На правах рукописи ПРОВАТОРОВА МАРИЯ АЛЕКСЕЕВНА ПАРАДОКСАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
advertisement
На правах рукописи ПРОВАТОРОВА МАРИЯ АЛЕКСЕЕВНА ПАРАДОКСАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ 14.01.11 – Нервные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2011 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Воронкова Кира Владимировна Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Маслова Ольга Ивановна Доктор медицинских наук, профессор Рудакова Ирина Геннадьевна Ведущая организация: Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий Защита состоится «17» октября 2011 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1 Автореферат разослан «15» сентября 2011 года Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Л. В. Губский 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования Эпилепсия является распространенным и социально значимым заболеванием, поскольку социальный прогноз больных эпилепсией непосредственно связан с адекватностью лечения (А.Б. Гехт, 2006). Достижения диагностики и развитие фармакологии в последние годы обусловили существенный прогресс в этой сфере (B.A. Leeman, A.J. Cole, 2008). Резервами дальнейшего повышения эффективности лечения эпилепсии являются предотвращение и раннее выявление возможных нежелательных побочных реакций (НПР) антиэпилептической терапии. В этом направлении ежегодно проводится большое число исследований (S. Pati, A.V. Alexopoulos, 2010). Среди всех видов НПР антиэпилептических препаратов (АЭП) особое положение занимает их способность парадоксальным образом провоцировать или утяжелять эпилептические приступы. Большинство зарубежных (J. Chaves, 2005; P. Genton, 2006; E. Perucca, 2008 и др.) и отечественных исследователей (Е.Д. Белоусова, 2009; А.Б. Гехт, 2006; Л.Р. Зенков, 2007; К.Ю. Мухин, 2005; А.С. Петрухин, 2005 и др.) для описания этого феномена применяют термин «аггравация эпилепсии». Исключительность аггравации эпилепсии как НПР состоит в том, что ее клинические проявления совпадают с клиническими проявлениями заболевания, по поводу которого препарат был назначен. Не распознав вовремя аггравацию, врач может сделать ошибочные выводы и продолжить наращивание дозы АЭП, что негативно скажется на состоянии пациента. С другой стороны, колебания частоты или тяжести приступов, не связанные с приемом АЭП, могут быть ложно расценены как парадоксальный эффект, и потенциально действенный препарат будет отменен. Следовательно, выявление и верификация феномена аггравации эпилепсии является важной задачей. По мнению Somerville E.R. et al. (2002), аггравация эпилепсии, индуцированная АЭП, — феномен значение которого нельзя недооценивать. Как отмечают M.Sazgar et al. (2008), большинство приведенных в литературе данных об ухудшении течения болезни в результате приема АЭП не систематизированы и эпизодичны. Таким образом, правильная трактовка учащения и утяжеления приступов эпилепсии на фоне терапии АЭП – актуальная проблема неврологии, поскольку аггравация значительно усложняет лечение и диагностику этого заболевания. Соответственно, важными задачами являются ранняя диагностика парадоксальных 4 эффектов АЭП и профилактика данного явления путем установления факторов риска аггравации эпилепсии и своевременной коррекции терапии. Цель исследования Оптимизировать профилактику, диагностику и коррекцию парадоксальных эффектов антиэпилептической терапии у детей, больных эпилепсией, для повышения эффективности лечения и улучшения качества жизни пациентов. Задачи исследования 1. Изучить случаи учащения и утяжеления приступов на фоне назначения или увеличения дозы антиэпилептических препаратов, выявить пациентов, у которых развились парадоксальные эффекты терапии. 2. Оценить частоту развития и факторы риска селективной аггравации эпилепсии у пациентов, обратившихся в Московский областной детский эпилептологический кабинет с 2005 по 2010 гг. 3. Исследовать клинические характеристики селективной аггравации и особенности ее проявления в зависимости от характера применяемой антиэпилептической терапии. 4. Оценить эффективность мер профилактики развития селективной аггравации у детей, получающих антиэпилептическую терапию и проживающих в Московской области. 5. Оценить частоту возникновения и значимость различных факторов риска в развитии аггравации эпилепсии по типу парадоксальной интоксикации у пациентов, обратившихся в областной детский эпилептологический кабинет с 2005 по 2010 гг. 6. Уточнить особенности клинические ее проявления характеристики в парадоксальной зависимости от интоксикации характера и применяемой антиэпилептической терапии. Научная новизна Впервые проведена оценка частоты, формы и тяжести парадоксальных эффектов антиэпилептических препаратов у детей с эпилепсией в Московской области по обращаемости в областной детский эпилептологический кабинет. Впервые для верификации парадоксальных эффектов АЭП применялся специфический метод - шкала Naranjo. Продемонстрировано более частое развитие парадоксальной интоксикации у детей с отягощенным коморбидным фоном. 