Клинические испытания Санкт-Петербургского университета им. Акад. И.П. Павлова государственного медицинского «Утверждаю» Проректор по НИР Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова Д.м.н., профессор Звартау Э.Э. 30.06.2005г. ОТЧЕТ клинического испытания биологически активной добавки к пище «Фитокомплекс «Гепар» Фирма-производитель: ООО «Компания «Гольфстрим» Клинические исследование проводит Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И. П. Павлова Главный исследователь: заведующий кафедрой внутренних болезней стоматологического факультета д.м.н., профессор Кирсанов А.И. 1. Характеристика препарата «Гепар» представляет собой комплексный фито-препарат для внутреннего применения. Препарат выпускается предприятием ООО «Компания «Гольфстрим» и рекомендуется для улучшения функционального состояния гипато-билиарной системы и желудочно-кишечного тракта. Препарат обладает мягким щадящим действием без побочных эффектов. Противопоказанием к применению служит повышенная индивидуальная чувствительность к препарату. Препарат содержит в своем составе компоненты растительного происхождения в малых дозах (менее 40 мг на одно растение), тщательно сбалансирован по составу и совместимости лекарственных компонентов. В состав входят 25 лекарственных трав. По набору биологически активных веществ, содержащихся в 25 травах «Фитокомплекса «Гепар», можно утверждать, что ему свойственны множественные терапевтические эффекты и не свойственно действие в одном узком направлении. Травы «Фитокомплекса «Гепар» активируют работу печени, образование желчных кислот, оказывают спазмолитическое и желчегонное действие, уменьшают поверхностное натяжение в системах, провоцируя измельчение и растворение камней. Травы «Фитокомплекса «Гепара» очищают эритроциты, плазму крови и другие клетки нашего организма, укрепляют иммунитет. В составе «Фитокомплекса «Гепара» более 80% растений обладают противогипоксическим действием. Достоинства противогипоксического комплекса «Гепар» состоят в следующем: 1. Эффекты многогранны. Одновременно обеспечивается терапевтическое действие по нескольким направлениям: противовоспалительне, противомикробное, антиоксидантное и др. 2. Способность коррегировать отрицательное действие современных и «старых» лекарств, прежде всего противомикробных – таких как антибиотики, сульфаниламиды. 3. Может быть использован для лечения патологических состояний, при которых развивается гипоксия различной природы (шок, инфаркт миокарда, бронхиальная астма, воспаление легких). 4. «Мягкость» иммунотропного эффекта «Гепара». Применение растений не сопровождается блокадой функций центральных и периферических иммунокомпетентных органов. 5.Нормализация холестеринового и минерального обменов, удаление бета-липидов из организма. 6. Эффективная нормализация системы желчетока. 2. Резюме результатов применения биологически активной добавки к пище «Фитокомплекс «Гепар» В России сбор трав используется уже более пятидесяти лет. Двадцатилетний опыт использования сбора «Гепар» в медицинских учреждениях Санкт-Петербурга и России подтверждает его эффективность. Фитокомплекс «Гепар» используется как профилактическое средство, удаляющее из организма яды, шлаки, нормализующее обмен веществ, вес тела, снимающее аллергические явления, улучшающее состояние кожи, очищающее кишечник, нормализующее процесс пищеварения, восстанавливающее работу печени, благотворно влияющее на эндокринную систему и ферментативную функцию поджелудочной железы, улучшающее работоспособность. При использовании сбора «Фитокомплекс «Гепар» в короткое время происходит улучшение состояния здоровья, что подтверждено клиническими испытаниями, проведенными в гастроэнтерологическом центре ЦМСЧ № 122 Санкт-Петербурга. Схема применения препарата Порошок трав: 1 чайную ложку порошка залить ½ стакана кипятка, настоять 15 минут. Взрослым принимать по ½ стакана настоя 3 раза в день за 30 минут до или после еды. Курс-2 месяца. Фильтр-пакеты. Взрослым принимать по 1 фильтр-пакету три раза в день по следующей схеме. Один фильтр-пакет залить 0,5 стакана кипятка, настоять 15 минут и принять внутрь за 30 минут до еды. Длительность приема: 2 месяца. Капсулы. Взрослым принимать по 2 капсулы 3 раза в день, за 30 минут до еды, запивая водой. Длительность приёма 2 месяца. 