Каде Мурат Азаматович ПОИСК И ИЗУЧЕНИЕ НОВЫХ МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ КОМПОЗИЦИЙ ДЛЯ

На правах рукописи
Каде Мурат Азаматович
ПОИСК И ИЗУЧЕНИЕ НОВЫХ
МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ КОМПОЗИЦИЙ ДЛЯ
МЕСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ
14.03.03 – патологическая физиология
14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Краснодар, 2010
Работа выполнена на кафедре общей и клинической патофизиологии Государственного
образовательного учреждения высшего профессионального образования "Кубанский
государственный
медицинский
университет
Федерального
агентства
по
здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО КГМУ Росздрава)
Научные руководители:
кандидат медицинских наук, доцент
Петровский Александр Николаевич;
член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук,
профессор Галенко-Ярошевский
Павел Александрович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук
Мясникова Виктория
Владимировна;
доктор медицинских наук, профессор
Чередник Ирина Леонидовна
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего
профессионального образования "Ростовский государственный медицинский
университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (г.
Ростов-на-Дону).
Защита состоится «___» ________ 2010 г. в ___ часов на заседании
диссертационного совета Д 208.038.02 при ГОУ ВПО КГМУ Росздрава (350063, г.
Краснодар, ул. Седина, 4, тел. (861) 262-73-75).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава.
Автореферат разослан «___» __________ 2010 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
Д 208.038.02
профессор
Скорикова Л.А.
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность
темы.
Болевой
синдром
(БС)
в
настоящее
время
рассматривается как одна из наиболее значимых проблем, имеющих не только
медицинское
значение,
но
и
неблагоприятные
социально-экономические
последствия. БС вынуждает людей обращаться за медицинской помощью, снижает
трудоспособность, может привести к инвалидизации и даже явиться причиной
летального исхода (М.Л.Кукушкин, Н.К. Хитров, 2004; В.А.Волчков и соавт., 2006;
Ecleston, Crombez, 2005; Gheldofetal., 2005; VonKorffetal., 2005; Farouk, 2008;
Fossetal., 2009).
Нередко имеют место клинические ситуации, требующие быстрого оказания
патогенетически обоснованной противоболевой помощи при остром и хроническом
БС. Лечение больных, страдающих интенсивными БС, становится прерогативой
анестезиологов и реаниматологов с обязательным привлечением специалистов
других направлений: клинических фармакологов, неврологов, хирургов, онкологов и
т. д. (И.А.Ибатуллин и соавт., 2003; А.А.Бунятян, В.М.Мизиков, 2006;В.А.Волчков и
соавт., 2006; Mulroy, 2003; Barashetal., 2004; Cateral, Mackie, 2006).
Основным методом предупреждения и купирования БС является применение
болеутоляющих лекарственных средств (ЛС), в том числе местных анестетиков
(МА) (Г.Я.Шварц, 2004; В.А.Волчков и соавт., 2006; Ю.Д.Игнатов и соавт., 2010; Forastiereetal., 2008; Takshimaetal., 2009). МА, как известно, ограничивая вход
ноцицептивной импульсации в ЦНС, могут не только предотвращать сенситизацию
ноцицептивных нейронов, но и способствовать нормализации микроциркуляциив
зоне повреждения, уменьшению воспалительной реакции и улучшению обмена
веществ (Г.И.Степанюк, 1989; В.Л.Попков, 2006; А.П.Галенко-Ярошевский, 2009;
Umbrai-netal., 2008, 2009; Yietal., 2009).
К настоящему времени, благодаря высоким темпам развития фармакологии,
практическая медицина обогатилась высокоэффективными ЛС, предназначенными
для
местной
анестезии
[терминальной,
инфильтрационной,
проводниковой,
спинномозговой (субарахноидальной) и эпидуральной] (М.Д.Машковский, 2006;
А.А.Буня-тян, В.М.Мизиков, 2006; Mulroy, 2003; Calvey, Williams, 2007). Однако как
традиционные (новокаин, дикаин, лидокаини др.), так и современные (бупивакаин,
3
мепивакаин, ропивакаин и др.) МА не всегда индуцируют достаточной глубины и
продолжительности обезболивающее действие, нередко проявляют системную
токсичность, вызывают побочные явления (В.Н.Цибуляк, Г.Н.Цибуляк, 1994;
С.Ф.Грицук, 1998; В.В.Сергеев, 2007; Steinbrook, 1998; Huangetal., 1998; Cateral,
Mackie, 2006; Takh-chidietal., 2010).
Для увеличения глубины и продолжительности специфического действия МА и
снижения их системной токсичности преимущественно используют адреноагонисты
– адреналин, норадреналин, мезатон, клонидин и другие (Н.Т.Прянишникова,
Н.А.Шаров, 1967; И.В.Марусов, В.Е.Иванов, 1998; Н.Б.Перерва, 2003; О.В.Гуленко,
2005; З.Ш.Тлишева, 2007; Barashetal., 2004;Cateral, Mackie, 2006; Calvey, Williams,
2007). Однако, согласно исследованиям С.Ф.Грицук (1998), Mulroy (2003), Barash et
al. (2004), отмеченные адъюванты могут индуцировать повышение артериального
давления, нарушения сердечного ритма, гипергликемию и другие побочные явления,
что вызывает сдержанность в их сочетанном использовании с МА.
Известно, что отечественный препарат мексиприм, или мексидол, является
современным высокоэффективным антиоксидантом и антигипоксантом прямого
действия (Т.А.Воронина и соавт., 1997; П.А.Галенко-Ярошевский и соавт., 2000,
2001, 2009; С.Б.Середенин и соавт., 2005; Р.И.Бгуашева, 2007; В.Л.Попков и соавт.,
2007). Он ингибирует свободнорадикальные процессы и перекисное окисление
липидов, изменяет физико-химические свойства клеточной мембраны, увеличивает
ее текучесть, повышает содержание полярных фракций липидов (фосфотидилсерина,
фосфотидилинозита и др.), вязкость липидного слоя (В.И.Инчина и соавт., 1996,
2000; А.В.Зорькина, 1997; Н.А.Волкова, 2003).
Недавно установлено, что сочетание мексиприма с лидокаином влечет за собой
снижение острой токсичности (в опытах на мышах) последнего. Композиции
лидокаина с мексипримом в условиях обезболивания поверхностным (кролики),
инфиль-трационным (морские свинки), проводниковым (крысы) и, особенно,
спинномозговым (крысы) методами по анестезирующей активности превосходят
лидокаин, взятый отдельно (Т.Н.Футорянская и соавт., 2007).
Исходя из вышеизложенного, представлялось важным провести исследование
местнообезболивающей
инфильтрационной,
(терминальной,
4
проводниковой,
спинномозговой и эпидуральной) активности и острой токсичности производных
имидазо[1,2-а]бензимидазола РУ-353, РУ-720, РУ-1203, обладающих высокой
местноанестезирующей активностью (В.В.Пономарев, 1998, 2004; Г.А.Голубцова,
2009; А.П. Галенко-Ярошевский, 2009), и бупивакаина в сочетании с мексипримом.