5 Впервые разработан алгоритм оптимальной диагностики парадоксальных эффектов антиэпилептических препаратов для практического применения в рамках эпилептологической службы Московской области. Установлены факторы риска и даны рекомендации по профилактике парадоксальных эффектов антиэпилептической терапии у детей, наблюдающихся в медицинских учреждениях Московской области в связи с эпилепсией. Личный вклад автора Автором лично проведен неврологический осмотр, назначено обследование всем включенным в исследование пациентам, электроэнцефалографических исследований клинического, инструментального и осуществлен пациентов; анализ на основании результатов лабораторного исследований подвергнута коррекции текущая антиэпилептическая терапия; у всех 1889 больных отслежен катамнез длительностью от 2 месяцев года до 5 лет (в среднем 2 года). Практическая значимость Определены факторы риска парадоксального эффекта АЭП. Проведен анализ эффективности программы Минздрава Московской области «Совершенствование оказания медицинской помощи детям Московской области, больным эпилепсией» на примере динамики частоты селективной аггравации с 2005 по 2010 годы. Для практической деятельности врачей предложены рекомендации по ранней диагностике и профилактике парадоксальных эффектов АЭП. Применение разработанных мер позволит уменьшить риск развития неблагоприятных побочных эффектов антиэпилептической терапии, снизить затраты на лечение и улучшить качество жизни детей, больных эпилепсией. Положения, выносимые на защиту: 1. Всех пациентов с указанием на ухудшение контроля над приступами на фоне назначения или увеличения дозы АЭП необходимо тщательно обследовать для исключения парадоксального эффекта терапии. В то же время аггравация эпилепсии антиэпилептическими препаратами не является основной причиной ухудшения течения заболевания. 2. Антиэпилептические препараты могут являться причиной ухудшения контроля над приступами у детей всех возрастных групп, с любыми формами эпилепсии. 3. Повышение уровня информированности селективной аггравации. врачей существенно снижает риск 6 4. При назначении АЭП или увеличении дозы уже принимаемого АЭП следует соблюдать особую осторожность у детей с когнитивными нарушениями, а также у больных, принимающих два и более АЭП одновременно – для снижения риска парадоксальной интоксикации. 5. Отдельные АЭП обладают большим потенциальным риском аггравации эпилепсии. Внедрение результатов исследования Данные, полученные при исследовании, изложены в методических рекомендациях для врачей «Побочные эффекты и осложнения антиэпилептической терапии у детей. Методы профилактики и коррекции». Рекомендации были утверждены Министерством здравоохранения Московской области в июне 2010 года и рекомендованы Центральным координационным методическим Советом РГМУ в качестве руководства к практическим занятиям по неврологии для студентов, обучающихся по специальности 14.01.11 – нервные болезни. Рекомендации по ранней диагностике и профилактике парадоксальных эффектов АЭП внедрены в настоящее время в двух областных учреждениях: Московском областном консультативно-диагностическом центре для детей и детском диспансерном отделении Центральной Московской областной клинической психиатрической больницы. Апробация работы Официальная апробация работы состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива педиатрического сотрудников факультета ГОУ кафедры ВПО неврологии РГМУ и Росздрава нейрохирургии и врачей психоневрологического отделения № 2 Российской детской клинической больницы Основные положения и результаты работы изложены и обсуждены на V Московской областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской эпилептологии». Публикации По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК. Объём и структура диссертации Работа изложена на 132 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 10 рисунками. Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования; содержит материалы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, указатель литературы и приложения. Указатель литературы включает 174 источника, из которых 65 на русском и 109 на иностранных языках. 7 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ректор – академик РАМН, д.м.н., профессор Володин Н.Н.), на кафедре нервных болезней педиатрического факультета (заведующий кафедрой – д.м.н., профессор Петрухин А.С.). Клинические исследования проводились в областном детском эпилептологическом кабинете, функционирующем на базе Московского областного консультативно-диагностического центра для детей (главный врач – Карапетян А.Г.). СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика материалов и методов исследования За период с 2005 до 2010 годы проводился сплошной отбор пациентов из числа больных, направленных неврологами, психиатрами и педиатрами на консультацию к эпилептологу в областной детский эпилептологический кабинет (ДЭК) из муниципальных медицинских учреждений Московской области с диагнозом «эпилепсия» или с подозрением на данный диагноз. Исследование носило ретроспективнопроспективный обсервационный характер. За указанный период в областной детский эпилептологический кабинет обратилось 2980 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 18 лет. В исследование включались дети, получавшие антиэпилептические препараты в связи с диагнозом эпилепсия, до обращения в ДЭК, и пациенты, которым впервые была назначена антиэпилептическая терапия в ДЭК. Критериями исключения из исследования являлись: возраст больных младше 3 месяцев и старше 18 лет; катамнез приема антиэпилептической терапии менее 2 месяцев. Таким образом, на первом этапе в исследование было включено 1889 детей, прием АЭП у которых составил от двухх месяцев до 16,5 лет. В таблице 1 приводится общая характеристика больных. Возраст пациентов 111-3 4-6 7-10 14 года лет лет лет Формы эпилепсии 0-1 год Идиопатические генерализованные Идиопатические фокальные Криптогенные фокальные 1518 лет Всего: Таблица 1. Характеристика больных по возрасту и формам эпилепсии. Из них мальчики 0 1 68 120 134 154 477 179 (38%) 0 12 43 87 118 67 327 177 (54%) 3 35 101 108 126 166 539 302 (56%) 8 Симптоматические фокальные Всего 546 351 (64%) 5 36 88 117 137 163 8 84 300 432 515 550 1889 1009 (53%) Методы исследования включали: сбор анамнеза, исследование неврологического статуса, лабораторные методы (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, по показаниям – определение электроэнцефалографическое концентрации исследование (ЭЭГ, АЭП по в плазме показаниям