4. Цель исследования Оценка клинической эффективности, переносимости и безопасности фито-препарата «Фитокомплекс «Гепар» при лечении больных с функциональными нарушениями гепатобилиарной системы. Результаты исследования В соответствии с критериями отбора больных для исследования под наблюдением находилось 33 пациента, страдающих хроническим холециститом (26 женщин и 7 мужчин). У 15,2% из них были отмечены признаки хронического ангиохолита с эпизодами повышения температуры тела до фебрильных цифр и с симптомами внутрипеченочного холестаза. У 7 (21,2%) больных при УЗИ органов брюшной полости были установлены признаки стеатоза печени, 25 (75,8%) пациентов страдали сопутствующим хроническим панкреатитом. Типичным для обследованных больных явилось наличие хронических очагов инфекции различной локализации (ЛОР-органов (хр. тонзиллит, хр. фарингит), мочеполовой системы (хр. пиелонефрит, хр. аднексит, хр. простатит), одонтогенные очаги инфекции). У всех больных были отмечены явления генерализованного пародонтита, причем у 23 человек (69,7%) – в развившейся стадии с кровоточивостью десен, формированием патологических пародонтальных карманов, оголением шеек зубов и гиперчувствительностью тканей полости рта к термическим и химическим раздражителям. Клинически заболевания гепатобилиарной системы проявлялись типичными болевым и диспептическим синдромами, нарушениями состояния нервной системы (раздражительность, бессонница, депрессивные состояния) (Табл. 1). Верификация диагноза хронического холецистита у всех больных осуществлялась методом ультразвуковой диагностики при наличии деформации желчного пузыря, утолщения его стенок, а также желчнопузырного сладжа. Исследование копрограмм больных подтверждало наличие признаков недостаточного участия компонентов желчи и панкреатического сока в кишечном переваривании пищевого содержимого. Дополнительное лабораторное обследование больных позволило установить у них серьезные гомеостатические отклонения в организме, связанные с формированием достоверных (p<0,01) дефицитов присутствия микроэлементов Zn, Cu, и Fe в плазме крови (Табл. 2). Кроме того, у наблюдавшихся пациентов был выявлен существенный дефицит серы в составе белкового субстрата крови (p<0,01). При этом сера в большом количестве находилась в недееспособном окисленном состоянии в составе SS соединений, что усугубляло дефицит антиоксидантноактивной восстановленной серы в составе SH-групп белков. Выраженность окислительного стресса у обследованных больных подтверждалась достоверно низким (p<0,001) показателем тиолдисульфидного отношения (SS : SH =ТДО) (Табл. 2). Применение препарата «Гепар» по запланированной комбинированной схеме привело к постепенному регрессу симптомов заболевания (Табл. 1). Наиболее быстро исчезал болевой синдром как в виде самостоятельных болевых ощущений в зоне проекции органов гепатобилиарной системы, так и в виде объективно выявляемых симптомов холецистита (симптомы Ортнера, Керра, Образцова и др.). Через 2 недели лечения большинство пациентов (27 человек – 81,8%) не предъявляли жалоб на болевые ощущения как самостоятельные, так и при мануальном обследовании. Из диспептических расстройств наиболее быстро подвергались коррекции тошнота, отрыжка и изжога, которые исчезали у больных уже к 10 – 15 дню лечения. Большей продолжительностью отличалось ощущение горечи во рту. Однако при детальном опросе стало очевидным, что больные не дифференцировали короткое характерное послевкусье в полости рта после приема чая и проявление рефлюксной диспепсии, которая постепенно купировалась. Важным фактором повышения качества жизни больных явилось преодоление кишечных расстройств в виде неустойчивого стула, чередования поносов и запоров с симптомами метеоризма. Восстановление