Глава 26 Нутриционная Поддержка при Раке
реклама
Тема 26 Нутритивная поддержка при онкологических заболеваниях Модуль 26.2 Раковая анорексия Alessandro Laviano Filippo Rossi Fanelli University La Sapienza Rome, Italy Цели изучения Выявить механизм, лежащий в основе патогенеза анорексии у пациентов с раковыми заболеваниями; Понять причины неблагоприятного воздействия анорексии на исход лечения и качество жизни пациентов; Рассмотреть достоинства и недостатки различных анти-анорексийных лечебных методик. Содержание 1. Введение 2. Является ли раковая анорексия клинически значимым симптомом? 2.1 Степени распространенности и тяжести 2.2 Клиническое значение 2.3 Методы диагностики 3. Что такое патогенические механизмы раковой анорексии? 3.1 Роль периферических сигналов 3.2 Энергетические сигналы 3.3 Нейропептиды 3.4 Роль цитокинов 3.5 Роль гипоталамических нейро-иммунных взаимодействий 4. Существует ли эффективный метод лечения раковой анорексии? 5. Улучшает ли эффективная терапия анорексии исход лечения раковых больных? 6. Заключение 7. Клинический случай 8. Тест на самооценку Основные положения Раковая анорексия представляет собой клинически значимый симптом, который играет важную роль в развитии и усилении кахексии; Раковая анорексия негативно влияет на качество жизни пациентов; Раковая анорексия связана со сниженным уровнем выживаемости; Терапевтические методы лечения анорексии существуют, но остается необходимость в их совершенствовании; Пациентам с раковой анорексией необходимо давать нутрициологические рекомендации; Если же нутрициологических рекомендаций недостаточно или они не приносят результата, то необходима лекарственная терапия. 1. Введение Анорексия чаще всего определяется как потеря аппетита. Хотя довольно часто анорексия игнорируется, это значимый фактор в ведении клинического состояния больных раком. Многочисленные факторы вовлечены в патогенез анорексии; она значительно влияет на развитие основного заболеания, внося свой вклад в начало кахексии, увеличивая частоту осложнений и смертности и ухудшая качество жизни (Рис. 1). Цитокины Эйкозаноиды Энергетические сигналы Гормоны Нейротрансмиттеры Анорексия Оксид азота Пептиды Питательная недостаточность и кахексия Повышенный уровень осложнений и смертности Пониженный уровень жизни Рис.1 В основе патогенеза раковой анорексии лежит множество факторов и она имеет большое клиническое значение. Анорексия и уменьшенный рацион питания являются физиологическим ответом организма на развитие рака (т.е. активация иммунной системы, увеличенный расход энергии...). Первоначально, все эти изменения, как полагают, помогают организму бороться с ростом опухоли. В этом контексте эффективность анорексии связана с несколькими механизмами. Во-первых, организм больного не активизируется и не находится в поиске пищи и сохраняет, таким образом, энергию, это также снижает затраты тепла, которые могут происходить от увеличенной конвекции. Сохраненная температура в этом случае используется организмом для борьбы с быстрым ростом ракового образования. Во-вторых, уменьшение объема пищи во время болезни также снижает поступление питательных веществ, необходимых раковым клеткам, а также сокращает расход энергии, необходимый для переваривания. Этот эффект начальной стадии анорексии подтверждается классическим исследованием, где принудительное питание зараженных экспериментальных мышей привело к повышению уровня смертности (1). Тем не менее, несмотря на пользу, приносимую анорексией в начале болезни, длительная анорексия компрометирует защитные функции организма и затрудняет выздоровление. 2. Является ли раковая анорексия клинически значимым симптомом? Развитие раковой опухоли per se часто ассоциируется с развитием анорексии. Следовательно, анорексию при раке нельзя путать с тошнотой и рвотой, вызванными радио-, химиотерапией. Больные раком могут испытать анорексию вторичную по отношению к отторжению пищи. В этом случае анорексия является результатом центральной интеграции негативных психобиологических, обонятельных/вкусовых ощущений. Отвращение к пище – это адаптивный, мощный механизм, связанный с клиническим состоянием организма, так как влияет на выбор пищи и нарушение регуляции чувства аппетита (2). Однако, по всей видимости, этот механизм играет большую роль при тошноте и рвоте, связанными с химиотерапией, и мало влияет на раковую анорексию. 