крови), - ЭЭГ- видеомониторинг), нейровизуализационное исследование (МРТ, РКТ головного мозга по показаниям). Диагноз базировался на определении заболевания Международной Противоэпилептической Лиги (ILAE). Все случаи эпилепсии были классифицированы по характеру приступов (Международная (классификация классификация Киото, Нью-Дели, 1981) 1989). и по форме Этиология заболевания заболевания устанавливалась на основании клинических данных и результатов КТ/МРТ исследований головного мозга. При сборе анамнеза использовались дневники заболевания и анкеты, заполняемые лицами, осуществлявшими уход за пациентами (анкеты разработаны специально для ДЭК). Помимо дневника заболевания, учитывалась информация о частоте и характере приступов из различных источников: амбулаторных карт с места жительства, выписок, заключений и другой медицинской документации. Большинство пациентов (1266 человек, 67 %) ДЭК осмотрел врач-педиатр МОКДЦД. При наличии показаний дети направлялись на обследования к узким специалистам МОКДЦД (кардиологу – 478 пациентов, генетику - 182, офтальмологу - 457, эндокринологу – 203, психиатру - 54.), а так же в другие медицинские учреждения (к детскому психиатру ЦМОКПБ - 148, ПНО НИИ ПДХ - 23, ДНО МОНИКИ - 12). Парадоксальные эффекты АЭП у пациентов диагностировались в соответствии с методическими рекомендациями «Определение степени достоверности причинноследственной связи «неблагоприятная побочная реакция – лекарственное средство», классификация и методы», утверждёнными Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития 2 октября 2008 года. Согласно данным рекомендациям, при оценке степени достоверности неблагоприятной побочной реакции (НПР) с приемом препарата необходимо придерживаться классификации и критериев, разработанных ВОЗ. В основе методов определения степени достоверности взаимосвязи "лекарство - НПР" лежит ориентация на получение информации о: - временной связи "лекарство - НПР", включая реакции на отмену и повторное назначение препарата; 9 - возможности объяснить появление НПР с фармакологической точки зрения (концентрация в крови; предшествующие сведения о препарате и др.); - присутствии характерных клинических и диагностических критериев. При определении степени достоверности взаимосвязи "лекарство - НПР" используют вопросники, ориентированные на получение конкретных которые оцениваются количественно в баллах. Определенное соответствует определенной ответов, количество баллов степени достоверности. В числе таких вопросников в упомянутых выше методических рекомендациях Росздравнадзора приводится шкала Naranjo (таблица 2). Таблица 2. Шкала Naranjo. Признак: Да Нет ? Описание НПР в литературе +1 0 0 Развитие НПР после назначения препарата +2 -1 0 После отмены препарата снижение или исчезновение НПР +1 0 0 Возникновение НПР при повторном назначении +2 -1 0 Наличие других причин, объясняющих развитие НПР -1 +2 0 Развитие реакции при назначении плацебо -1 +1 0 Повышенная концентрация препарата в крови +1 0 0 Дозозависимый характер НПР +1 0 0 Ранее перенесенные НПР при назначении ЛС этой группы +1 0 0 Наличие изменений лабораторных показателей +1 0 0 При сумме баллов: >9 - достоверная связь развития НПР с приемом ЛС 5 - 8 - вероятная связь 1- 4 - возможная связь <0 - маловероятно развитие НПР Следует подчеркнуть, что исследование носило обсервационный характер и назначение плацебо, а также повторное назначение препарата, подозрительного на НПР, не применялись. У 169 из 1889 детей (9%) имелось указание на ухудшение контроля над приступами, отмеченное на фоне увеличения дозы или назначения нового АЭП, что позволило заподозрить у них препарат-индуцированную аггравацию эпилепсии. 10 Использованный комплекс методик позволил выявить группу детей с ухудшением контроля над приступами на фоне увеличения дозы или назначения антиэпилептического препарата, а затем из этой группы выделить пациентов с парадоксальными эффектами АЭП (78 пациентов). На данном этапе исследования пациенты были распределены на группы для последующего их сравнения. В первую группу вошли 42 пациента (все страдали идиопатическими генерализованными эпилепсиями) с подтвержденной селективной аггравацией эпилепсии. Пациенты данной группы были разделены по формам эпилепсии: больные с детской и ювенильной абсансной эпилепсиями и пациенты, страдающие ювенильной миоклонической эпилепсией. Контрольная группа была сформирована методом сплошной выборки среди всех пациентов, включенных в исследование (1889 человек, получавших АЭП). Были выделены дети с такими же формами заболевания, (N=433), из них 241 больных с детской и ювенильной абсансной эпилепсиями и дети, страдающие ювенильной миоклонической эпилепсией (n=192). Вторую группу составили пациенты с подтвержденной парадоксальной интоксикацией (N=36). Все страдали фокальными формами эпилепсии. Данные пациенты подверглись сравнению с контрольной группой. Всего в исследование было включено 1412 больных с такими же формами эпилепсии (идиопатические, криптогенные и симптоматические фокальные), из них в контрольную группу случайным образом были отобраны 245 человек. Статистический анализ Для первичной обработки полученных данных использовался программный пакет Microsoft Excell 2007 (Microsoft Corporation, США). Последующий анализ выполнялся с помощью программы MEDCALC, версия 5.00.020. Достоверность межгрупповых различий по количественным величинам оценивалась с помощью критерия Манна – Уитни. Для анализа межгрупповых различий по категориальным величинам использовался метод χ2 (Greenwood, P.E., Nikulin, M.S. ,1996. A guide to chi-squared testing. Wiley, New York. ISBN 047155779X). Межгрупповые различия считались достоверными при р<0,05. Результаты исследования и их обсуждение Из 1889 пациентов, включенных в исследование, у 169 имелись указания на ухудшение в течении эпилепсии, отмеченное на фоне увеличения дозы или назначения нового АЭП. Таким образом, у 9% больных, получавших терапию в связи с эпилепсией, можно было заподозрить препарат-индуцированную аггравацию эпилепсии. 