регулярного стула быстрее возникало у больных с неотягощенным хроническим холециститом, тогда как сочетанная патология органов гепатобилиарной системы и поджелудочной железы, как правило, сопровождалось большей продолжительностью и рецидивами кишечной диспепсии (у 9 пациентов – 27,3%). Однако и эти больные отмечали значительное субъективное облегчение. Таблица 1 Динамика клинических симптомов у больных хроническим холециститом, получавших лечение «Фитокомплексом «Гепар». Симптомы (оценка в баллах) До лечения После лечения Боли в области правого подреберья 1,32 + 0,10 0,09 + 0,04* Тошнота, рвота 1,09 + 0,09 0* 1,12 + 0,12 0,26 + 0,07* 0,73 + 0,1 0,14 + 0,06* Повышение температуры тела 0,12 + 0,5 0** Икретичность слизистых оболочек 0,12 + 0,5 0** Кишечные поносы) расстройства (запоры, Нарушения системы состояния нервной Болезненность при пальпации 1,44 + 0,11 области правого подреберья 0,12 + 0,05* Симптом Ортнера 1,06 + 0,04 0* Симптом Керра 0,82 + 0,10 0,05 + 0,04* Симптом Образцова 0,5 + 0,1 0,03 + 0,003* Интегральная оценка симптомов в 9,44 + 0,54 баллах 0,91 + 0,22* Cтепень выраженности симптомов в условных баллах 0 – отсутствует, 1 – выражен незначительно, 2 – выражен существенно. * – достоверность отличия от исходного показателя p < 0.0001 курса ** – достоверность отличия от исходного показателя p < 0.05 Таблица 2 Динамика результатов дополнительного лабораторного обследования больных хроническим холециститом, получивших лечение «Фитокомплексом «Гепар». В начале лечения По окончании лечения У здоровых ААС анализ в плазме крови Ca (ммоль/л) 2,19 + 0,27 2,26 + 0,15 2,3 + 0,05 Mg (мкмоль/л) 0,77 + 0,05 0,77 + 0,04 0,82 + 0,02 Zn (мкмоль/л) 13,70 + 0,5** 16,77 + 0,2* 16,38 + 0,75 Cu (мкмоль/л) 13,42 + 0,7** 14,87 + 0,5* 15,74 + 0,6 Fe (ммоль/л) 14,84 + 1,3** 19,0 + 1,2* 18,61 + 0,96 7,20 + 0,3*,** 8,9 + 0,07 Свободно-радикальное окисление белков SH (ммоль/л) 5,58 + 0,16** SS (ммоль/л) 4,36 + 0,10** 4,12 + 0,2*,** 3,6 + 0,4 ТДО 1,28 + 0,03** 1,75 + 0,02*,** 2,45 + 0,15 Общ S (ммоль/л) 9,94 + 0,19** 11,32 + 0,32* 12,56 + 1,1 * – достоверность отличия от исходного показателя p < 0.05 ** – достоверность отличия от исходного показателя p < 0.01 Существенная клиническая эффективность препарата «Фитокомплекс «Гепар» у пациентов с хроническим холециститом подтверждена и данными ультразвуковой диагностики (таблица 3). Как следует из представленных данных, наибольшие положительные изменения претерпевают параметры, характеризующие моторно-эвакуаторную функцию желчевыделительной системы: уменьшается степень выраженности признаков дискинезии желчного пузыря, неоднородность его содержимого, активизируется сократительная функция желчного пузыря, о чём свидетельствует уменьшение его размеров, улучшение пассажа желчи вследствие релаксации общего желчного протока. Таблица 3 Динамика показателей, характеризующих структурно-функциональное состояние гепатобилиарной системы у больных хроническим холециститом. Сонографические характеристики Базисная терапия с фитокомпл ексом «Гепар» До После Лечения УЗИ признаки 18,3±1,5 дискинезии, баллы Базисная терапия До После Лечения лечения Лечения 15,4± 0,7* 18,7±0,9 17,8±0,5 Размер продольный, см пузыря 6,41±0,31 6,35±0,21 6,42±0.3 6,40±0,24 2 Размер поперечный, см пузыря 2,70±0,10 2,65±0,12 2,75±0,2 2,70±0,14 2 Размер головки 2,50±0,23 2,30±0,24 поджелудочной железы, см 2,50±0.2 2,40±0,12 5 Размер тела 2,20±0,13 2,10±0,33 поджелудочной железы, см 2,20±0,2 2,10±0,15 5 Размер хвоста 1,70±0,20 1,50±0,10 поджелудочной железы, см 1,70±0, 23 1,50±0,13 * - различия статистически значимы (р < 0,05) Было отмечено уменьшение размеров левой доли печени, возможно, обусловленное регрессией реактивных изменений органа. Существенным позитивным феноменом является уменьшение содержания холестерина в желчи больных, получавших «Гепар», что свидетельствует об уменьшении литогенных свойств желчи и риска развития холелитиаза (таблица 4). Исследование биохимических параметров крови у больных с сопутствующими хроническими гепатитами