2.1 Степени распространенности и тяжести Известно, что анорексия и пониженный объем питания часто встречаются у больных раком (3). Классическая работа DeWys (4) помогает оценить степень распространенности анорексии у раковых больных, показывая, что примерно у 50% больных с раковыми заболеваниями на момент определения диагноза существуют нарушения в питании. У неизлечимо больных пациентов анорексия встречается в 60-64% (5, 6). Однако, должно быть понятно, что в некоторых случаях анорексия также может возникнуть из-за предшествующего терапевтического лечения. Но не только показатель распространенности высок, особенно у больных с % пациентов прогрессирующим раковым процессом. Если анорексия наблюдается, то как правило, умеренно тяжелая (7), что является проблемой для пациентов и их родных (Рис. 2). 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 легкая умеренная тяжелая Donnelly & Walsh. Seminars in Oncology 1995; 22(2, suppl.3):67-72 (Адаптировано) Рис. 2 Степени тяжести анорексии у больных раком. 2.2 Клиническое значение У больных раком появление анорексии вносит свой вклад в развитие питательной недостаточности и кахексии, так как уменьшает потребление калорий, что ведет к истощению скелетных мышц. Это увеличивает вредное влияние изменений белкового метаболизма, связанного с раковой опухолью, на питательный статус пациента, и, в конечном счете, приводит к повышенному уровню осложнений и смертности (8). Кроме того, клиническая значимость анорексии подчеркивается тем, что она служит фактором, тесно связанным с повышенным риском смерти у больных раком (9) (Таблица 1), являясь настолько же надежной в прогнозах выживаемости, как четкие прогнозирующие факторы, такие как «Karnofsky Performance Status» (Индекс Карнофски) и «Сlinical Prediction of Survival» (Клинический прогноз выживаемости) (6, 9). Таблица 1 Факторы, связанные с повышенным риском смертности. Анорексия определяется по признаку раннего насыщения. Выживаемость после обращения (n=549) HR 95% CI P Настоящий статус (повышен на 1 единицу) 1.4 1.3-1.6 <0.001 Пол (м/ж) 1.3 1.1-1.6 0.012 Дисфагия (есть/нет) 1.3 1.0-1.6 0.05 Раннее насыщение (есть/нет) 1.3 1.1-1.5 0.01 В итоге анорексия и уменьшение потребления энергии негативно влияют на качество жизни больного (11) (Рис. 3) Уровень качества жизни определяется: - Локализацией рака (30%) - Потреблением пищи (20%) - Потерей веса (30%) - Химиотерапией (10%) - Хирургическим вмешательством (6%) - Продолжительностью болезни (3%) - Стадией болезни (1%) Рис. 3 Негативное влияние анорексии и сниженного потребления пищи на качество жизни пациентов (11). 2.3 Методы диагностики Четко определить и диагностировать анорексию до сих пор трудно (12). Иногда используется визуальная аналоговая шкала, эффективная при эпидемиологических или пилотных исследованиях, но она недостаточно надежна, когда нужно выявить небольшие изменения аппетита. Очень часто диагноз анорексии основывается на снижении объема потребляемой энергии, хотя этот путь может быть ошибочным, так как снижение требуемых калорий может служить результатом дисфагии или депрессии, а не анорексии. Для того, чтобы выявление анорексии стало более надежным, было разработано большое число опросников и анкет, и одними из наиболее часто используемых являются Анкета NCCTG (Северная Центральная Группа по Лечению Рака) и Анкета FAACT (Функциональная Оценка Терапии Анорексии и Кахексии). Анкета NCCTG дает возможность качественной оценки наличия анорексии. Она состоит из 15 пунктов, 10 из которых напрямую связаны с вопросами питания (т.е. аппетит, прием пищи, тошнота/рвота). Анкета FAACT позволяет оценить наличие анорексии как качественно, так и количественно. Она состоит из 39 пунктов, 12 из которых связаны с вопросами питания (т.е. аппетит, прием пищи, тошнота/рвота, вес тела). Более простой, но, тем не менее, надежный способ диагностики раковой анорексии основан на идентификации симптомов, препятствующих приему пищи и связанных с изменениями контроля ЦНС над потреблением энергии (13). Пациенты, имеющие хотя бы один из этих симптомов (т.