Цель работы. Повысить местноанестезирующее действие и снизить острую
токсичность производных имидазо[1,2-а]бензимидазола РУ-353, РУ-720, РУ-1203 и
бупивакаина
путем
сочетания
их
с
мексипримом;
провести
углубленное
доклиническое изучение наиболее активных композиций.
Основные
задачи
исследования.
В
соответствии
с
заданной
целью
предусматривалось решение следующих задач:
1. Провести скрининговые исследования соединений РУ-353, РУ-720, РУ-1203 и
бупивакаина в сочетании с мексипримом и физиологическим раствором (ФР) в
условиях терминального, инфильтрационного и проводникового обезболивания.
2. Изучить в сравнительном аспекте местноанестезирующую (терминальную,
инфильтрационную, проводниковую, спинномозговую и эпидуральную) активность
и острую токсичность наиболее перспективных композиций (НПК) - местный
анестетик + мексиприм.
3. Исследовать влияние НПК на трансмембранные ионные токи изолированных
нейронов.
4.
Изучить
влияние
субарахноидального
введения
НПК
на
морфофункциональное состояние нейронов спинного мозга и спинальных ганглиев.
Научная новизна. Впервые показано, что сочетание РУ-353 + мексиприм по
токсичности (ЛД50) сопоставимо с бупивакаин + мексиприм; оба сочетания менее
токсичны, чем РУ-353 + ФР и бупивакаин + ФР.
В условиях инфильтрационной анестезии соединение РУ-353 в сочетании с
мексипримом
и
ФР
по
местнообезболивающей
активности
и
широте
терапевтического действия (ШТД) более значимо, чем бупивакаин, взятый в
аналогичных сочетаниях.
При
проводниковой
анестезии
композиции
РУ-353
и
бупивакаина
с
мексипримом и ФР, в которых анестетики использованы в 0,25% концентрации, по
продолжительности полной анестезии (ППА) и общей длительности обезболивания
5
(ОДО) сопоставимы. С увеличением концентрации РУ-353 и бупивакаина до 0,5%
ППА под влиянием композиции РУ-353 + мексиприм более значима, чем при
использовании сочетания бупивакаин + мексиприм; по этому показателю РУ-353 +
ФР превосходит бупивакаин + ФР. По ОДО композиция РУ-353 + мексиприм более
значима, чем бупивакаин + мексиприм; РУ-353 и бупивакаин в сочетании с ФР
сопоставимы.
В условиях спинномозговой анестезии РУ-353, взятое в 0,25 и 0,5%
концентрациях и дозе 5 мг/кг, в сочетании с мексипримом и ФР более значимо, чем
аналогичные
сочетания
бупивакаина.
Мексиприм,
инъецированный
субарахноидально (в сочетании с РУ-353 и бупивакаином) и внутривенно (на фоне
спинномозговой
анестезии,
вызываемой
бупивакаином),
уменьшает
продолжительность моторного паралича (МП) задних конечностей, вызываемого
РУ-353 и, в большей мере, бупивакаином.
При эпидуральной анестезии РУ-353 в сочетании с мексипримом и ФР по ППА
и ОДО превосходит бупивакаин + мексиприм и бупивакаин + ФР.
Мексиприм
в
условиях
сочетания
с
соединением
РУ-353
усиливает
блокирование последним натриевых и кальциевых токов и ослабляет подавление
калиевых медленных токов; при комбинировании с бупивакаином повышает
блокирование им натриевых токов и уменьшает подавление кальциевых и калиевых
медленных токов.
При субарахноидальном введении соединение РУ-353 (0,25%, 5 мг/кг) и
бупивакаин(0,25%, 5 мг/кг) в сочетании с мексипримом (1,25%, 25 мг/кг) не
индуцируют значимых изменений показателей (количество ядрышек в ядре,
объемная плотность субстанции Нисля и оптическая плотность хроматина)
белоксинтезирующей системы нейронов спинного мозга и спинальных ганглиев.
Научно-практическая
ценность
работы.
Материалы
исследований
обосновывают целесообразность использования в клинических условиях (после
соответствующего
разрешения
Федеральной
службы
по
надзору
в
сфере
здравоохранения и социального развития) композиции бупивакаин + мексиприм при
инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой и эпидуральной анестезии.
Композиция РУ-353+мексиприм может быть рекомендована для дальнейшего
6
доклинического изучения с целью создания местноанестезирующего средства для
инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой и эпидуральной анестезии.
Результаты сравнительных исследований местноанестезирующей активности
РУ-353 и бупивакаина в сочетании с мексипримом включены в программу обучения
студентов на кафедрах патофизиологии и фармакологии Кубанского (КГМУ) и
Ростовского государственных медицинских университетов.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Композиции РУ-353 + мексиприм и бупивакаин +мексиприм при
однократном
подкожном
введении
крысам
менее
токсичны,
чем
эти
местноанестезирующие вещества в сочетании с ФР.
2. Соединение РУ-353 и бупивакаин в сочетании с мексипримом обладают
более
значимой
местноанестезирующей
активностью
и
ШТД,
чем
эти
местноанестезирующие вещества в сочетании с ФР.
3. В оптимальных местноанестезирующих концентрациях РУ-353 и бупивакаин
при комбинировании с мексипримом (1,25%) не оказывают раздражающего действия
на ткани.
4. Мексиприм в условиях сочетания с РУ-353 усиливает блокирование
последним натриевых и кальциевых токов и ослабляет подавление калиевых
медленных токов изолированных нейронов; при комбинировании с бупивакаином
повышает блокирование им натриевых токов и уменьшает подавление кальциевых и
калиевых медленных токов.
5. Соединение РУ-353 и бупивакаин в сочетании с мексипримом (1,25%, 25
мг/кг) не вызывают значимых изменений показателей белоксинтезирующей системы
нейронов спинного мозга и спинальных ганглиев.
Апробация работы. Материалы и положения диссертационной работы
доложены и обсуждены на совместных заседаниях (14.10.2008, 22.09.2009 и
15.12.2009 гг.) Краснодарских краевых отделений Российских научных обществ
патофизиологов и фармакологов с приглашением представителей кафедр общей и
клинической патологической физиологии, фармакологии и общей хирургии КГМУ и
Адыгейского филиала КГМУ; межкафедральной конференции (27.04.2010 г.),
посвященной 90-летию со дня основания КГМУ.
7
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6статей в издании,
рекомендованном ВАК.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 176 страницах
компьютерного текста и состоит из введения (7 стр.), обзора литературы (39 стр.),
описания материалов и методов исследований (10 стр.), 3 глав с изложением
проведенных исследований (70 стр.), обсуждения результатов исследования (9 стр.),
выводов (3 стр.), научно-практических рекомендаций (1 стр.) и списка литературы
(28 стр.).