и гепатозами (таблица 5) выявило частичную или полную регрессию цитолитического и холестатического синдромов (уменьшение активности или нормализация уровней АСТ, АЛТ, билирубина, ЩФ, γ- ГТП). Таблица 4 Изменения биохимического состава пузырной желчи у больных хроническим холециститом, получавших лечение «Гепаром» Компоненты До лечения После лечения Р Холестерин, 131,7± 4,2 83,4± 5,8 < 0,05 624,7± 10,9 528,3± 11,4 >0,05 4,7± 0,12 6,3± 0,25 < 0,05 ммоль/л Холевая кислота, ммоль/л Холато-холестериновый коэффициент Таблица 5 Изменения биохимических параметров крови у больных хроническим холециститом с сопутствующими хроническими гепатитами и гепатозами. Показатель До лечения После лечения Р АСТ, ммоль/ч л 0,72± 0,12 0,53± 0,10 >0,05 АЛТ, ммоль/ч л 0,94± 0,11 0,55± 0,14 < 0,05 Билирубин, мкмоль/л 25,1± 3,2 12,5± 1,4 <0,05 Щелочная фосфатаза,МЕ/л 0,035± 0,001 0,020± 0,001 <0,05 Γ-глутамилтранспептидаза, ЕД 58± 3,4 41,3± 4,1 <0,05 Выявлено снижение острофазовых показателей регрессия лейкоцитоза, палочкоядерного сдвига нейтрофильных гранулоцитов, СОЭ, свидетельствующее об уменьшении активности воспалительного процесса. Установлено, что на фоне лечения «Гепаром» у больных с сопутствующим билиарнозависимым хроническим панкреатитом отмечались положительные изменения ферментообразующей функции поджелудочной железы (уровней трипсина, ингибитора трипсина, амилазы и липазы сыворотки крови) (табл. 6). При этом в исходных показателях степень выраженности феномена уклонения ферментов является максимальной и закономерно снижается по мере приёма фитокомплекса. Наиболее чувствительным ферментом является амилаза, тогда как диапазон вариации изменений значений содержания сывороточной липазы оказывается весьма незначительным. Таблица 6 Динамика концентрации в плазме крови ферментов поджелудочной железы у больных хроническим холециститом с сопутствующим билиарнозависимым хроническим панкреатитом. Показатель Исходные данные После применения «Гепара» Р Амилаза,г/ч л 47± 2,4 27± 2,5 0,05 Липаза, МЕ/л 25± 0,8 22± 1,1 0,05 Трипсин нмоль/с л 64,3± 7,5 44± 2,8 0,05 26,3± 2,3 0,05 Ингибитор Ммоль/ч л трипсина 17,4± 3,1 Данные копрологического анализа у больных с хроническим холециститом, получавших «Фитокомплекс «Гепар», свидетельствуют о нивелировании у них явлений малдигестии (таблица 7). С целью уточнения влияния «Фитокомплекса «Гепар» на выраженность астеновегетативного синдрома были проведены исследования психологических особенностей пациентов, принимавших эту пищевую добавку. Для динамической оценки влияния «Гепара» на особенности психологической реактивности и состояние психологических свойств личности у больных хроническим холециститом в фазе обострения использовалась диагностика типов отношения к болезни по методу ТОБОЛ. Таблица 7 Показатели копрограммы у больных с хроническим холециститом и дискинезией желчевыводящих путей, получавших фитокомплекс «Гепар» Показатели До лечения После лечения (у.е.) (у.е.) Мышечные перевариваемые волокна 2,1± 0,3 0,9± 0,3 Мышечные неперевариваемые волокна 2,9± 0,7 0,2± 0,07 зерна 2,2± 0,2 0,3± 0,04 Крахмальные внутриклеточные Крахмальные зерна внеклеточные 2,4± 0,6 0,5± 0,1 Нейтральный жир 1,8± 0,4 0,1± 0,09 Йодофильная флора 1,9± 0,5 0,8± 0,2 Обнаружено достоверное (р <0,05) по сравнению с фазой обострения снижение представительства нежелательных (тревожного, ипохондрического, апатического) типов отношения к болезни, тогда как удельный вес сбалансированного, гармонического типа, напротив, возрастал практически в 3 раза. Наряду с этим, повышение выраженности эргопатии свидетельствовало о восстановлении мотивации к трудовой деятельности. При динамической оценке психологических особенностей отмечается увеличение числа пациентов с отсутствием социально-психологической дезадаптации с 7 до 28%. Динамическая оценка качества жизни выявила его повышение по всем шкалам, характеризующим физическое, ролевое, психологическое и социальное функционирование. Интегративное положительное влияние «Гепара» выражается в приросте этих