11 В ходе дальнейшего исследования у 91 больного наличие парадоксальных эффектов АЭП не подтвердилось. Алгоритм обследования больных с подозрением на парадоксальный эффект антиэпилептической терапии представлен на рисунке 1. Пациент с ухудшением течения эпилепсии на фоне увеличения дозы или назначения АЭП Сбор анамнеза с привлечением нескольких членов семьи, медработников; ЭЭГ, ЭЭГвидеомониторинг, домашняя видеозапись приступов, дневник приступов, при наличии показаний - МРТ головного мозга, консультации кардиолога/аритмолога, эндокринолога, психиатра, лабораторные исследования Не подтверждается учащение/утяжеление приступов или наличие связи учащения с АЭТ, N=35 (ошибки в учете количества Парадоксальный эффект АЭП. Некомплаентность, N=56 приступов, синдром Мюнхгаузена, «естественные» колебания частоты, рентные установки, неэпилептические приступы) Коррекция терапии Работа с пациентом и его близкими Продолжение проводимой АЭТ Рисунок 1. Алгоритм обследования Пациента с ухудшением течения эпилепсии на фоне увеличения дозы или назначения АЭП. Пациентов с не подтвердившимся парадоксальным эффектом можно разбить на следующие группы: 1) У 18 пациентов имело место учащение и видоизменение псевдоэпилептических приступов. Причем в 14 случаях псевдоэпилептические приступы отмечались у больных псевдоэпилептические эпилепсией, приступы, и а 4 диагноз пациента имели эпилепсия был исключительно снят. Высокая распространенность псевдоэпилептических приступов у детей, больных эпилепсией, и у других пациентов эпилептологических центров подтверждена в многочисленных исследованиях (Гузева В.И., 2007; Белоусова Е.Д. с соавт, 2007). 2) В 17 случаях не подтвердилось учащение приступов. Имели место ошибки в учете количества приступов (например, когда за ребенком ухаживали разные лица), сознательная аггравация с целью получения льгот, «естественные» колебания частоты и т.п. Данная группа была выделена на основании отсутствия объективных данных, подтверждавших утяжеления течения эпилепсии (ЭЭГ, ЭЭГ-видеомониторинг, определение концентрации АЭП в плазме). Кроме того, снижение дозы или отмена АЭП, подозрительного в отношении аггравации эпилепсии, не приводило к позитивным изменениям в состоянии больного; углубленный сбор анамнеза с привлечением 12 нескольких членов семьи и медицинских работников, обслуживающих пациента по месту жительства, выявлял противоречия. Следует признать, что недобросовестный учет количества/тяжести приступов является распространенной и сложной в диагностике проблемой (Белоусова Е.Д., Гапонова О.В., 2007). Таким образом, у пациентов двух данных категорий (n=35) не подтвердилось наличие факта нежелательного явления – учащения эпилептических приступов. Таким больным оценка по шкале Naranjo не проводилась. 3) Связь утяжеления с посторонними факторами (недосыпание, стрессовые нагрузки, прием алкоголя и. п.) была заподозрена у 12 пациентов. Оценка по шкале Naranjo составила: у 8ми больных - 2 балла, у 4х – 1 балл. 4) У 44 больных путем тщательного сбора анамнеза с привлечением нескольких членов семьи, определения концентрации АЭП в плазме, подсчета количества использованных таблеток выявлено несоблюдение врачебных назначений (самостоятельное снижение дозы, отмена АЭП, замена препарата). Оценка по шкале Naranjo составила: у 22 больных - 2 балла, у 14х – 1 балл, у 6ти – <0 баллов. Следовательно, у 56 пациентов имело место нарушение комплаенса (несоблюдение врачебных предписаний в виде нарушения режима и приема препаратов). Сообщается, что риск развития приступов при отсутствии комплаентности возрастает на 21% (Manjunath R., Davis K.L., Candrilli S.D., Ettinger A.B.,2009). Таким образом, из 169 указаний на утяжеление в течении эпилепсии в 91 случае выявлены посторонние причины учащения/утяжеления приступов, либо учащение приступов не подтвердилось. По мнению Somerville E.R. (2006, 2009), в последние годы имеет место гипердиагностика аггравации эпилепсии, поэтому необходимо соблюдать осторожность и дифференцировать аггравацию от других причин ухудшения в течении заболевания. Связь аггравации эпилептического процесса с приемом АЭП установлена в 78 случаях, таким образом, частота парадоксальных эффектов АЭП составила 4%. На рисунке 2 приводятся результаты выявления пациентов с парадоксальными эффектами антиэпилептических препаратов. 13 2000 1889 Общее количество больных эпилепсией, получающих АЭП 1500 1000 500 169 78 0 Количество указаний на утяжеление эпилепсии при назначении,увеличении дозы АЭП Количество достоверных парадоксальных эффектов АЭП 1 Рисунок 2. Количество пациентов с парадоксальными эффектами АЭП в сравнениис общим числом больных эпилепсией, получавших АЭТ. На рисунке 3 обобщены причины жалоб на утяжеление в течении эпилепсии, возникших на фоне назначения нового или увеличения дозы принимаемого АЭП, среди обследованных пациентов. Рисунок 3. Причины жалоб на утяжеление в течении эпилепсии, возникших на фоне назначения нового или увеличения дозы принимаемого АЭП. Таким образом, парадоксальный эффект антиэпилептических препаратов отмечен менее чем в половине тех случаев (46%), когда можно было бы его заподозрить. Следующим этапом исследования являлось определение типа парадоксального эффекта АЭП. Как известно, большинство авторов среди препарат-индуцированной аггравации эпилепсии выделяют селективную аггравацию (назначенный АЭП не соответствует типу приступов /эпилептическому синдрому) и парадоксальную интоксикацию (связанную с повышенной лекарственной нагрузкой). Селективная аггравация в настоящем исследовании констатирована у 42 пациентов. Все пациенты этой группы страдали идиопатическими генерализованными эпилепсиями (ИГЭ), у 22 были диагностированы ювенильная и детская абсансная эпилепсии, у 20 – ювенильная миоклоническая эпилепсия. Всего в исследование было включено 477 детей с диагнозом ИГЭ и получавших антиэпилептическую терапию. Таким образом, частота случаев селективной аггравации при ИГЭ достигала 9%. В группе пациентов с аггравацией абсансных эпилепсий (n=22) у 9 больных диагностирована детская абсансная эпилепсия, у 13 – ювенильная абсансная эпилепсия). 