Библиография включает 270 литературных источников, из которых 193
отечественных и 77 иностранных авторов. Работа проиллюстрирована 25 рисунками
и 18 таблицами.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
I. Материалы и методы исследования
Изучение местнообезболивающих свойств сочетаний РУ-353 (дигидрохлорид 1диэтиламиноэтил-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола), РУ-720 (дигидрохлорид 1диэтиламинопропил-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола), РУ-1203{дигидрохлорид
1-(3-пирролидинопропил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола},
синтезированных в НИИ физической и органической химии Южного федерального
университета кандидатом химических наук старшим научным сотрудником
В.А.Аниси-мовой под руководством академика РАН В.И.Минкина, и бупивакаина[1бутил-N-(2,6-диметилфенил)-2-пиперидинкарбоксамид, гидрохлорид, моногидрат;
AstraSö-dertälоr, Sweden] с мексипримом (3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат;
ООО ФАРМАСОФТ, г. Москва) проводилось в сравнении с этими веществами,
растворенными в ФР.
Опыты проведены на 265 нелинейных мышах-самцах, 216 крысах-самцах, 138
морских свинках и 76 кроликах обоего пола массой 0,018 – 0,022, 0,175 – 0,240,
0,345 – 0,360 и 2,5 – 3,2 кг соответственно, содержащихся в виварии согласно
принятым требованиям (П.П.Гамбарян, Н.М.Дукельская, 1955; И.П.Западнюк и
соавт., 1983; Н.Н.Каркищенко, 2004). Кроме того, выполнено 86 опытов (измерений)
на изолированных нейронах окологлоточного кольца брюхоногого моллюска –
прудовика большого (Lymnaea stagnalis).
8
Острую токсичность НПК исследовали в экспериментах на крысах при
подкожном введении; наблюдение за животными вели в течение 2-х недель
(Е.В.Арзамасцев и соавт., 2000); определяли среднюю летальную дозу – ЛД50,
вызывающую 50% гибели животных.
Поверхностную анестезию композиций изучали в опытах на роговице глаза
кролика по методу Ренье (Н.Т.Прянишникова, Н.А.Шаров, 1967; Л.Н.Сернов, В.В.
Гацура, 2000; В.В.Пономарев, 2004).
Местнораздражающее действие композиций исследовали в экспериментах на
глазах кроликов по методу Setnicar (1966).
Инфильтрационную анестезию композиций изучали в опытах на морских
свинках-самцах (Bülbring, Wajda, 1945; Н.Т.Прянишникова, Н.А.Шаров, 1967;
Л.Н.Сер-нов, В.В.Гацура, 2000;В.В.Пономарев, 2004), при этом определяли
концентрации, вызывающие 50% уровень анестезии (ЭК50), а также ШТД
(ЛД50/ЭК50).
Проводниковую анестезию композиций исследовали в экспериментах на нервах
хвостов мышей и крыс по тестам "клипсирование хвоста" и"tail-flick"соответственно
(Ю.Д.Игнатов и соавт., 2005).
Спинномозговую (субарахноидальную) анестезию НПК изучали в опытах на
крысах-самцах по тесту"tail-flick" (Ю.Д.Игнатов и соавт., 2005).
Эпидуральную анестезию НПК исследовали в экспериментах на кроликахсамцах (В.И.Сачков и соавт.,1986).
Влияние НПК и веществ, их составляющих, на трансмембранные ионные токи
изучали1 по методу, описанному П.Г.Костюком, О.А.Крышталем (1981),С.С.Бутаковой, Ю.Д.Игнатовым (1998) и А.И.Вислобоковым и соавт. (2010). При этом
использовали неидентифицированные нейроны брюхоногого моллюска.
Влияние соединения НПКна морфометрические характеристики нейронов
серого вещества спинного мозга и нейронов спинальных ганглиев исследовали в
опытах на крысах по методам, описанным Б.Ромейсом (1954), В.В.Куприяновым
(1965), Р. Лилли (1965), П.Гарсия, Р.Ирио (1969), Г.Г.Автандиловым (1990).
Эксперименты проведены в Институте фармакологии им. академика А.В.Вальдмана(директор - академик РАМН Ю.Д.Игнатов) при Санкт-Петербургском государственном
медицинском университете им. академика И.П.Павлова совместно с доктором биологических наук
А.И.Вис-лобоковым, за что выражаем благодарность.
1
9
Статистическую обработку результатов исследований проводили по М.Л.Беленькому (1963),Н.Н.Самойлову (1970) и Р.Х.Хафизьяновой и соавт. (2006).
Определение ЛД50, ЭК50 и ШТД (ЛД50/ЭК50) осуществляли по В.Б.Прозоровскому
(1962). При этом использовали программное обеспечение для ЭВМ IBM PC XT,
разработанное на кафедре фармакологии КГМУ.
II. Результаты исследований и их обсуждение
Изучение местноанестезирующих и местнораздражающих свойств РУ-353, РУ720, РУ-1203 и бупивакаина с мексипримом и физиологическим раствором.
Скрининговые исследования избранных композиций в условиях терминального,
инфильтрационного и проводникового обезболивания. При терминальной анестезии
в опытах на роговице глаз кроликов композиции РУ-353 (1%), РУ-720 (1%), РУ-1203
(1%) и бупивакаина (0,5%) с мексипримом (1%) имеют в 2,9, 3,2, 2,8 и 3,9 раза
менее значимые индексы Ренье, чем эти МА в сочетании с ФР (124,0, 386,0, 402,8 и
135,9 против 358,0, 1254,0, 1136,0 и 528,0 соответственно). Следует отметить, что
ни одно из исследованных сочетаний не оказывает раздражающего действия на
конъюнктиву и роговицу глаза.
В условиях инфильтрационной анестезии в экспериментах на коже морских
свинок композиции РУ-353, РУ-720, РУ-1203 и бупивакаина (все МА в 0,0156%
концентрациях) с мексипримом (1%) проявляют более выраженное обезболивающее
действие, чем эти МА в сочетании с ФР, при этом индексы Бюльбринг и Уэйд для
композиций МА + мексиприм равны 27,4, 18,4, 19,5 и 10,8, а для сочетаний МА +
ФР – 10,8, 7,2, 15,4 и 6,5, т. е. первые композиции в 2,5, 2,6, 1,3 и 1,7 раза
соответственно превосходят вторые.
При проводниковой анестезии в опытах на нервах хвостов мышей композиции
РУ-353, РУ-720, РУ-1203 и бупивакаина с мексипримом (1%) по обезболивающей
активности в 1,6, 1,5, 1,4 и 1,5 раза более значимы, чем сочетания этих МА с ФР:
ЭД50(в перерасчете на МА) первых композиций составляют 0,60, 0,81, 0,78 и 0,92
мг/мл, вторых – 0,98, 1,18, 1,06 и 1,38 мг/мл соответственно.
