормальная концентрация клеток органа-мишени
4. Необходимое условие оптимальности и численная реализация задачи
оптимального управления иммунным ответом В поставленной оптимизационной задаче
(6)–(10), система дифференциальных уравнений (6) является системой с разрывной правой
частью и с запаздывающим аргументом, для которой, используя принцип максимума
Понтрягина, на основе теоремы о необходимых условиях оптимальности структурируется
7
краевая задача. Для решения краевой задачи принципа максимума Понтрягина использован
метод множителей Лагранжа, основанный на сведении исходной непрерывной задачи
оптимального управления (6)-(10) к дискретной задаче. Для реализации численного
алгоритма получены условия стационарности функции Лагранжа и условия дополняющей
нежесткости, которым с необходимостью удовлетворяет оптимальный процесс. Для поиска
оптимальных динамических траекторий и оптимального управления программно реализован
алгоритм, основанный на методе проекции градиента, позволяющий получить результаты
решения задачи оптимального управления.
5. Оптимальные программы лечения Суммарный энергетический минимум и
скорость повреждения организма зависят от характеристик иммунной системы,
определяющих различные формы заболевания. Наиболее серьезную медицинскую проблему
представляют острые и хронические формы заболевания, так как в отличие от
субклинической формы, они наносят больший вред организму и ведут к большим затратам
энергетического резерва. Так при острой форме заболевания средняя скорость повреждения
организма при параметрах модели (1)–(3), представленных в таблице 1, равна 3,3  10 4 , а
расход энергии составляет 16535 Дж; при хронической форме средняя скорость повреждения
организма - 0,001, а расход энергии — 22666 Дж.
На рисунке 3 представлены результаты реализации алгоритма, состоящего в
построении оптимального управления u1 (t ) при хронической форме заболевания и u 2 (t ) при
острой форме заболевания при t  0, T  , минимизирующего функционал (10) при
ограничениях (6)–(9). Интегрирование проводилось на отрезке времени равном 100 дней, при
параметрах, представленных в таблице 1, с начальными условиями: V (0)  10 6 ; C (0)  1 ;
F (0)  1 ;
V1 (0)  0 ;
C1 (0)  1 ;
 0,17; 1  0,17;  c1  0,5;1  20 )
m ( 0)  0 ;
(  1  0,5;  1  80;  f 1
u1 (0)  10 3
F1 (0)  1 ;
при
хронической
форме
заболевания и V (0)  10 6 ; C (0)  1 ; F (0)  1 ; m(0)  0 ; u 2 (0)  5 при острой форме
заболевания.
Рис. 3. Результаты оптимизации для лечения:
8
хронических форм заболевания
с помощью биостимуляции
острых форм заболевания
с помощью иммунотерапии
Результаты расчетов показали, что иммунотерапия позволила значительно облегчить
ход заболевания, сведя его практически к субклинической форме. Значение функционала
(10) равное 13015 на экстремальном решении, полученном в результате лечения острой
формы заболевания с помощью иммунотерапии (рис. 3) , меньше, чем для естественного
течения данной формы заболевания (рис.2), что подтверждает положительный результат
влияния лекарственного препарата на течение заболевания.
Выздоровление при хронической форме (рис. 2) наступает в результате обострения
заболевания (рис. 3), что приводит за указанный временной промежуток к увеличению
значения функционала (10). Результаты расчетов показали, что значение средней скорости
повреждения организма при хронической форме заболевания уменьшается за более
продолжительный период исследования. Увеличение энергетического критерия
оптимальности с увеличением периода исследования при хронической форме заболевания
показывает, что при определенных условиях с энергетической точки зрения организму
выгоднее болеть, чем избавляться от инфекции.
Уменьшением параметра  1
(  1  0,01 ), который отражает вероятность
нейтрализации биостимулятора антителами, можно смоделировать случай использования
более патогенного биостимулятора. При использовании такого биостимулятора хроническая
форма заболевания переходит в летальный исход болезни, что является крайне
нежелательным последствием. Таким образом, для биостимуляции должен применяться
обладающий необходимым качеством препарат. Это требует особого внимания к данной
программе лечения.
Количественные оценки обсуждаемых программ лечения приведены в таблице 4.
Численные данные, полученные математическими методами, переведены на язык
медицинских критериев эффективности лечения, среди которых главными являются средняя
скорость повреждения организма, энергетическая цена противоинфекционной защиты и
время полного выздоровления.
Табл. 4. Сравнительные данные программ лечения
Программа лечения
разных форм
заболеваний за
период 100 дней и
ее графики
Рис. 2
субклиническая
острая
хроническая
Рис. 3
острая
Рис. 3
хроническая
Объем
введения
биостимулятора
Объем
введения
донорских
антител
0
0
Средняя
скорость
повреждения
организма
5,5  10 7
Энергетическая
цена
противоинфекционной
защиты
Время полного
выздоровления
13007 Дж
на 5 день
на 8 день
3,3  10
0,001
16535 Дж
22666 Дж
Выздоровление
не происходит
4
0
5
1,3  10 6
13015 Дж
на 3 день
10-3
0
0,0014
24816 Дж
на 49 день
Рассмотренные программы лечения, полученные при численной реализации
алгоритмов оптимизации, приводят к результатам, которые допускают содержательную
интерпретацию и не противоречат имеющимся фактическим данным. Анализ таблицы 4
показывает, что время продления болезни при рациональном лечении инфекции снижается,
при этом за более продолжительный период исследования наблюдается уменьшение и
средней скорости повреждения организма. Увеличение энергетического критерия
оптимальности при хронической форме заболевания показывает, что при определенных
условиях с энергетической точки зрения организму выгоднее болеть, чем избавляться от
9
инфекции, что подтверждает догадку российских ученых о том, что иммунная защита
энергетически выгодна организму лишь в определенных пределах.
Заключение Полученные результаты свидетельствуют о том, что построенная
управляемая математическая модель может быть с успехом использована для
количественной оценки тяжести процесса заболевания, суммарных расходов энергии на
инфекционное заболевание, прогноза его течения и обоснования, рекомендаций по выбору
наиболее эффективных программ лечения. Анализ данной модели позволили
систематизировать и объяснить различные факты, касающиеся механизмов протекания
инфекционных заболеваний, накопленные иммунологами и клиницистами. Построение
моделей конкретного заболевания потребует, с одной стороны, большей детализации
процесса, а с другой стороны, широкого привлечения клинико-лабораторных данных для
идентификации параметров модели. Но при этом закономерности, полученные в рамках
исследованной управляемой модели сохранятся.
ЛИТЕРАТУРА
Белых Л.Н. Анализ математических моделей в иммунологии — М.: Наука, 1988
Дасгупт Д. Искусственные иммунные системы и их применение — М.: Физматлит, 2006
Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии — М.: Наука, 1980
Погожев И.Б. Применение математических моделей заболеваний в клинической практике
— М., Наука, 1988
5. Романюха А.А., Каркач А.С. Индивидуально-ориентированная модель динамики
инфекционного процесса в неоднородной популяции// Математическое моделирование.
Т.15., № 5 — М.: Наука, 2003, с. 95-105
6. Романюха
А.А.,
Руднев
С.Г.
Вариационный
принцип
в
исследовании
противоинфекционного иммунитета на примере пневмонии// Математическое
моделирование. Т.13., № 8 — М.: Наука, 2001, с. 65-84
1.
2.
3.
4.
10