14 Причиной селективной аггравации в этой группе был прием карбамазепина (n=18), барбитуратов (n=2) и фенитоина (n=2). Согласно Genton P. (2000), Benbadis S.R. (2003) и Osorio I. et al (2000), именно карбамазепин и фенитоин чаще всего являются причиной селективной аггравации при ИГЭ. У 18 детей диагноз был установлен не верно: неправильно определена форма эпилепсии у 17 больных, 1 пациент получал лечение карбамазепином в связи с «тиками». Четверым детям из группы правильно установлен диагноз, но, тем не менее, назначены препараты карбамазепина. Все неправильные назначения детям с верно установленной формой эпилепсии (4 случая) приходятся на 2005 и 2006 годы. ЭЭГ до начала АЭТ проведена 17 больным, типичный паттерн абсансов описан у 6 из них. В контрольную группу вошли 241 ребенка с такими же диагнозами (ДАЭ – 137 детей, ЮАЭ - 104). Все пациенты контрольной группы получали АЭТ, соответствующую типу приступов (вальпроаты, этосуксимид); диагноз был верифицирован до начала АЭТ у 223 из 241 больных данной группы. До начала терапии ЭЭГ проведена 230 больным, типичный паттерн абсансов описан у 208 из них. В таблице 3 приведена общая характеристика больных. Таблица 3. Общая характеристика пациентов с ДАЭ и ЮАЭ (селективная аггравация и контрольная группа). Показатель Контрольная Селективная Досто- группа, N=241 аггравация, N=22 верность, p Число пациентов с ДАЭ 137 9 НД 10,9+2,83 лет 10,5 + 5,25лет НД Пол, мальчики 99 (41%) 8 (36%) НД Наличие ГСП до АЭТ 76 (32%) 8 (36%) НД 223 4 р<0,05 не проводилась 12 (5%) 5 (23%) р<0,05 проведена недостаточно 43 (18%) 11 (50%) р<0,05 186 (77%) 6 (27%) р<0,05 Возраст Диагноз верифицирован до начала терапии АЭП ЭЭГ до начала корректно/не получено терапии специфической картины описан типичный паттерн 15 Таким образом, группы пациентов с абсансными эпилепсиями достоверно не отличались по полу, возрасту и формам эпилепсии, что позволило проводить их прямое сравнение. В настоящем исследовании наличие ГСП до начала терапии не было фактором риска селективной аггравации. Достоверно чаще у больных с селективной аггравацией до начала антиэпилептической терапии не был верифицирован диагноз; не проводилась, либо не была информативна ЭЭГ; терапия не соответствовала типу приступов. Клинически аггравация ДАЭ и ЮАЭ проявлялась чаще всего в виде увеличения частоты и продолжительности абсансов (n=22), у четырех пациентов, страдающих ЮМЭ, впервые в жизни возникли генерализованные тонико-клонические приступы: один из них принимал карбамазепин, два – барбитураты. Статусного течения эпилепсии не отмечено ни у одного больного. Были проанализированы данные о количестве случаев селективной аггравации абсансных эпилепсий в динамике с 2005 по 2010 годы (таблица 4). Таблица 4. Селективная аггравация абсансных эпилепсий в динамике с 2005 по 2010 годы. Годы: 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Число пациентов с ДАЭ и ЮАЭ 53 49 49 44 41 27 Селективная аггравация ДАЭ и ЮАЭ 8 6 7 1 0 0 Достоверность различий с 2005 г. - НД НД р<0,05 р<0,05 р<0,05 Таким образом, в настоящем исследовании отмечено достоверное сокращение случаев селективной аггравации абсансных эпилепсий к 2008-2010 годам. Среди больных с селективной аггравацией 20 человек страдали юношеской миоклонической эпилепсией (ЮМЭ). У всех в клинической картине присутствовали повторные генерализованные судорожные приступы. ЭЭГ до начала АЭТ проведена 18 больным, типичный паттерн описан у 5 из них. У 17 больных ЮМЭ неправильно была определена форма эпилепсии, из них дифенин. 15 пациентов получали карабамазепин, а 2 - Все случаи приема карбамазепина и дифенина приводили к аггравации эпилепсии. У трех пациентов с установленным диагнозом ЮМЭ причиной экзацербации миоклонических приступов стал прием ламотриджина. В двух случаях препарат был назначен в качестве стартовой монотерапии, в 1 эпизоде - добавлен к низкой дозе (11 мг/кг/сут) вальпроата в связи с недостаточной эффективностью последнего. Прием ламотриджина больными ЮМЭ не всегда приводил к аггравации эпилепсии: 8 пациентов получали препарат без негативного эффекта (2 из них в монотерапии, 5 в сочетании с вальпроатом, 1 в сочетании леветирацетамом и вальпроатом). Таким образом, прием ламотриджина индуцировал миоклонические приступы при ЮМЭ в 3 из 11 назначений. 16 Следует отметить, что дифенин и карабамазепин в настоящем исследовании в 100% случаев индуцировали учащение миоклонических приступов у больных ЮМЭ, у одного пациента на фоне приема карбамазепина отмечалось так же учащение ГТКС до 2 раз в неделю (ранее у данного пациента был 1 подробный приступ на протяжении 2 месяцев заболевания). В контрольную группу вошли 192 пациента с ЮМЭ. В таблице 5 приводится общая характеристика больных. Таблица 5. Общая характеристика пациентов с ЮМЭ (селективная аггравация и контрольная группа). Показатель Контрольная Селективная группа, N=192 аггравация, N=20 ность, p Возраст Достовер- 12+4,56 лет 12,0 + 1,5 лет НД 64 (33%) 8 (40%) НД 159 3 р<0,05 Наличие ГСП до АЭТ 163 (85%) 20 (100%) НД Назначение АЭП, не 8 20 р<0,05 8 (4%) 2 (10%) НД 24 (13%) 7 (35%) НД 160 (83%) 11 (55%) НД Пол, мальчики Точный диагноз установлен до начала терапии АЭП соответствующих типу приступов. не проводилась ЭЭГ до начала терапии проведена недостаточно корректно/не получено специфической картины типичный