Согласно данным В.В.Пономарева (1998, 2004), Г.А.Голубцовой (2009), А.П.Га-
10
ленко-Ярошевского (2009), среди изученных производных имидазо[1,2-а]бензимидазола (459 веществ), включая соединения РУ-353, РУ-720 и РУ-1203, наибольшего
внимания в плане практического использования заслуживает РУ-353, которое по
местнообезболивающей
активности
при
инфильтрационной,
проводниковой,
спинномозговой и эпидуральной анестезии превосходит бупивакаин.
Исходя из вышеизложенного, а также результатов проведенных нами
скрининговых исследований местноанестезирующих свойств РУ-353, РУ-720, РУ1203 и бупивакаина в сочетании с мексипримом, для углубленного доклинического
изучения местноанестезирующей активности и острой токсичности были избраны
композиции РУ-353 и бупивакаина с мексипримом.
Углубленные
исследования
местноанестезирующей
(терминальной,
инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой и эпидуральной) активности и
острой токсичности РУ-353 и бупивакаина в сочетании с мексипримом. Острая
токсичность в экспериментах на крысах. ЛД50 сочетания РУ-353 (0,5%-ное на ФР в
определенных дозах подкожно) + мексиприм (5%-ныйофицинальный раствор в дозе
50 мг/кг внутривенно) и РУ-353 (0,5%-ное на ФР в определенных дозах подкожно) +
ФР равны 86,6 (83,6 ÷ 90,0) и 58,9 (53,3 ÷ 64,5) мг/кг соответственно, т. е. сочетание
РУ-353 + мексиприм в 1,50 раза менее токсично, чем РУ-353, взятое отдельно.
При терминальной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов индексы
Ренье при использовании композиций РУ-353 (1%) + мексиприм (1,25, 2,5 и 5%)
соответственно равны 208,0  9,8, 74,0  5,8 и 32,0  1,6, а при применении РУ-353
(1%) + ФР - 326,0  12,7, т. е. обезболивающее действие РУ-353 (1%) в сочетании с
мексипримом, взятым в возрастающих концентрациях, прогрессивно снижается.
Следует отметить, что композиции РУ-353 (1%) + мексиприм (2,5 и 5%) проявляют
раздражающее действие, характеризующееся гиперемией конъюнктивы и края век в
течение 10 – 15 мин; РУ-353 (1%) + ФР не оказывает раздражающего действия.
В условиях инфильтрационной анестезии в опытах на морских свинках
минимальная эффективная концентрация (по РУ-353) для сочетания РУ-353 +
мексиприм (1,25%) равна 0,0078%, а для РУ-353 + ФР – 0,0156%, при этом индексы
Бюльбринг и Уэйд для первого сочетания составляют 8,7  0,7, для второго – 11,4 
1,1.С повышением концентрации РУ-353 в сочетании с мексипримом (1,25%) до
11
0,0156 и 0,0312% индексы Бюльбринг и Уэйд составляют 26,6  0,9 и 36,0, а в
сочетании с ФР до 0,0312, 0,0625 и 0,0125% - 22,4  0,9, 34,2  0,5 и 36,0. Следует
отметить, что первое сочетание индуцирует полный обезболивающий эффект (100%ную анестезию в течение 30 мин, индекс которой равен 36,0) в значительно меньшей
(в 4 раза) концентрации, чем второе. Соединение РУ-353 как в сочетании с
мексипримом, так и ФР ни в одной из исследованных концентраций не вызывает
гиперемии или отека кожи, т. е. не проявляет сколько-нибудь значимого
раздражающего действия.
Для выяснения, во сколько раз композиция РУ-353 + мексиприм (1,25%)
превосходит РУ-353 + ФР по активности, были рассчитаны (по РУ-353) их средние
эффективные концентрации (ЭК50) и терапевтические индексы (ЛД50/ЭК50), или
широта терапевтического действия (ШТД). Оказалось, что при сопоставлении ЭК50
первая композиция в 1,30 раза более активна, чем вторая. При этом ШТД РУ-353 +
мексиприм (1,25%) в 1,90 раза больше РУ-353 + ФР.
При проводниковой анестезии в опытах на нервах хвостов крыс по времени
наступления анестезии (НА) и началу полного обезболивания (НПО), которые
составили 1 – 2 и 5 мин соответственно, сочетания РУ-353 (0,25%) + мексиприм
(1,25%) и РУ-353 (0,25%) + ФР практически не различаются, тогда как по
продолжительности полной анестезии (ППА) и общей длительности обезболивания
(ОДО) первое сочетание (137,0  10,7 и 175,0  7,5 мин; р < 0,01 и р < 0,001) в 2,28 и
1,79 раза соответственно превосходит второе (60,0  12,9 и 98,0  11,8 мин).
С увеличением концентрации РУ-353 до 0,5% композиция РУ-353 + мексиприм
(1,25%) по НА и НПО (как и в предыдущей серии опытов 1 – 2 и 5 мин
соответственно) также практически не отличается от контрольного сочетания, а по
ППА и ОДО первая композиция (171,0  8,6 и 211,0  9,7 мин; р < 0,001 в обоих
случаях) в 1,60 и 1,60 раза более значима, чем вторая (107,0  6,4 и 132,0  11,8
мин).
В условиях спинномозговой анестезии в экспериментах на крысахсочетание РУ353 (0,25%, 5 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 25 мг/кг), как и РУ-353 (0,25%, 5 мг/кг) +
ФР, вызывает полное обезболивающее действие через 1 – 2 мин после
субарахноидального введения. При использовании первой композиции ППА и ОДО
12
равны 144,0  1,6 (р < 0,001) и 182,0 + 1,5 (р < 0,001) мин, второй – 72,9  3,78 и
106,4  2,27 мин, т. е. по этим показателям сочетание РУ-353 с мексипримом в 1,98 и
1,71 раза соответственно превосходит контрольную композицию.
Продолжительность МП задних конечностей, вызываемого сочетанием РУ-353
(0,25%, 5 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 25 мг/кг), равна 23,2  2,36 мин (р > 0,05), а
индуцируемого РУ-353 (0,25%, 5 мг/кг) + ФР - 18,6  1,07 мин, т. е. практически
сопоставима. Однако при использовании первой композиции длительность МП
составляет 12,7% от ОДО, а второй – 17,5%, т. е. имеет место тенденция к
уменьшению его продолжительности.