е. отвращение к мясу, ощущение изменения вкуса\запаха, тошнота\рвота, быстрое насыщение) определяются, как страдающие анорексией (13). Однако, так как этот метод предполагает только качественную оценку анорексии, рекомендуется также количественно измерять уровень анорексии через заполнение пациентами опросника с использованием визуальной аналоговой шкалы (Рис. 4) Вопросник • Отвращение к мясу • Ощущение изменения вкуса/запаха • Тошнота/рвота • Раннее насыщение 0 Голод 10 Насыщение Рис. 4 Опросник и визуальная аналоговая шкала для диагностики анорексии. 3. Что такое патогенетические механизмы раковой анорексии? Патогенез раковой анорексии является многофакторным и связан, в первую очередь, с нарушением функций центрального физиологического механизма, контролирующего потребление пищи, хотя, вопрос о конкретных нейрохимических процессах до сих пор обсуждается. В нормальных условиях потребление энергии контролируется гипоталамусом, где периферические сигналы передают информацию относительно энергии и статуса жировой ткани (14) (Рис. 5). В гипоталамусе дугообразное ядро содержит специфические нейрональные составляющие, которые преобразовывают эти сигналы в нейрональную реакцию, и затем, через сигнальные пути второго порядка, в поведенческую реакцию (Рис. 6). Следовательно, раковая анорексия может быть вторична дефектным сигналам, поступающим из периферии из-за ошибочного процесса трансдукции или из-за нарушения деятельности нейрональных сигнальных путей второго порядка. Рис. 5 Прием пищи регулируется дугообразным ядром гипоталамуса (ARC-arcuate nucleus) 3.1 Роль периферических сигналов Гипотеза о том, что периферические сигналы вовлечены в патогенез раковой анорексии, довольно интересна. Среди большого числа периферических сигналов гормоны лептин и грелин оказываются подходящими кандидатами для обсуждения. Лептин продуцируется прежде всего адипоцитами в пропорции с жировой массой тела и повышение уровня его циркуляции приводит к уменьшению потребления энергии. Таким образом, лептин является наиболее вероятным медиатором раковой анорексии. Однако, результаты клинических исследований и исследований у животных противоречивы (15, 16) и не поддерживают эту гипотезу. Позже было выявлено, что анорексия как у животных, так и у людей развивается несмортя на нормальный процесс синтеза лептинов (17, 18). Грелин – это пептид, вырабатываемый главным образом желудком в ответ на голодание (19). Повышение уровня его в циркуляции повышает аппетит и повышает необходимость в приеме пищи (19). Следовательно, раковая анорексия может быть связана, хотя бы частично, со снижением уровня грелина. Однако, данные, полученные при исследовании животных и при исследовании человека, не поддерживают данную гипотезу, демонстрируя повышенный уровень грелина как у животных, имеющих опухоль, так и у пациентов с раковой кахексией (для более подробного рассмотрения см. п. 20 в списке литературе). Если сопоставить вместе эти факты, то из этих данных следует, что раковая анорексия является следствием «сопротивления гипоталамуса», т.е. неспособности гипоталамических механизмов контроля над приемом пищи адекватно реагировать на периферические сигналы. 3.2 Энергетические сигналы Подобно изменению в жировой массе изменения в энергетическом обмене влияют на потребление энергии. Множество исследований говорят о существовании метаболического контроля над потреблением пищи, где биохимическое разделение в нейронах гипоталамуса между окислением жирных кислот и синтезом представлет собой основной сигнал, указывающий на катаболический и анаболический энергетический статус (21). В нормальных физиологических условиях, потребление пищи повышает внутриклеточный уровень малонил-CoA (22), мощный сигнал, снижающий потребление пищи (Рис. 6). Поэтому, энергетические сигналы могут играть определенную роль в раковой анорексии, возможно, через нарушенное «ощущение» энергетического обмена у больных раком. Эта гипотеза косвенно подтверждается фактом, что, во время развития опухоли жировой метаболизм изменяется