паттерн Группы пациентов с ЮМЭ достоверно не отличались по полу и возрасту. В настоящем исследовании наличие ГСП при ЮАЭ не было фактором риска селективной аггравации. Результаты электроэнцефалографического исследования, проведенного до начала терапии, так же достоверно не влияли на развитие селективной аггравации ЮМЭ. Достоверно чаще у больных с селективной антиэпилептической терапии не был соответствовала типу приступов. аггравацией ЮМЭ до начала верифицирован диагноз и терапия не 17 Клинически селективная аггравация ЮМЭ проявлялась следующим образом: учащение/увеличение продолжительности миоклоний у всех пациентов (15 из них получали карбамазепин, 2 – дифенин, 3 – ламотриджин). Появление генерализованных судорожных приступов отмечено у 2 больных, получавших карбамазепин. Эпилептический статус не зарегистрирован. Симптомов интоксикации не выявлено ни в одном из эпизодов селективной аггравации. Лабораторные показатели клинический и биохимический анализы крови, - исследованы у 36 из 42 детей. Отклонений, связанных с приемом АЭП, не выявлено. Концентрация карбамазепина в сыворотке крови определялась у 9 больных; у двух из них она не превышала 5 мкг/мл, у семи - 10 мкг/мл, т.е. находилась в пределах терапевтической концентрации. Проанализирована динамика случаев селективной аггравации ЮМЭ с 2005 по 2010 годы (таблица 6). Таблица 6. Селективная аггравация ЮМЭ, зарегистрированная с 2005 по 2010 годы. Годы: 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Контрольная группа 39 36 36 37 35 29 Селективная аггравация ЮМЭ 8 3 НД 4 НД 3 НД 2 НД 0 p<0,05 Достоверность различий с 2005 годом, р Так же, как при селективной аггравации ДАЭ и ЮАЭ, в случае селективной аггравации ЮМЭ отмечено сокращение таких эпизодов с 2005 по 2010 годы, однако, данная тенденция является менее заметной. В настоящем исследовании в подавляющем числе случаев (35 из 42; 83%) причиной назначения АЭП, не соответствующих типу приступов/эпилептическому синдрому, была неверно установленная форма эпилепсии. У детей с аггравацией абсансов не проводилась, либо не была информативна ЭЭГ. Чаще всего аггравацию миоклонических приступов и абсансов провоцировал карбамазепин (79%), что согласуется с данными литературы (Genton P., 2000; Benbadis S.R. , 2003). Клинически селективная аггравация проявлялась учащением и увеличением продолжительности приступов. Ни у одного пациента не был зарегистрирован эпилептический статус. Селективная аггравация является весьма распространенной проблемой. По мнению ряда зарубежных исследователей (Berkovic S.F., 1998; Sazgar M., 2005; Perucca E., 1998) препрат-индуцированные приступы чаще наблюдаются именно при идиопатических генерализованных эпилепсиях и у пациентов детского возраста и могут достигать 1015%. В период с 2005 по 2010 годы среди пациентов областного детского эпилептологического кабинета выявлено 42 пациента с селективной аггравацией, что 18 составляет 9% от числа больных, страдающих такими же формами ИГЭ и получавших антиэпилептическую терапию (N=477). В то же время, отмечена тенденция к снижению частоты селективной аггравации при ИГЭ с 2005 по 2010 годы, что обусловлено улучшением уровня информированности врачей Московской области в вопросах диагностики и лечения эпилепсии и повышением доступности специализированной помощи больным. Положительный эффект в этом направлении можно отнести на счет действия программы Министерства здравоохранения Московской области «Совершенствование оказания медицинской помощи детям Московской области, больным эпилепсией», утвержденной в 2004 году. Парадоксальная интоксикация Учащение приступов при правильном, соответствующем форме эпилепсии назначении препарата называется парадоксальной интоксикацией. У 36 пациентов в настоящем исследовании имел место инверсивный эффект АЭП по типу парадоксальной интоксикации (частота 2%). Все они страдали фокальными формами эпилепсии. В настоящее исследование было включении 1889 пациентов, принимавших АЭП в виде моно- дуо- и политерапии, всего 2240 назначений АЭП. В таблице 7 приведены данные по числу эпизодов парадоксальной интоксикации в сравнении с общим числом назначений АЭП. Таблица 7. Количество случаев парадоксальной интоксикации в зависимости от АЭП. ПРЕПАРАТ Общее число Парадоксальная Парадоксальная назначений, интоксикация, интоксикация в % Досто- 2004-2010 общее число от общего верность, годы случаев числа назначений р вальпроаты* 1219 10 0,8% - барбитураты 19 2 10,5% р<0,05 бензодиазепины 11 0 0 НД карбамазепины 310 16 5,2% р<0,05 ламотриджин 196 2 1% НД леветирацетам 140 2 1,4% НД окскарбазепин 65 1 1,5% НД топирамат 229 3 1,3% НД этосуксимид 51 2 3,9% НД *достоверность оценивается в сравнении с самой многочисленной группой 19 пациентов (N=1219) – группой пациентов, получавших вальпроаты По результатам исследования самая низкая частота аггравации эпилепсии по типу парадоксальной интоксикации отмечена в группе детей, получавших вальпроаты: она составила 0,8%. Полученные данные согласуются с данными других исследований (Corda D. и соавт., 2001; Yang Z. и соавт., 2008, 2009; Panayotopoulos A., 2007; Болдырева С.Р. и Ермаков А.