Увеличение в исследованных сочетаниях концентрации РУ-353 до 0,5% (при
дозе 5 мг/кг) приводит к возрастанию анестезирующего эффекта (время наступления
полного обезболивания, как и предыдущей серии опытов, составляет 1 – 2 мин). Так,
ППА и ОДО при применении композиции РУ-353 (0,5 %, 5 мг/кг) + мексиприм
(1,25%, 25 мг/кг) равны 185,0  7,51 (р < 0,001) и 220,0  4,30 (р < 0,001) мин, а в
случаях использования РУ-353 (0,5 %, 5 мг/кг) + ФР – 89,0  2,15 и 123,0  3,22 мин
соответственно, т. е. в принятых условиях эксперимента первое сочетание также
более значимо (в 2,08 и 1,79 раза соответственно), чем второе.
Что же касается продолжительности МП, то она под влиянием сочетания РУ353 (0,5 %, 5 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 25 мг/кг) составляет 58,2  4,94 (р < 0,01)
мин, а при использовании контрольной композиции – 37,0  3,43 мин, т. е. в этом
отношении первое сочетание в 1,60 раза превосходит второе. Однако РУ-353 (0,5 %,
5 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 25 мг/кг) вызывает МП, продолжительность которого
по отношению к ОДО равна 26,5%, а РУ-353 (0,5 %, 5 мг/кг) + ФР – 30,1%, т. е., как
и в предыдущей серии опытов, первая композиция уменьшает длительность МП.
Важно отметить, что РУ-353 (0,25 и 0,5%; 5 мг/кг) как в сочетании с
мексипримом (1,25%, 25 мг/кг), так и ФР через 1 – 2 мин после субарахноидального
введения вызывает в течение 5 – 7 мин угнетение дыхания.
Субарахноидальное
введение
мексиприма
(1,25%,
25
мг/кг)
вызывает
спинномозговую анестезию через 1 – 2 мин. ППА и ОДО составляют 24,0  2,65 и
42,0  3,54 мин соответственно, при этом существенных изменений со стороны
дыхания не отмечается; МП отсутствует.
13
При эпидуральной анестезии в опытах на кроликахсочетания РУ-353 (0,5 %, 1
мг/кг) + мексиприм (1,25%, 2,5 мг/кг) и РУ-353 (0,5 %, 1 мг/кг) + ФР вызывают НА и
наступление полной анестезии через практически сопоставимые временные
интервалы – 1,5  0,2 и 1,4  0,2 мин, 2,6  0,2 и 2,5  0,2 мин соответственно. ППА
и ОДО под воздействием композиции РУ-353 (0,5 %, 1 мг/кг) + мексиприм (1,25%,
2,5 мг/кг) равны 145,0  4,3 и 278,0  6,4 мин, тогда как при использовании РУ-353
(0,5%, 1 мг/кг) + ФР – 110,0  3,2 и 215,0  5,4 мин (р < 0,001 в обоих случаях), т. е .
по этим показателям первая композиция в 1,32 и 1,29 раза более значима, чем вторая
(рис. 1).
Рис. 1. Временные параметры начала анестезии, наступления и окончания
полного обезболивания, общей длительности анестезии при использовании
сочетаний РУ-353 (0,5%, 1 мг/кг) с ФР (1) и мексипримом (1,25%, 2,5 мг/кг) (2) в
условиях эпидурального обезболивания в опытах на кроликах.
Углубленное
изучение
местноанестезирующей
(инфильтрационной,
проводниковой, спинномозговой и эпидуральной) активности1 и острой токсичности
бупивакаина в сочетании с мексипримом. При исследовании острой токсичности в
экспериментах на крысах ЛД50 композиции бупивакаин (0,5%-ный официнальный
раствор в определенных дозах подкожно) + мексиприм (5%-ный официнальный
раствор в дозе 50 мг/кг внутривенно) равна 89,7 (83,6 ÷ 96,3) мг/кг, а бупивакаина
(0,5%-ный официнальный раствор в определенных дозах подкожно) – 62,8 (59,3 ÷
65,6) мг/кг, т. е. сочетание бупивакаин + мексиприм в 1,44 раза менее токсично, чем
бупивакаин, взятый отдельно
В условиях инфильтрационной анестезии в опытах на коже морских свинок
Изучение бупивакаина в сочетании с мексипримом в условиях терминальной анестезии не
проводилось, так как для этого вида обезболивания он не предназначен (М.Д.Машковский, 2010).
1
14
индексы Бюльбринг и Уэйд при концентрации бупивакаина, равной 0,0156%, в
сочетании с мексипримом (1,25%) и ФР практически сопоставимы (8,7  0,5 и 8,1 
0,9 соответственно; р > 0,05). При увеличении концентрации анестетика до 0,0312,
0,0625 и 0,125% индексы Бюльбринг и Уйэд для первого сочетания составляют 19,6
 1,4 (р < 0,02), 34,7  0,5 (р < 0,001) и 36,0, тогда как для второго – 14,6  1,1, 25,0
 0,9 и 36,0 соответственно, т. е. предпоследние две концентрации бупивакаина в
сочетании с мексипримом (1,25%), по сравнению с таковыми этого анестетика,
приготовленного на ФР, приводят к повышению его местнообезболивающего
действия. Обращает на себя внимание то, что бупивакаин, взятый в 0,25%
концентрации, как в сочетании с мексипримом, так и ФР вызывает полную (100%ную) анестезию в течение всего периода исследования (30 мин), индекс Бюльбринг и
Уэйд которой равен 36,0.
Бупивакаин в сочетании с мексипримом ни в одной из исследованных
концентраций не вызывает покраснения или отека кожи, т. е. не оказывает
раздражающего действия.
Сопоставление ЭК50 и ШТД исследованных композиций (по бупивакаину)
показало, что сочетание бупивакаин + мексиприм (1,25%) как по первому, так и,
особенно, второму показателю более значимо (в 1,4 и 2,0 раза соответственно), чем
бупивакаин + ФР.
При проводниковой анестезии в экспериментах на нервах хвостов крыс
композиции бупивакаин (0,25%) + мексиприм (1,25%) и бупивакаин (0,25%) + ФР
вызывают НА и НПО через равнозначные временные интервалы, составляющие1 – 2
и 5 мин соответственно. По ППА и ОДО первая композиция (129,0  24,7 и 165,0 
12,9 мин; р < 0,05 и р < 0,01) в 1,90 и 1,50 раза соответственно более значима, чем
вторая (68,0  8,58 и 110,0  5,36 мин).
При повышении концентрации бупивакаина до 0,5% сочетание его с
мексипримом (1,25%) по времени НА и НПО, составляющем, как и в предыдущей
серии опытов, 1 – 2 и 5 мин соответственно, не отличается от такового бупивакаин
(0,5%) + ФР, тогда как по ППА и ОДО первое сочетание (140,0  7,51 и 173,0  4,29
мин; р < 0,001 в обоих случаях) в 2,19 и 1,47 раза соответственно превосходит
второе (64,0  10,7 и 118,0  4,30 мин).