характеристик на 10-15%. Заслуживает особого внимания практическое наблюдение, сделанное у больных, страдающих генерализованным пародонтитом. Попытка использования настоя трав в составе фильтр-пакетов «Гепар» для интраоральных полосканий и промываний пародонтальных карманов привела к эффективному уменьшению признаков воспаления в околозубных тканях, к прекращению кровоточивости десен и к уменьшению чувства напряжения в них. Субъективное и объективное улучшение у наблюдавшихся больных на фоне лечения «Гепаром» сопровождалось улучшением настроения, появлением оптимистического взгляда на жизнь, преодолением синдрома «хронической усталости». Биохимическими субстратами достигнутого улучшения явились существенные положительные гомеостатические сдвиги, связанные с восстановлением нормального насыщения плазмы крови жизненно важными микроэлементами – Zn, Cu, Fe (Табл. 2) – ключевыми факторами главных процессов жизнеобеспечения: энергообмена, регуляции окислительновосстановительных реакций, трофики, регенерации, митотической активности и др. Это явление можно объяснить донорством микроэлементов из состава «Гепара». С другой стороны, нормализация желчеоттока, оптимизация состава желчи благодаря действию «Гепара» создают наиболее благоприятные условия для всасывания микроэлементов в кишечнике, что способствует преодолению их дефицитов в организме. Результаты исследования дают подтверждение и дальнейшее развитие представлениям об антиоксидантной активности «Гепара». Достоверный прирост восстановленной серы в составе SH-групп белков на фоне уменьшения образования SS соединений за счет окисления белковой серы свидетельствует о значительном увеличении антиоксидантной защищенности белков в условиях лечения «Гепаром». Этому соответствует и достоверное нарастание показателя ТДО. Жизненно важным эффектом «Гепара» у больных, получавших лечение препаратом, явилось увеличение присутствия серы в составе белкового субстрата крови за счет антиоксидантно активных SH групп. Учитывая, что у обследованных пациентов не было получено достоверно значимых колебаний общего белка крови, можно предположить, что «Гепар» оптимизирует конформацию белковых молекул, увеличивая экспрессию SH групп и делая их доступными реактивам при тестировании. Этот феномен может служить биохимическим субстратом цитопротективного действия «Гепара», иллюстрацией чему может быть клинический пример нормализации уровня АЛТ с 1,7 мМоль/ч.л до 0,5 мМоль/ч.л у больного Г., 38 лет с хроническим персистирующим гепатитом. Тиолы занимают особое место среди антиоксидантов. Гидрофильными свойствами обусловлены их высокое содержание в водной фазе клетки и возможность защиты от окислительного повреждения биологически важных молекул. Вместе с тем, присутствие в тиоловых соединениях неполярных группировок обеспечивает возможность проявления антиоксидантной активности в липидной фазе клетки. Известна способность тиоловых веществ ингибировать как ферментное, так и неферментное свободнорадикальное окисление. Преимуществом тиолдисульфидной системы является способность тиолов проявлять как антирадикальное, так и антиперекисное действие, а также обратимость реакций окисления сульфидгидрильных групп в дисульфидные [2, 3, 6, 8]. Это объясняет синергичность изменений показателей ПОЛ и окисления тиолов, а также подвижную реактивность тиол-дисульфидного соотношения с его нормализацией на фоне терапии [1, 2, 5, 8]. Изменение метаболизма серы может быть существенным связующим звеном в патологии внутренних органов. Это обусловлено тем, что сера является биогенным химическим элементом, входящим в состав биологических субстратов и играющим во многом определяющую роль в обмене веществ [4]. В соединениях сера проявляет валентность от -2 до +6. Она химически очень активна и непосредственно соединяется почти со всеми элементами. На этом основано участие серы в детоксикации организма. Антиоксидантная активность серы определяет ее участие и в иммунных процессах. Она способна предупреждать и исключать риск повреждения тканей