Ю., 2010). Достоверно чаще, чем вальпроаты, причиной аггравации был прием барбитуратов и карбамазепина. В группе парадоксальных интоксикаций карбамазепин оказался наиболее часто встречающимся препаратом. Индивидуально или в комбинации карбамазепин назначался у каждого второго пациента с парадоксальной интоксикацией, в то время как в контроле – только в 17% случаев, то есть в группе пациентов с аггравациями назначение карбамазепина достоверно (p<0,05) было более частым. Эти данные подтверждают репутацию карбамазепина как наиболее частого «провокатора» парадоксальных интоксикаций (Gayatri N.A. и соавт., 2005). Все пациенты с подтвержденной парадоксальной интоксикацией страдали фокальными формами эпилепсии. В контрольную группу случайным образом были отобраны 245 человек из 1412 больных с такими же формами эпилепсии (идиопатические, криптогенные и симптоматические фокальные). Общая характеристика больных представлена в таблице 9. Таблица 8. Общая характеристика больных с парадоксальной интоксикацией и контрольной группы. Показатель Контрольная группа, Группа с парадоксальной интоксикацией, N=36 N=245 Из них СПЭ и КПЭ Достовер -ность, p. 230 (53%) 27 (75%) НД 10+5,38 лет 10,5 + 5,35лет НД Пол, мальчики 137 (55%) 11 (31) % НД Инвалидность 101 (41 %) 18 (50) % НД Монотерапия 197 (80 %) 18 (50 %) НД 2 АЭП 42 (17 %) 14 (39 %) p<0,05 6 (3 %) 4 (11%) p<0,05 Возраст 3 и более АЭП 20 Состав групп достоверно не различался по полу, возрасту и формам эпилепсии. Наличие инвалидности по основному заболеванию не являлось фактором риска парадоксальной интоксикации. Парадоксальная интоксикация достоверно чаще наблюдалась на фоне политерапии (p<0,05). Это согласуется с данными литературы. Полипрагмазия в целом относится к общим факторам, предрасполагающим к появлению НПР (Брайцева al., Е.В., 2001; Кукес В.Г.; 2006). Gayatri N.A. et al., 2005 и Nakken K.O. et 2003, - доказали значимое влияние политерапии на вероятность аггравации эпилептического процесса. В работе изучалось наличие сопутствующей патологии у детей с фокальными эпилепсиями в группе. Данные приведены в таблице 9. Таблица 9. Сопутствующие заболевания у пациентов, с фокальными эпилепсиями. Коморбидные Контроль- Группа с заболевания: ная группа, парадоксаль-ной N=245 интоксикацией, N=36 Достоверность, p аритмии 1 1 НД артериальная гипертензия 2 0 НД болезнь Дауна 0 1 НД ВПС 2 1 НД ГБН, мигрень 7 1 НД ДЦП 13 5 НД ЗПРР, когнитивный <0,05 дефицит 23 13 бронхиальная астма 2 0 НД ожирение 3 1 НД расстройства поведения 4 4 <0,05 сахарный диабет 1 типа 1 1 НД церебрастения, заикание, тики НД 2 0 Всего пациентов с коморбидными расстройствами* <0,05 49 21 * некоторые пациенты имели несколько коморбидных заболеваний По частоте задержки речевого развития и когнитивных нарушений получено достоверное различие между контрольной группой и группой с парадоксальной 21 интоксикацией. Полученные данные полностью согласуются с результатами исследований, проведенных ранее (Gayatri N.A. et al., 2005; Nakken K.O. et al., 2003,). У пациентов с парадоксальной интоксикацией чаще, чем в контрольной группе, имелись сопутствующие заболевания в целом (p<0,05). Данное наблюдение сложно трактовать, исходя из имеющихся литературных сведений, в которых в основном констатируется исключительно наличие когнитивных нарушений как коморбидного фона, способствующего развитию аггравации. Сведения о связи парадоксальных эффектов АЭП с другими заболеваниями в литературе практически отсутствуют. Были изучены клинические проявления парадоксальной интоксикации. Чаще всего (36 из 38 эпизодов) отмечалось увеличение количества приступов, данный вариант встречался на фоне всех АЭП. Эпилептический статус как проявление парадоксальной интоксикации зарегистрирован однократно на фоне приема карбамазепина. Утяжеление приступов и появление новых их типов было отмечено на фоне приема леветирацетама, карбамазепина и окскарбазепина и ламотриджина у 5 пациентов. Более половины случаев (n=21) парадоксальной интоксикации на фоне приема вальпроатов, барбитуратов и карбамазепинов сопровождались различными симптомами интоксикации; у 16 из них проведена оценка лабораторных показателей на высоте клинических проявлений. Отклонения в клиническом и/или биохимическом анализах крови зарегистрированы у 9 из них. У больных без симптомов интоксикации (n=17) в 5 случаях так же имелись изменения в анализах. Превышение показателей у всех пациентов составило не более 50% от верхней границы нормы. После отмены или снижения дозы АЭП, спровоцировавшего утяжеление эпилепсии, биохимический и клинический анализы проведены всем пациентам, существенных отклонений от нормы не обнаружено. Парадоксальная интоксикация является гораздо менее предсказуемым состоянием, чем селективная аггравация. Данные о частоте этого явления в литературных источниках противоречивы. Вероятно, это связано с отсутствием единых критериев диагностики парадоксальной интоксикации. Согласно Elger C.E. et al. (1998), риск развития аггравации существует при назначении любого противоэпилептического препарата, варьируя в пределах 2-3% до 10%. В исследовании Болдыревой С.Р. и Ермакова А.Ю. (2010) аггравация симптоматических и криптогенных фокальных эпилепсий отдельными АЭП достигала 17%. В нашей работе частота развития парадоксальной интоксикации составила 2%. Не исключено, что при более активном выявлении симптомов парадоксальной интоксикации эта цифра может существенно возрасти. 22 Таким образом, в данной работе была впервые оценена частота развития аггравации на фоне приема антиэпилептических препаратов в отдельно взятом регионе и была проанализирована связь развития аггравации с сопутствующими заболеваниями. Для более детальной оценки этой связи необходима организация проспективных исследований с формированием специализированных регистров пациентов. Вполне вероятно, что такие исследования позволят не только оценить общую частоту развития аггравации в популяции больных эпилепсией, но и свести данное осложнение к минимуму. Выводы 1. Антиэпилептические препараты могут являться причиной ухудшения контроля над приступами у детей всех возрастных групп, с любыми формами эпилепсии. Частота парадоксальных эффектов АЭП у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет, проживающих в Московской области, составляет 4%. 2. Селективная аггравация как осложнение антиэпилептической терапии наблюдалась у 9% детей с идиопатическими генерализованными эпилепсиями. Преобладающими факторами риска были: неадекватная диагностика формы эпилепсии и отсутствие информативной картины ЭЭГ до начала терапии. 