15
В условиях исследования спинномозговой анестезии в опытах на крысах
сочетание бупивакаин (0,25%, 5 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 25 мг/кг) вызывает
обезболивающий
эффект
спустя
1
–
2
мин
после
субарахноидального
инъецирования. В случаях использования первой композиции ППА и ОДО
составляют 62,0  5,36 (р < 0,001) и 106,0  4,29 мин (р < 0,001), тогда как второй –
27,0  3,22 и 69,0  4,29 мин соответственно, т. е. по этим показателям бупивакаин в
сочетании с мексипримом в 2,30 и 1,54 раза более значим, чем бупивакаин + ФР.
МП задних конечностей, возникающий вследствие спинномозговой анестезии,
вызываемой композицией бупивакаин (0,25%, 5 мг/кг) + мексиприм (1,25, 25 мг/кг),
имеет место в течение 24,8  3,22 мин (р < 0,05), а при использовании бупивакаина,
приготовленного на ФР, - 15,2  1,93 мин, т. е. продолжительность
МП
под
влиянием первой композиции в 1,63 раза больше, чем второй. Однако при
использовании бупивакаина в сочетании с мексипримом длительность МП
составляет 23,4% от ОДО, а в случаях применения бупивакаин + ФР – 22,0%, т. е.
наблюдается существенное нивелирование его продолжительности. Исходя из этого,
представляло
интерес
исследовать
(в
отдельных
сериях
опытов)
влияние
внутривенного введения мексиприма (5% официнальный раствор, 50 мг/кг) на
длительность МП и спинномозговой анестезии, индуцируемых сочетанием
бупивакаин (0,25%, 5 мг/кг) + ФР. Оказалось, что в принятых условиях эксперимента
(n = 7) мексиприм в 2,70 раза уменьшает продолжительность МП [5,6  0,3 мин (р <
0,001) против 15,1  1,36 мин в контроле], не проявляет существенного влияния на
время (1 – 2 мин) НА, в 1,65 и 1,13 раза (тенденция) соответственно увеличивает
ППА [47,1  1,51 мин (р < 0,001) против 28,6  2,27 мин в контроле] и ОДО [81,4 
3,78 мин (р > 0,05) против 72,1  3,02 мин в контроле]. Следует отметить, что
продолжительность
МП,
вызванного
бупивакаином
(0,25%,
5
мг/кг),
приготовленным на ФР, в сочетании с внутривенным введением мексиприма по
отношению к ОДО составляет 6,9%, а при использовании отдельно взятого
сочетания бупивакаин (0,25%, 5 мг/кг) + ФР – 20,9%, т. е. мексиприм в принятых
условиях эксперимента существенно уменьшает длительность МП.
Установлено, что с увеличением концентрации бупивакаина до 0,5% (5 мг/кг) в
сочетаниях с мексипримом (1,25%, 25 мг/кг) и ФР время НА (1 – 2 мин) при
16
использовании как первого, так и второго сочетаний не претерпевает значимых
изменений, тогда как ППА [107,0  7,51 мин (р < 0,001) против 54,0  6,44 мин в
контроле] и ОДО [147,0  3,22 мин (р < 0,001) против 104,0  5,36 мин в контроле]
существенно (в 1,98 и 1,41 раза соответственно) возрастают. При этом
продолжительность МП задних конечностей в случаях использования сочетания
бупивакаин (0,5%, 5 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 25 мг/кг) составляет 37,5  1,72 мин
(р< 0,01), а в условиях применения бупивакаин (0,5%, 5 мг/кг) + ФР – 29,8  1,29
мин, т. е. в отмеченном плане первое сочетание в 1,30 раза превосходит второе. По
отношению к ОДО продолжительность МП под влиянием бупивакаин (0,5%, 5 мг/кг)
+ мексиприм(1,25%, 25 мг/кг) составляет 25,5%, а под воздействием бупивакаин
(05%, 5 мг/кг) + ФР – 28,6%, т. е. имеет место тенденция к уменьшению
продолжительности МП. Внутривенное введение мексиприма (5% официнальный
раствор, 50 мг/кг) на фоне спинномозговой анестезии, вызванной сочетанием
бупивакаин (0,5%, 5 мг/кг) + ФР, индуцирует статистически достоверное
уменьшение (в 1,41 раза) продолжительности МП [22,4  0,60 мин (р < 0,001) против
31,6  0,91 мин в случаях использования только бупивакаин (0,5%, 5 мг/кг) + ФР].
При этом время НПА под влиянием как первого, так и второго сочетаний
практически не изменяется (1 – 2 мин), а ППА [78,0  1,51 мин (р< 0,001) против 56,0
 0,76 мин в контроле] и ОДО [114,0  3,02 мин (р < 0,01) против 102,0  2,27 мин в
контроле] в 1,39 и 1,12 раза соответственно увеличиваются. Обращает на себя
внимание и то, что, как и в предыдущей серии опытов, продолжительность МП,
индуцируемого бупивакаином (0,5%, 5 мг/кг), приготовленным на ФР, в сочетании с
внутривенным введением мексиприма (5%, 50 мг/кг) по отношению к ОДО равна
19,6%, а при использовании только сочетания бупивакаин (0,5%, 5 мг/кг) + ФР –
31,0%, т. е. мексиприм и в этом случае значимо снижает длительность МП. Следует
отметить, что бупивакаин (0,25 и 0,5%; 5 мг/кг) как в сочетании с мексипримом
(1,25%, 25 мг/кг), так и с ФР спустя 1 – 2 мин после субарахноидального
инъецирования вызывает кратковременное (5 – 7 мин) угнетение дыхания.
Представляло интерес исследовать центральное болеутоляющее действие
отдельно взятого мексиприма (5%-ный официнальный раствор, 50 мг/кг) при
внутривенном введении крысам. Оказалось, что в принятых условиях эксперимента
(n = 5) препарат через 3 – 5 мин вызывает наступление полного обезболивающего
17
эффекта (в тесте tail-flick), продолжительность которого составляет 50,0  0,0 мин,
а ОДО равна 78,0  4,29 мин.
При эпидуральной анестезии в экспериментах на кроликах композиции
бупивакаин (0,5%, 1 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 2,5 мг/кг) и бупивакаин (0,5%, 1
мг/кг) + ФР вызывают НА и НПА через 1,6  0,2 и 1,5  0,2, 2,5  0,2 и 2,4  0,3
мин соответственно, т. е. по этим показателям существенных различий между
первой и второй композициями не имеется. Время окончания полной анестезии и
ОДО при использовании первого сочетания составляет 95,0  3,2 (р< 0,001) и 185,0
 5,4 мин (р < 0,001), а под воздействием второго – 70,0  2,1 и 140,0  4,3 мин, т. е.
по этим параметрам сочетание бупивакаин (0,5%, 1 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 2,5
мг/кг) в 1,36 и 1,32 раза соответственно превосходит бупивакаин (0,5%, 1 мг/кг) +
ФР (рис.2).