и приводит к уменьшению окисления жирных кислот (23) и, возможно, увеличению внутриклеточного уровня малонил-СоА. Однако, для того, чтобы с достоверностью судить о причастности энергетических сигналов к развитию раковой анорексии, необходимо проведение большего числа исследований. прием пищи Окисление жирных кислот malonyl-CoA Синтез жирных кислот прием пищи adapted from: Nachiappan V et al, Shock 1994; 1:123-9 Рис. 6 Метаболический контроль над приемом пищи. 3.3 Нейропептиды Последовательные и убедительные факты говорят о том, что раковая анорексия является результатом расстройства системы гипоталамуса, преобразующей периферические сигналы в нейрональную реакцию. В нормальных условиях периферические сигналы взаимодействуют с двумя отдельными видами нейрональных составляющих в пределах дугообразного ядра: NPY/Agouti-related пептид (AgRP) нейроны и проопиомеланокортин (РОМС)/кокаини амфетамин-регулируемые транскриптивные (CART) нейроны (для подробного рассмотрения см. п. 14 в списке литературе) (Рис. 5). Эти нейроны создают два пути: сначала стимуляция, а потом – замедление процесса потребления энергии. В модели раковой анорексии у животных ясно видно, что NPY иммунореактивность уменьшена (24) (Рис. 7), что ведет к снижению способности стимулировать потребление пищи. Makarenko IG et al, Brain Res 2003; 961:100-8 Снижение иммунного статуса NPY ядра гипоталамуса у крыс с раковой анорексией (B, D, F) в сравнении с контрольной группой (A, C, E). Рис. 7 Дугообразное ядро NPY и раковая анорексия (24). С другой стороны, уже повторно демонстрировалось, что при блокировании меланокортикальной системы гипоталамуса, либо за счет физиологического ингибитора (т.е. AgRP), либо за счет синтетических заменителей, прием пищи у животных с раковой опухолью возобновляется, что предотвращает развитие кахексии (25, 26). Подобных результатов добились у получающих меланокортин 4 (МС4-R) экспериментальных мышей. У этих мутантов POMC/CART нейроны не могут быть полностью активированы из-за недостатка рецепторов этого класса, и развитие опухоли не сопровождается развитием анорексии и кахексии, что наблюдается у обычных мышей (25) (Рис. 8). Дневная доза пинятой пищи (g/Kg0.75) 100 90 80 70 60 экспериментальные мыши 50 обычные мыши 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Дни после имплантации adapted from: Marks DL et al, Cancer Res 2001; 61:1432-8 Рис. 8 Система меланокортина при раковой анорексии (25). Следовательно, раковая анорексия связана с неспособностью гипоталамуса адекватно реагировать на постоянные периферические сигналы из-за гиперактивации системы меланокортина и частичного замедления NPY. Это расстройство могло быть вызвано цитокинами. 3.4 Роль цитокинов Множество исследований указывают на то, что цитокины играют роль в процессе раковой анорексии (27). В модели рака Фишера (Fischer/MCA) у крыс уровень интерлейкина-1 (IL-1) в мозге обратно пропорционален приему пищи (28), в то время как микроиньекция антагониста рецептора IL-1 внутри гипоталамуса увеличивает потребление энергии (29). В той же самой модели введение рекомбинантного растворимого рецептора человеческого Фактора Некроза Опухоли (TNF) снизило анорексию и улучшило прием пищи (30) (Рис. 9). Дневное потребление пищи (гр/д) 25 20 n.s. До инъекции * После инъекции 15 10 5 TNF ингибиторы Контроль инъекция *p<0.01 0 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Дни adapted from: Torelli GF et al, Am J Physiol 1999; 277:R850-5 Рис. 9 Ингибиторы TNF и раковая анорексия (30). У больных раком цитокины и анорексия связаны, хотя этому не существует неоспоримых доказательств, так как биологические эффекты цитокинов во многом опосредованы паракринными и аутокринными влияниями. Таким образом, уровень циркуляции цитокинов недостаточно надежно отражает их роль в определении специфических биологических реакций, а скорее указывает на их причастность. Однако, на примере экспериментальных моделей рака заметна роль интерлейкина-1 и других цитокинов (интерлейкин-6 (IL-6), TNF-α, INF-γ (интерферон-γ)) в развитии раковой анорексии. Однако, необходимо отметить, что существуют и другие исследования, которые не смогли показать явную роль цитокинов в экспериментальных моделях раковой анорексии и говорят о причастности системы окиси азота и системной или локальной выработки эйкозаноидов (31). 