3. Симптомы интоксикации и изменения в лабораторных показателях не характерны для селективной аггравации. Селективная аггравация проявляется в основном учащением и утяжелением имеющихся приступов. Возникновение эпилептического статуса не типично. 4. С 2005 по 2010 годы отмечалось достоверное снижение количества случаев селективной аггравации эпилепсии, что совпадает с реализацией программы Министерства здравоохранеия Московской области «Совершенствование оказания медицинской помощи детям Московской области, больным эпилепсией», утвержденной в 2004 году. 5. Парадоксальная интоксикация наблюдалась с частотой 2%. 6. Риск развития парадоксальной интоксикации значимо повышен у пациентов с сопутствующей патологией, главным образом у детей когнитивным дефицитом и расстройствами поведения. 7. Вероятность парадоксальной интоксикации значительно возрастает у больных, принимающих два и более антиэпилептических препарата одновременно. 23 8. Вальпроаты имеют наименьший потенциал развития парадоксальной интоксикации. Барбитураты и карбамазепины с наибольшей вероятностью могут спровоцировать утяжеление течения фокальной эпилепсии. Практические рекомендации 1. Дневник заболевания с календарем приступов и сопутствующих событий, заполняемый пациентом и его близкими, позволяет повысить объективность информации о частоте приступов, помогает дифференцировать колебания аггравацией от колебаний, спровоцированных частоты в связи с коморбидными состояниями и лекарственными взаимодействиями 2. При появлении жалоб на утяжеление течения эпилепсии на фоне приема АЭП необходимо проведение комплексного обследования с целью возможных причин. Использование шкалы Naranjo способствует выявления верификации парадоксальных эффектов АЭП. 3. Для описания феномена утяжеления течения эпилепсии вследствие приема АЭП возможно использование терминов «парадоксальный/инверсионный эффект АЭП», «экзацербация приступов вследствие приема АЭП». Употребление термина «аггравация эпилепсии» требует соответствующего уточнения с целью разграничения с термином «аггравация», используемого в психиатрии. 4. Образовательные мероприятия, проводимые для врачей, являются эффективной мерой профилактики селективной аггравации. 5. В практике врача, курирующего больных эпилепсией, необходимо выявление групп риска по развитию парадоксального эффекта АЭП. Для селективной аггравации это пациенты с нечетко дифференцированными типами приступов/формой эпилепсии. У таких пациентов целесообразно использование АЭП с широким спектром действия. Пациенты с когнитивным дефицитом, политерапией составляют группу риска парадоксальной интоксикации. Назначение/увеличение дозы АЭП в таких случаях требует особого контроля со стороны врача. Возможно, рациональным является увеличение сроков титрации АЭП. Больные данной группы и их близкие должны быть информированы о возможных симптомах, при которых необходимо обратиться к лечащему врачу в кратчайшие сроки. Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Проваторова М.А., Трухина С.В., Лобов М.А. Общие вопросы диагностики и лечения эпилепсии у детей. Пособие для врачей.//Утверждено зам. министра здравоохранения Московской области Тамазян Г.В. 4 сентября 2006 года. − 36 стр. 24 2. Воронкова К.В., Пылаева О.А., Проваторова М.А., Косяков Е.С., Ананьева Т.В., Осипова О.В., Головтеев А.Л., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Изменения высших психических функций у больных с эпилепсией (обзор литературы). // Вестник эпилептологии 2007. − №1 − С.3-9 3. Пылаева О.А., Воронкова К.В., Холин А.А., Ильина Е.С., Проваторова М.А., Петрухин А.С. Новые и старые антиэпилептические препараты в лечении эпилепсии (частные вопросы эффективности и переносимости антиэпилептической терапии). //«Эпилептология в XXI веке» под ред. Гусева Е.И., Гехт А.Б. − Москва 2009 − с.383-392. 4. Воронкова К. В., Пылаева О. А., Косякова Е. С., Мазальская О. В., Голосная Г. С., Проваторова М. А., Королева Н. Ю., Ахмедов Т. М., Ананьева Т. В., Петрухин А. С. Современные принципы терапии эпилепсии. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2010. −N 6. − С.24-36. 5. Воронкова К.В., Пылаева О.А., Холин А.А., Ермоленко Н.А., Голосная Г.С., Ахмедов Т.М., Трухина С.В., Проваторова М.А., Миронова О.П., Федин А.И. Побочные эффекты и осложнения антиэпилептической терапии. Методы профилактики и коррекции. // Методические рекомендации, 2010. Рекомендованы Центральным координационным методическим Советом РГМУ в качестве руководства к практическим занятиям по неврологии для студентов. 6. Проваторова М.А., Воронкова К.В., Пылаева О.А., Холин А.А., Мазальская О.В., Косякова Е.С., Королева Н.Ю., Ахмедов Т.М. Аггравация эпилепсии // Неврологический вестник. — 2011. — Т.XLIII. — вып. 2. — С. 86—91. 7. Бочкарева Е.В., Пылаева О.В., Воронкова К.В., Холин А.А., Ахмедов Т.М., Лемешко И.Д., Проваторова М.А., Федин А.И., Ильенко Л.И. Состояние здоровья детей, рожденных от матерей, принимавших противоэпилептическую терапию во время беременности.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2011. −N 5. − С.46-51. 8. Проваторова М.А., Воронкова К.В., Пылаева О.А., Холин А.А., Мазальская О.В., Косякова Е.С., Королева Н.Ю., Ахмедов Т.М. Аггравация эпилепсии. Неврологический вестник. Журнал им.В.М.Бехтерева. — 2011. — Т.XLIII. — вып. 2. — С. 86—91. Список сокращений АЭП – антиэпилептический препарат АЭТ – атиэпилептическая терапия 25 ДАЭ – детская абсансная эпилепсия ДЭК - областной детский эпилептологический кабинет ДЦП – детский церебральный паралич ИГЭ - идиопатические генерализованные эпилепсии КТ - рентгеновская компьютерная томография МРТ – магнитно-резонансная томография НПР - неблагоприятные побочные реакции ЮАЭ – ювенильная абсансная эпилепсия ЮМЭ - ювенильная миоклоническая эпилепсия