Рис. 2. Временные параметры начала анестезии, наступления и окончания
полного обезболивания, общей длительности анестезии при использовании
сочетаний бупивакаина (0,5%, 1 мг/кг) с ФР (1) и мексипримом (1,25%, 2,5 мг/кг) (2)
в условиях эпидурального обезболивания в опытах на кроликах.
Сопоставление
показателей
острой
токсичности
иместноанестезирующей
активности РУ-353 и бупивакаинав сочетании с мексипримом и ФР при анализе:
1) острой токсичностив опытах на крысах. Соединение РУ-353 и бупивакаин в
сочетании с мексипримом по ЛД50 (в мг/кг) практически сопоставимы. Композиции
РУ-353 + мексиприм и бупивакаин + мексиприм в 1,5 и 1,4 раза соответственно
превосходят (менее токсичны) РУ-353 + ФР и бупивакаин + ФР;
2) инфильтрационной анестезии в экспериментах на коже морских свинок.
Композиция РУ-353 + мексиприм (1,25%) по местноанестезирующей активности и
18
ШТД соответственно в 2,1 и 2,0 раза превосходит бупивакаин + мексиприм (1,25%),
РУ-353 + ФР в 2,2 и 2,0 раза более значимо, чем бупивакаин + ФР;
3) проводниковой анестезии в опытах на нервах хвостов крыс. Композиции РУ353 и бупивакаина с мексипримом (1,25%) и ФР, в которых МА взяты в 0,25%
концентрации, по ППА и ОДО практически сопоставимы. При повышении
концентрации МА в исследованных композициях до 0,5% композиция РУ-353 +
мексиприм (1,25%) по ППА существенно не отличается от таковой бупивакаин +
мексиприм (1,25%), тогда как сочетание РУ-353 + ФР в 1,7 раза превосходит
бупивакаин + ФР; по ОДО складываются обратные взаимоотношения – РУ-353 +
мексиприм (1,25%) в 1,2 раза более значимо, чем бупивакаин + мексиприм (1,25%), а
РУ-353 + ФР и бупивакаин + ФР практически не отличаются между собой;
4) спинномозговой анестезии в экспериментах на крысах. Соединение РУ-353
(0,25%, 5 мг/кг) в сочетании с мексипримом (1,25%, 25 мг/кг) и ФР по ППА и ОДО в
2,3 и 1,7,
2,7 и 1,5 раза превосходит бупивакаин (0,25%, 5 мг/кг) + мексиприм
(1,25%, 25 мг/кг) и бупивакаин (0,25%, 5 мг/кг) + ФР соответственно.
В случаях увеличения концентрации МА в избранных композициях до 0,5% при
их неизменной дозе РУ-353 в сочетании с мексипримом (1,25%, 25 мг/кг) и ФР по
ППА и ОДО в 1,7 и 1,5, 1,6 и 1,2 раза более значимо, чем композиции бупивакаин +
мексиприм (1,25%, 25 мг/кг) и бупивакаин + ФР соответственно. При сопоставлении
показателей, характеризующих влияние мексиприма на продолжительность МП
задних
конечностей,
вызываемого
РУ-353
и
бупивакаином
в
условиях
спинномозговой анестезии, выявлено, что бупивакаин (0,25 и 0,5%, 5 мг/кг) в
сочетании с мексипримом (1,25%, 25 мг/кг) индуцирует менее продолжительный
МП, чем РУ-353 (0,25 и 0,5%, 5 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 25 мг/кг). Внутривенное
введение
мексиприма
(5%
официнальный
раствор,
50
мг/кг)
на
фоне
субарахноидального инъецированиябупивакаина (0,25 и 0,5%, 5 мг/кг) существенно
снижает
длительность
МП,
вызываемого
последним,
особенно
в
0,25%
концентрации;
5) эпидуральной анестезиив опытах на кроликах. Соединение РУ-353 (0,5%, 1
мг/кг) в сочетании с мексипримом (1,25%, 2,5 мг/кг) и ФР по ППА и ОДО в 1,5 и 1,5,
1,6 и 1,5 раза превосходит бупивакаин (0,5%, 1 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 2,5
19
мг/кг) и бупивакаин (0,5%, 1 мг/кг) + ФР соответственно.
Исследование влияния соединения РУ-353 и бупивакаинав сочетании с
мексипримом на ионные токи изолированных нейронов.В опытах на изолированных
нейронах брюхоногого моллюска мексиприм в условиях сочетания с соединением
РУ-353 усиливает блокирование последним натриевых и кальциевых токов и
ослабляет подавление калиевых медленных токов; при комбинировании с
бупивакаином повышает блокирование им натриевых токов и уменьшает подавление
кальциевых и калиевых медленных токов.
Влияние соединения РУ-353, бупивакаина и их сочетаний с мексипримом на
нейроны спинного мозга и спинальных ганглиев.В экспериментах на крысах при
субарахноидальном введении соединение РУ-353 и бупивакаин, взятые в 0,25%
концентрации и дозе 5 мг/кг, а также мексиприм (1,25%, 25 мг/кг) вызывают
разнонаправленные изменения показателей (количество ядрышек в ядре, объемная
плотность
субстанции
Нисля
и
оптическая
плотность
хроматина)
белоксинтезирующей системы нейронов спинного мозга и спинальных ганглиев.
Соединение РУ-353 и бупивакаин (в избранных концентрации и дозе) в
сочетании с мексипримом (1,25%, 25 мг/кг) не индуцируют значимых изменений
отмеченных показателей по сравнению с контрольными.
ВЫВОДЫ
1. В скрининговых исследованиях при терминальной анестезии в опытах на
роговице глаз кроликов соединения РУ-353, РУ-720, РУ-1203 и бупивакаин в
сочетании с мексипримом (1%) обладают менее выраженным обезболивающим
действием, чем сочетания этих местноанестезирующих веществ с физиологическим
раствором.
В условиях инфильтрационной и проводниковой анестезии в экспериментах на
морских свинках и мышах соответственно соединения РУ-353 (наиболее значимо),
РУ-720,
РУ-1203
и
бупивакаин
в
сочетании
с
мексипримом
(1%)
по
обезболивающему действию и активности (ЭД50) превосходят сочетания этих
местноанестезирующих
веществ
с
физиологическим
раствором;
РУ-353
и
бупивакаин в сочетании с мексипримом могут быть рекомендованы для
20
углубленного доклинического изучения в отмеченных направлениях.
2. Сочетание РУ-353 (подкожно) + мексиприм (внутривенно) по острой
токсичности (ЛД50) в опытах на крысах сопоставимо с таковым бупивакаин
(подкожно) + мексиприм (внутривенно); обе композиции менее токсичны, чем
сочетания РУ-353 и бупивакаина с физиологическим раствором.
3. В условиях инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских
свинках РУ-353 в сочетании с мексипримом (1,25%) и физиологическим раствором
по местнообезболивающей активности и широте терапевтического действия более
значимо, чем бупивакаин, взятый в аналогичных сочетаниях.