3.5 Роль гипоталамических нейро-иммунных взаимодействий В настоящее время механизмы негативного влияния цитокинов на потребление энергии активно исследуются. Как предлагает Inui, цитокины могут играть основную роль в долгосрочном подавлении питания, путем подражания функции гипоталамуса реагировать на негативные сигналы (32). Это происходит путем подавления NPY/AgRP стимулирующих аппетит процессов и стимулированием POMC/CART анорексигенных процессов. Недавние данные указывают на то, что гипоталамическая серотонинергическая нейротрансмиссия может быть критической при соединении цитокинов и системы меланокортина. Фенфлюрамин повышает уровень серотонина в гипоталамусе, что активирует POMC/CART нейроны дугообразного ядра и, тем самым, приводит к анорексии и снижает прием пищи (33). С другой стороны, известно, что цитокины, в частности IL-1, стимулируют выделение серотонина в гипоталамусе (34). Следовательно, во время развития опухоли цитокины повышают гипоталамическую серотонинергическую деятельность, что, в свою очередь, активирует POMC/CART нейроны и приводит к развитию анорексии и ухудшению приема пищи (Рис. 10). Рис. 10 Серотонин (5-НТ) опосредует анорексигенное влияние цитокинов на гипоталамус. В доказательство теории о роли серотонина в патогенезе раковой анорексии у животных с раковой опухолью и анорексией был завышен уровень серотонина в гипоталамусе при сравнении с контрольной группой крыс, а после удаления опухоли уровень серотонина в гипоталамусе нормализовался и улучшился процесс потребления пищи (35). У больных раком деятельность гипоталамической серотонинергической системы активирована уровнем триптофана – предшественника серотонина – в спинно-мозговой жидкости (CSF). У пациентов с раковой анорексией уровни триптофана в крови и в спинномозговой жидкости повышены по сравнению с контрольной группой (13, 36). Анализ этих данных приводит к выводу, что содержание серотонина в мозге является ключевым фактором в патогенезе раковой анорексии. 4. Существует ли эффективный метод лечения раковой анорексии? Негативное влияние анорексии на нутритивный статус и качество жизни пациентов может быть стабилизировано хорошо продуманной терапевтической стратегией, включающей в себя нутрициологические рекомендации и медикаментозные методы. У раковых больных, страдающих анорексией, нутрициологические рекомендации могут значительно улучшить процесс потребления пищи и нутриционный статус (3, 37). К повышению потребления пищи могут привести небольшие, но частые порции, калорийные, но легкие по объему. Пациенты должны питаться в удобном для них окружении, еда должна быть приятной на вид. Лучше избегать жирной еды, так как жир замедляет опустошение желудка и, следовательно, усугубляет симптомы анорексии. Нужно избегать крайних температур и резких вкусов, так как у пациента может происходить смена ощущений вкуса и запаха. Если нутрициологические рекомендации не приносят эффекта, необходимо выбрать медикаментозный подход. Оптимальный терапевтический подход при раковой анорексии основан на ее патогенетических механизмах. Следовательно, борьба с цитокинами является идеальной целью терапевтического воздействия. В человеческом организме сопротивление цитокинам может происходить через посредников, препятствующих их синтезу и распространению. Прогестагены (например, мегестрол ацетат) являются медикаментами первой очереди при лечении раковой анорексии (38). Их профагенный эффект самый сильный при использовании медикаментозного подхода (Таблица 2), что опосредованно нарушенной регуляцией синтеза и распространения цитокинов, ведущей к повышению уровня NPY в гипоталамусе (12). Таблица 2 Профагенный эффект мегестрола ацетата (МА), дексаметазона (DXM) и флюоксиместерона (FLX) (см. п. 39) MA (n=79) DXM (n=91) FLX (n=88) Аппетит ↓ 5% 9% 13% Аппетит = 22% 30% 27% Аппетит ↑ 73% 61% 60% Однако, противопоказанием для них служат гормон-зависимые опухоли, так как в этом случае их использование может привести к прибавлению массы