свободными радикалами, продуцируемыми в некоторых условиях нейтрофилами и макрофагами, что особо актуально при заболеваниях воспалительного характера. Известно, что присутствие микроэлементов определяет активность антиоксидантных ферментов - церулоплазмина (ЦП), супероксиддисмутазы (СОД). Так, эритроцитарная СОД является Cu - Zn-зависимым ферментом, а ЦП - основной Cuтранспортирующий белок, обладающий ферроксидазной аминооксидазной и антиокислительной активностью. Доказанные ранее прямые корреляционные зависимости, дают основание предположить определенный вклад в несостоятельность ферментативного антиоксидантного обеспечения у обследованных больных за счет дефицита Zn и Cu у них в организме. Полученные данные о дефицитах и дисбалансах присутствия макро- и микроэлементов в различных биологических средах объясняют повышение восприимчивости органов и тканей к инфекции, замедление репарационной активности, метаболические и структурные изменения. Это обусловлено тем, что жизнеспособность и активность иммунокомпетентных клеток, характер их взаимодействия и корпоративного участия в иммунобиологических процессах тесным образом связаны с минеральным обменом организма, определяющим функционирование кальций-магниевых и натрий-калиевых каналов, обеспечивающих трансмембранные эффекты клеток, а также активность сложных ферментативных систем, ключевыми элементами которых являются металлы [7, 9]. Высокая частота хронической очаговой инфекции различной локализации у обследованных больных является косвенным свидетельством иммунологической недостаточности. Доказанная в исследовании клиническая эффективность «Гепара», сопряженная с выраженными положительными метаболическими влияниями в организме, демонстрирует полипотенциальность механизмов действия препарата, что приводит к сложной многофакторной гомеостатической коррекции. В процессе наблюдения была отмечена хорошая переносимость различных форм препарата «Гепар». Был отмечен 1 случай аллергической непереносимости препарата у пациентки – аллергика 42 лет на 5-й день приема, проявившейся появлением легко зудящей сыпи по типу крапивницы в области груди, что явилось причиной отмены препарата. После однократного приема 1 таблетки Кестина (10 mg) сыпь исчезла. Других побочных эффектов препарата или токсических реакций на него зарегистрировано не было. Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют сделать следующие выводы: 1. Отечественный фито-препарат «Гепар» проявляет высокую клиническую эффективность при лечении больных хроническим холециститом и сочетанной с ним патологии, купируя болевой и диспептический синдромы, улучшая общесоматическое состояние больных. 2. Сочетанное применение «Гепара» внутрь и интраорально для обработки полости рта позволяет получить дополнительное местное противовоспалительное действие при активном генерализованном пародонтите. 3. Лечебное действие «Гепара» в организме опосредовано активным антиоксидантным действием с повышением ресурса SH групп – важнейшего фактора защиты белкового субстрата, что придает препарату потенциал цитопротективного средства. 4. Применение фито-комплекса «Гепар» позволяет эффективно решить проблему восполнения дефицитов важнейших микроэлементов в организме: Zn, Cu, Fe. 5. Препараты «Гепара» проявляют сложное положительное метаболическое действие в организме, что может служить основанием для расширения показаний к их применению в клинической практике. Заключение Результаты проведенного клинического испытания показали безопасность и клиническую эффективность различных форм фито-препарата «Гепар». Это позволяет рекомендовать его применение в широкой медицинской практике, в частности в области гастроэнтерологии и гепатологии, а также в комплексной коррекции метаболических нарушений в организме. Главный исследователь: Зав.кафедрой внутренних болезней стоматологического факультета Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. Академика И. П. Павлова д.м.н., профессор Кирсанов А.И. Ответственный исполнитель: Д.м.н., доцент Горбачева И.А.