Применение Г-КСФ для иммунопрофилактики гнойно

Применение Г-КСФ для иммунопрофилактики гнойно-септических
осложнений у онкологических больных после обширных хирургических
вмешательств
И.В.Нехаев, С.П.Свиридова, М.В.Киселевский
Российский онкологический научный центр РАМН, Москва
Гнойно-септические осложнения (ГСО) являются одной из важнейших проблем
медицины. Наиболее остро эта проблема стоит в отделениях интенсивной терапии (ОИТ)
хирургического профиля, где ГСО развиваются в 5–10 раз чаще, чем в
общехирургических отделениях (J.Vincent, 1995). Самые серьезные ГСО –
послеоперационная пневмония и сепсис. По различным данным, частота развития
пневмонии составляет 15–47% (летальность –20-50%), сепсиса – 10% (летальность – 20–
90%) [1]. Можно выделить 3 группы причин развития ГСО (В.А.Руднов, 1998):
1)снижение уровня антиинфекционной защиты в организме больного; 2) высокая
инвазивность лечения; 3) организационные причины. Снижение уровня
антиинфекционной защиты (вторичный иммунодефицит) возникает в результате
интраоперационной тканевой травмы; онкологического заболевания; пожилого возраста;
нарушений обмена веществ и недостаточного питания; сопутствующей хронической
инфекции; лучевой и химиотерапии [2, 3]. На организм больных, находящихся в ОИТ
после хирургических вмешательств по поводу рака пищевода, кардиального отдела
желудка или легких, одновременно действует целый ряд этих факторов. Высокая
инвазивность лечения является неизбежной при их лечении. Применение
антибактериальной терапии, селективной деконтаминации желудочно-кишечного тракта
(ЖКТ), мер санитарно-эпидемического характера, иммуноглобулинов,
экстракорпоральной детоксикации далеко не всегда улучшает состояние больных [1, 4].
Целью настоящего исследования явилось снижение числа ГСО после обширных
хирургических вмешательств по поводу рака легкого (РЛ), пищевода и кардиального
отдела желудка (РП) путем применения иммунопрофилактики.
Материал и методы исследования
Исследование проведено простым слепым методом у 115 больных РП и РЛ в
периоперационном периоде. Больные были разделены на 4 группы: 1-я группа – 35
больных РП; 2-я группа – 16 больных РЛ, (контрольные: интенсивная терапия в этих
группах была стандартной для подобного рода оперативных вмешательств); 3-я группа –
40 больных РП, 4-я группа – 24 больных РЛ, к схеме интенсивной терапии которых была
добавлена иммунопрофилактика – исследуемые. Для иммунопрофилактики использовали
препарат рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего
фактора (Г-КСФ) – филграстим. Коммерческое наименование филграстима – "Нейпоген";
производится фирмой "F.Hoffmann-La Roche", Швейцария. Нейпоген вводили подкожно в
дозе 5 мг/кг массы тела больного; за сутки до операции, в 1-е и 2-е сутки после
оперативного вмешательства (п/о). Больные всех четырех групп получали одинаковые
комбинации антибиотиков (с учетом вида и чувствительности к ним возбудителя).
Ежедневно проводили клиническую оценку состояния всех больных: наличие органной
дисфункции (по R.Bone), тяжесть состояния по шкале SOFA, диагностику ССВР и сепсиса
(по ACCP/SCCM), диагностику пневмонии (по CPIS) [1, 5]. У всех больных определяли
уровень медиаторов воспаления (TNF, IL-1, IL-8) в сыворотке крови до операции и в 1, 3,
5, 10-е сутки п/о. Статистическая обработка результатов выполнена при помощи оценки
выборочных средних, выборочных стандартных отклонений и дисперсионного анализа.
Большинство пациентов составили мужчины пожилого возраста с 3-й стадией
заболевания. Практически все обследованные больные имели сочетанную
сопутствующую патологию. Около 60% пациентов страдали ХНЗЛ и ишемической
болезнью сердца, около 25% – гипертонической болезнью, хроническим пиелонефритом.
Кахексия выявлена у 15% больных РП, распад и воспаление в зоне опухоли – у 15%
больных РЛ. Всем больным выполнены радикальные по объему оперативные
вмешательства.
Результаты собственных исследований
Тяжесть состояния больных РП, оцененная по шкале SOFA, достигает максимума к 5-м
суткам п/о. Она составляет 4,65 балла в контрольной группе и 3,02 балла в исследуемой.