тела из-за задержки жидкости (38). Также побочными явлениями введения мегестрол ацетата может служить глубокий венозный тромбоз, вагинальные выделения и сексуальная дисфункция (38). Каннабиноиды – производные марихуаны – значительно влияют на подавление функционирования цитокинов. В Соединенных Штатах тестировался дронабидол как противоанорексийный препарат, но его профагенный эффект оказался менее очевидным, чем у мегестрола ацетата (12). Кортикостероиды широко используются для подавления реакций иммунной системы и деятельности цитокинов. Их иммуномодулирующая деятельность эффективна при лечении раковой анорексии. Однако, они имеют эффект схожий с эффектом мегестрол ацетата, но при этом более часто случается прерывание лечения из-за токсичности препарата и/или отказа пациента (12). В заключение можно сказать, что противоанорексийные фармакологические стратегии существуют, но остается под вопросом степень безопасности и эффективности их длительного применения. Скорее всего в ближайшем будущем появятся лучшие подходы к лечению раковой анорексии в связи с возникновением новых терапевтических методик. В частности, пилотные исследования эффективности введения грелина у раковых больных показали обнадеживающие результаты (39). Также, медикаментозное противостояние системе меланокортина привело к улучшению процесса потребления пищи у крыс (40), но эти данные еще не были тестированы на примере раковой опухоли у человека. Больше информации собрано об использовании разветвленной цепочки аминокислот в лечении анорексии. Синтез серотонина в мозге зависит от поставки в мозг предшественника серотонина – аминокислоты триптофана, что зависит от борьбы с другими аминокислотами, в том числе с аминокислотами с разветвленной цепочкой, за одного носителя (система L). Таким образом, повышая уровень конкурирующей аминокислоты в крови, можно добиться снижения уровня триптофана, что приведет к подавлению синтеза серотонина в гипоталамусе и его распространения, что, в свою очередь, смягчает раковую анорексию (Рис. 11). Эта гипотеза была протестирована в пилотном исследовании, которое показало быстрые и значительные результаты в лечении анорексии и улучшении приема пищи у больных страдающих анорексией, принимающих аминокислоты с разветвленной цепочкой орально при сравнении с контрольной группой (41). Эти данные нуждаются в подтверждении в более крупных исследованиях, но похожие результаты были достигнуты и в иных клинических условиях (например, цирроз печени, конечная стадия почечной недостаточности) (20). Рис. 11 Поступление триптофана к мозгу и синтез серотонина. Интересная область для изучения – это возможная роль жирных кислот омега-3, в частности эйкозапентоеновой кислоты (ЕК), в лечении анорексии при раке. ЕК имеет сильный противовоспалительный эффект, что может повлиять на распространение цитокинов, и, значит, уменьшить анорексию. Хотя данные, полученные при исследовании животных, выглядят многообещающе (42), первичные клинические данные не демонстрируют положительный эффект от использования ЕК препаратов (43). Однако, необходима попытка проведения клинического исследования в более длительное время. 5. Улучшает ли эффективная терапия анорексии исход лечения раковых больных? Различные исходы болезни при раке необходимо рассматривать как маркеры эффективности нутритивной терапии. Эти исходы должны быть реалистичны и ориентированы на пациента. Смертность не может быть подходящим параметром для изучения нутритивного обеспечения у онкологических больных, тогда как нутритивный статус, качество жизни, физиологические функции могут изменяться под влиянием нутритивной поддержки (44). Нутрициологические рекомендации повторно доказывают положительный эффект в лечении анорексии и, тем самым, позитивно влияют на исход лечения (45-47) (Рис. 12). Рис. 12 Нутрициологические рекомендации и измерение физических функций (NI – нутритивное вмешательство, UC – обычная терапия). Интересно, что рекомендации в короткий срок приносят схожий эффект, как и нутритивное вмешательство с медикаментами (47). Однако, при более длительном лечении, только рекомендации могут значительно повлиять на положительный для