4. При проводниковой анестезии в опытах на крысах композиции РУ-353 и
бупивакаина с мексипримом (1,25%) и физиологическим раствором, в которых
местноанестезирующие
вещества
использованы
в
0,25%
концентрации,
по
продолжительности полной анестезии и общей длительности обезболивания
практически сопоставимы. С увеличением концентрации РУ-353 и бупивакаина до
0,5% продолжительность полной анестезии под влиянием композиции РУ-353 +
мексиприм (1,25%) более значима, чем при использовании сочетания бупивакаин +
мексиприм (1,25%); по этому показателю РУ-353 в сочетании с физиологическим
раствором
превосходит
аналогичное
сочетание
бупивакаина.
По
общей
длительности обезболивания композиция РУ-353 + мексиприм (1,25%) более
значима, чем бупивакаин + мексиприм (1,25%); РУ-353 и бупивакаин в сочетании с
физиологическим раствором практически сопоставимы.
5. В условиях спинномозговой анестезии в экспериментах на крысах РУ-353,
взятое в 0,25 и 0,5% концентрациях и дозе 5 мг/кг, в сочетании с мексипримом
(1,25%, 25 мг/кг) и физиологическим раствором по продолжительности полной
анестезии и общей длительности обезболивания более значимо, чем аналогичные
сочетания
бупивакаина.
Мексиприм
(1,25%,
25
мг/кг),
инъецированный
субарахноидально (в сочетании с РУ-353 и бупивакаином) и внутривенно (5%
официнальный раствор, 50 мг/кг на фоне спинномозговой анестезии, вызываемой
бупивакаином),
уменьшает
продолжительность
моторного
паралича
задних
конечностей, вызванного РУ-353 и, в большей мере, бупивакаином.
6. При эпидуральной анестезии в опытах на кроликах РУ-353 (0,5%, 1 мг/кг) в
21
сочетании с мексипримом (1,25%, 2,5 мг/кг) и физиологическим раствором по
продолжительности полной анестезии и общей длительности обезболивания
превосходит бупивакаин (0,5%, 1 мг/кг)
+ мексиприм (1,25%, 2,5 мг/кг) и
бупивакаин (0,5%, 1 мг/кг) + физиологический раствор.
7. В экспериментах на изолированных нейронах брюхоногого моллюска
(Limnaeastagnalis)мексиприм
в
условиях
сочетания
с
РУ-353
усиливает
блокирование последним натриевых и кальциевых токов и ослабляет подавление
калиевых медленных токов; при комбинировании с бупивакаином повышает
блокирование им натриевых токов и уменьшает подавление кальциевых и калиевых
медленных токов.
8. В опытах на крысах при субарахноидальном введении соединение РУ-353
(0,25%, 5 мг/кг) и бупивакаин (0,25%, 5 мг/кг) в сочетании с мексипримом (1,25%, 25
мг/кг) не вызывают значимых изменений показателей (количество ядрышек в ядре,
объемная плотность субстанции Нисля и оптическая плотность хроматина) белоксинтезирующей системы нейронов спинного мозга и спинальных ганглиев.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Композицию бупивакаин (0,25 и 0,5%) + мексиприм рекомендуется
использовать (после соответствующего разрешения Федеральной службы по надзору
в сфере здравоохранения и социального развития) в клинических условиях при
проводниковой, спинномозговой и эпидуральной анестезии.
2. Соединение РУ-353 (0,25 и 0,5%) в сочетании с мексипримом (1,25%)
рекомендуется для дальнейшего доклинического изучения с целью практического
использования в качестве местноанестезирующего средства при проводниковой,
спинномозговой и эпидуральной анестезии.
ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
*1. Каде М.А., Игнатов Ю.Д., Вислобоков А.И., Галенко-Ярошевский П.А.,
Борисова В.А., Мельников К.Н. Взаимная модуляция действия на ионные каналы
моллюсков мексидола и бупивакаина при их совместном применении //Кубанский
научный медицинский вестник. – 2009. – № 7 (112). – С. 72 – 75.
22
*2. Каде М.А., Игнатов Ю.Д., Вислобоков А.И., Богус С.К., Галенко-Ярошевский П.А., Мельников К.Н. Изучение раздельного и совместного влияния
мексидола
и
производного
имидазобензимидазола
РУ-353,
обладающего
местноанестезирующими свойствами, на ионные каналы нейронов прудовика
//Кубанский научный медицинский вестник. – 2009. – № 7 (112). – С. 76 – 79.
*3. Каде М.А., Галенко-Ярошевский П.А., Петровский А.Н. Активность и
острая токсичность бупивакаина в сочетании с мексидолом при инфильтрационной,
проводниковой, спинномозговой и эпидуральной анестезии //Кубанский научный
медицинский вестник. – 2009. – № 8 (113). – С. 37 – 40.
*4. Каде М.А., Галенко-Ярошевский П.А. Местноанестезирующая активность и
острая токсичность производного имидазо[1,2-а]бензимидазола РУ-353 в сочетании
с мексидолом //Кубанский научный медицинский вестник. – 2009. – № 8 (113). – С.
40 – 43.
*5. Каде М.А., Евглевский А.А., Галенко-Ярошевский П.А. Морфометрическая
характеристика нейронов спинного мозга и спинальных ганглиев при субарахноидальном введении бупивакаина, мексидола и их сочетания //Кубанский научный
медицинский вестник. – 2009. – № 8 (113). – С. 44 – 48.
*6.
Каде
М.А.,
Евглевский
А.А.,
Галенко-Ярошевский
П.А.
Морфофункциональное состояние нейронов спинного мозга и спинальных ганглиев в
условиях субарахноидального введения производного имидазобензимидазола РУ-353
в сочетании с мексидолом //Кубанский научный медицинский вестник. – 2009. – № 8
(113). – С. 48 – 53.
* Статьи, опубликованные в журнале, рекомендованном ВАК РФ.
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
БС
- болевой синдром
ЛД50
- летальная доза, вызывающая 50% гибели животных
ЛС
- лекарственное средство
МА
- местный анестетик
МП
- моторный паралич задних конечностей
НА
- наступление анестезии
23
НПК - наиболее перспективная композиция
НПО - начало полного обезболивания
ОДО
- общая длительность обезболивания
ППА - продолжительность полной анестезии
ФР
- физиологический раствор
ШТД - широта терапевтического действия
ЭК50
- концентрация, вызывающая 50% местноанестезирующий эффект
Отпечатано в типографии ООО "Издательство Екатеринодар",
г. Краснодар, Восточная промзона, ул. им. Е. Бершанской, 353/2.
Печать офсетная. Бумага 80 г/кв.м. Тираж 100 экз. Зак. 131.
Формат 60х84/16. Дата выхода 15.05.2010 г.
24