Различия достоверны. В обеих группах больных РЛ не выявлено достоверных изменений
тяжести состояния в динамике периода п/о. Число случаев пневмонии (34,3%), сепсиса
(25,7%), ССВР (31,4%) и перитонита (25,7%) в контрольной группе больных РП
превышает число таких случаев в исследуемой группе (15, 10, 5, 5%) более чем вдвое. У
больных РЛ в исследуемой группе вообще не отмечено ГСО. Различия достоверны. В
периоде п/о у 68,6% больных РП в контрольной группе и 45% – в исследуемой отмечено
развитие органных нарушений. Наибольшее их число зарегистрировано на 5-е сутки п/о. В
контрольной группе больных РЛ 56% органных нарушений возникло на 3-и сутки п/о; в
исследуемой группе органных нарушений практически не было – 8,3%. Различия
достоверны. Следствием более благоприятного течения п/о периода является снижение
сроков лечения в ОИТ. Достоверны различия между группами больных РП (13,8 сут в
контрольной группе и 8,4 сут в исследуемой), между группами больных РЛ различий нет
(3,68 сут в контрольной группе и 3,75 сут в исследуемой). Причинами смерти всех
обследованных больных послужили ГСО. Летальность в контрольной группе больных РП
составила 14,2%; в контрольной группе больных РЛ – 6,1%. В исследуемых группах
умерших больных не было. До операции все больные были без лейкоцитоза и лейкопении.
В периоде п/о число лейкоцитов увеличивается, достигая максимума к 3-м суткам.
Лейкоцитоз в исследуемых группах вдвое больше, чем в контрольных (23,69 тыс/мл
против 11,93 тыс/мл соответственно). Различия достоверны.
В результате анализа средних величин TNF, IL-1, 8 у больных без осложнений в раннем
периоде п/о был определен "коридор" безопасных значений, общий для пациентов,
оперированных на пищеводе, желудке и легком. В течение всего периода п/о не более 15%
осложнений соответствует значениям TNF, IL-1, 8, лежащим внутри "коридора". На 3–5-е
сутки п/о большинство осложнений развивается на фоне иммунодефицита, при низких
значениях TNF (>75%осложнений), IL-1 (>80%), IL-8 (>70%). К 10-м суткам п/о растет
доля осложнений, сопровождаемых повышенным содержанием TNF (50%), IL-1 (25%), IL8 (25%).
Обсуждение полученных результатов
Для иммунопрофилактики ГСО в периоде п/о был выбран препарат Г-КСФ "Нейпоген".
Использование препаратов, направленных преимущественно на фагоцитарную систему,
наиболее целесообразно (Р.М.Хаитов, 2000), так как: 1) фагоцитоз играет основную роль в
элиминации условно-патогенных бактерий, вызывающих п/о инфекционные осложнения;
2) активация фагоцитарных клеток вызывает естественную активацию всех компонентов
иммунной системы. Действие Г-КСФ влияет на продукцию цитокинов; эффект нейпогена
реализуется быстро, в течение 6–8 ч, что отвечает требованиям интенсивной терапии [3,
6]. Применение нейпогена позволяет значительно снизить количество ГСО и органных
нарушений. Результатом является снижение сроков лечения в ОИТ, стоимости лечения и
смертности. Вероятно, наблюдаемого в случае большой тканевой травмы естественного
повышения числа лейкоцитов недостаточно для предотвращения ГСО. Возникающий в
этом случае иммунодефицит корригируется при помощи введения Г-КСФ и вызываемого
им лейкоцитоза. Действие нейпогена вызывает адекватный подъем TNF, IL-1,
препятствует избыточному повышению IL-8 в течение всего п/о периода.
Выводы
1. Интенсивная терапия онкологических больных с большим объемом хирургической
травмы (РЛ, РП) должна включать в себя иммунопрофилактику. Эффективна
профилактика Г-КСФ (нейпоген) в дозе 5 мг на 1 кг массы тела больного за сутки до
операции, в 1-е и 2-е сутки п/о.
2. Использование нейпогена в лечении больных РП позволяет снизить срок их лечения в
ОИТ на 5,4 сут, смертность – в 1,5 раза по сравнению с контрольной группой за счет
снижения тяжести состояния по шкале SOFA и органных нарушений – в 1,5 раза, числа
ГСО – в 2,5 раза. В периоде п/о у больных РЛ, получавших нейпоген, не отмечено случаев
развития ГСО и летальных исходов.
3. Применение иммунопрофилактики Г-КСФ (нейпоген) вызывает увеличение числа
лейкоцитов независимо от вида оперативного вмешательства. Уровни медиаторов
воспаления у больных, получавших иммунопрофилактику нейпогеном, находятся в
рамках прогностически благоприятных значений.
Литература:
1. Year Book of Intensive Care and Emergency Medicine. Vincent JL. (ed.). 1995; 726-47.
2. Йегер Л. (ред.) Клиническая иммунология и аллергология. М.: Медицина, 1990.
3. Пинегин Б.В, Андронова Т.М, Карсонова М.И. Анестезиол. и реаниматол. 1999; 3: 61-7.
4. Руднов В.А. Вестн. интенсивн. тер. 1997; 3: 33-6; 4: 40-5.
5. Bone RC, Balk RA. et al. Critical care medicine 1992; 20 (6): 864-74.
6. Manfred Weiss, Lile L, Moldawer et.al. Blood 1999; 93 (2): 425-39.