пациента исход. С другой стороны, медикаментозное противоанорексийное лечение не демонстрирует постоянных и значительных положительных результатов в улучшении качества жизни пациентов, даже когда аппетит возвращается к почти нормальному уровню (48). Эти данные говорят о том, что нутрициологические рекомендации всегда должны применяться для снижения выраженности анорексии у больных раком. Однако, нужно помнить, что этот подход подразумевает множество требований и занимает много времени, так как эффективность метода зависит от специфических и индивидуальных нужд каждого отдельного пациента и от развития близких взаимоотношений пациента и того, кто о нем заботится. 6. Заключение Анорексия часто упоминается онкологическими больными и может являться симптомом болезни. Раковая анорексия – значимый симптом, так как он влияет на недостаточность питания и, в конечном итоге, на развитие кахексии, повышая уровень заболеваемости и смертности, негативно влияет на качество жизни. Патогенез раковой анорексии – многофакторный, но основную роль играет воспалительная реакция организма, спровоцированная растущей опухолью, и продуцирование провоспалительных цитокинов. Цитокины нарушают функцию гипоталамуса, отвечающую за потребление пищи, что приводит к «сопротивлению гипоталамуса» периферическим сигналам. Эти процессы опосредованы, хотя бы частично, серотонином. Из-за многофакторности патогенеза трудно найти достаточно эффективный и надежный терапевтический подход. Хотя медикаментозная терапия может значительно улучшить аппетит, в первую очередь, пациенты, теряющие аппетит, должны получить индивидуальные нутрициологоческие рекомендации, что может сущесвтенно повлиять исход лечения. 7. Клинический случай 45-летний мужчина с раком легкого, проходящий радиотерапию, жалуется онкологу на снижение аппетита из-за быстрого насыщения. Доктор не обратил внимания на симптом, так как вес больного остался без изменения. После 30 дней сохраняется чувство быстрого насыщения, вес тела снижается на 3 кг. Затем, онколог прописывает прогестагеновую терапию, быстро улучшающую аппетит пациента и повышающую его вес. 1. Страдает ли данный больной анорексией? 2. Прогестагеновая терапия восстановила аппетит и вес больного? 3. Вытекает ли из факта улучшения аппетита, как следствие, повышение качества жизни пациента? Литература 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Murray MJ, Murray AB. Anorexia of infection as a mechanism of host defense. Am J Clin Nutr 1979; 32:593-596. Bernstein IL. Taste aversion learning: a contemporary perspective. Nutrition 1999; 15:229-234. Sutton LM, Demark-Wahnefried W, Clipp EC. Management of terminal cancer in elderly patients. Lancet Oncol 2003; 4:149-157. DeWys WD, Begg C, Lavin PT, et al. Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients. Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Med 1980; 69:491-497. Pirovano M, Maltoni M, Nanni O, et al. A new palliative score: a first step for the staging of terminally ill cancer patients. Italian Multicenter and Study Group on Palliative Care. J Pain Symptom Manage 1999; 17:231-239. Maltoni M, Nanni O, Pirovano M, et al. Successful validation of the palliative prognostic score in terminally ill cancer patients. Italian Multicenter Study Group on Palliative Care. J Pain Symptom Manage 1999; 17:240-247. Donnelly S, Walsh D. The symptoms of advanced cancer. Semin Oncol 1995; 22 (suppl. 3): 67-72. Tisdale MJ. Cachexia in cancer patients. Nat Rev Cancer 2002; 2:862-871. Walsh D, Rybicki L, Nelson KA, et al. Symptoms and prognosis in advanced cancer. Support Care Cancer 2002; 10:385-388. Maltoni M, Pirovano M, Scarpi E, et al. Prediction of survival of patients terminally ill with cancer. Results of an Italian prospective multicentric study. Cancer 1995; 75:2613-2622. Ravasco P, Monteiro-Grillo I, Vidal PM, Camilo ME. Cancer: disease and nutrition are key determinants of patients' quality of life. Support Care Cancer 2004; 12:246-252. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. Laviano A, Meguid MM, Rossi Fanelli F. Cancer anorexia: clinical implications, pathogenesis and therapeutic strategies. Lancet Oncol 2003; 4:686-694. Rossi Fanelli F, Cangiano C, Ceci F, et al. Plasma tryptophan and anorexia in human cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1986; 22:89-95. Schwartz MW, Woods SC, Porte D Jr, et al. Central nervous system control of food intake. Nature 2000; 404:661-671. Chance WT, Sheriff S, Moore J, et al. Reciprocal changes in hypothalamic receptor binding and circulating leptin in anorectic tumor-bearing rats. Brain Res 1998; 803:2733. Simons JP, Schols AM, Campfield LA, et al. Plasma concentration of total leptin and human lung-cancer-associated cachexia. Clin Sci 1997; 93:273-277. Bing C, Taylor S, Tisdale MJ, et al. Cachexia in MAC 16 adeno-carcinoma: suppression of hunger despite normal regulation of leptin, insulin and hypothalamic NPY. J Neurochem 2001; 79:1004-1012. Mantovani G, Maccio A, Mura L, et al. Serum levels of leptin and proinflammatory cytokines in patients with advanced-stage cancer at different sites. J Mol Med 2000; 78:554-561. Inui A, Asakawa A, Bowers CY, et al. Ghrelin, appetite and gastric motility: the emerging role of the stomach as an endocrine organ. FASEB J 2004; 18:439-456. Laviano A, Meguid MM; Inui A, et al. Therapy Insight: cancer anorexia-cachexia sindrome - when all you can eat is yourself. Nat Clin Pract Oncol 2005; 2:158-165. Kahler A, Zimmermann M, Langhans W. Suppression of hepatic fatty acid oxidation and food intake in men. Nutrition 1999; 15:819-828. Loftus TM, Jaworsky DE, Frehywot GL, et al. Reduced food intake and body weight in mice treated with fatty acid synthase inhibitors. Science 2000; 288:2379-2381. Peluso G, Nicolai R, Reda E, et al. Cancer and anticancer therapy-induced modification on metabolism mediated by carnitine system. J Cell Physiol 2000; 182:339-350. Makarenko IG, Meguid MM, Gatto L, et al.. Decreased NPY innervation of the hypothalamic nuclei in rats with cancer anorexia. Brain Res 2003; 961:100-108. Marks DL, Ling N, Cone RD. Role of central melanocortin system in cachexia. Cancer Res 2001; 61:1432-1438. Wisse BE, Frayo RS, Schwartz MW, et al. Reversal of cancer anorexia by blockade of central melanocortin receptors in rats. Endocrinology 2001; 142:3292-3301. Plata-Salaman CR. Anorexia during acute and chronic disease. Nutrition 1996; 12:6978. Opara EI, Laviano A, Meguid MM, et al. Correlation between food intake and CSF IL-1 in anorectic tumor bearing rats. NeuroReport 1995; 6:750-752. Laviano A, Gleason JR, Meguid MM, et al. Effects of intra-VMN mianserin and IL-1ra on meal number in anorectic tumor-bearing rats. J Investig Med 2000: 48:40-48. Torelli GF, Meguid MM, Moldawer LL, et al. Use of recombinant human soluble TNF receptor in anorectic tumor-bearing rats. Am J Physiol 1999; 277:R850-R855. Wang W, Lonnroth C, Svanberg E, et al. Cytokine and COX-2 protein in brain areas of tumor-bearing mice with prostanoid-related anorexia. Cancer Res 2001, 61:47074715. Inui A. Cancer anorexia-cachexia syndrome: are neuropeptides the key? Cancer Res 1999; 59:4493-4501. Heisler LK, Cowley MA, Tecott LH, et al. Activation of central melanocortin pathways by fenfluramine. Science 2002, 297:609-611. Shintani F, Kanba S, Nakaki T, et al. Interleukin-1beta augments release of norepinephrine, dopamine and serotonin in the rat anterior hypothalamus. J Neurosci 1993; 13:3574-3581. Blaha V, Yang ZJ, Meguid MM, et al. Ventromedial nucleus of hypothalamus is related to the development of cancer-induced anorexia: in vivo microdialysis study. Acta Medica (Hradec Kralove) 1998; 41:3-11. 36. 37. 38. 39. Cangiano C, Cascino A, Ceci F, et al. Plasma and CSF tryptophan in cancer anorexia. J Neural Transm (Gen Sect) 1990; 81:225-233. Ravasco P. Aspects of taste and compliance in patients with cancer. Eur J Oncol Nurs 2005; 9 (suppl. 2):S84-S91. Inui A. Cancer anorexia-cachexia syndrome: current issues in research and management. CA Cancer J Clin 2002; 52:72-91. Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA, et al. Randomized comparison of megestrol acetate versus dexamethasone versus fluoxymesterone for the treatment of cancer anorexia/cachexia treatment. J Clin Oncol 1999; 17:3299-3306.
