Количественное определение фенолов

Нижегородская государственная медицинская академия
Кафедра фармации
Органические лекарственные препараты.
Ароматические соединения.
Краткий конспект лекций.
Нижний Новгород
2004
УДК 615.014.479
Органические лекарственные препараты. Ароматические соединения.
Краткий конспект лекций – Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской
государственной медицинской академии, 2004.
Краткий конспект лекций по фармацевтической химии составлен для
иностранных студентов и студентов заочной формы обучения III курса.
Рассмотрены свойства ароматических органических веществ,
использующихся в качестве лекарственных препаратов, представлены
методы получения, установления подлинности и количественного
определения этих веществ.
Составлено в соответствии с примерной программой по
фармацевтической химии и приказом МЗ РФ №93 от 31.03.97 «О поэтапном
введении с 1997 г. итоговой государственной аттестации выпускников
высших медицинских и фармацевтических ВУЗов».
Рекомендовано к изданию советом Нижегородской государственной
медицинской академии.
Составители: Мельникова Н.Б., Кононова С.В., Пегова И.А.,
Попова Т.Н., Рыжова Е.С., Куликов М.В..
Рецензенты: профессор кафедры «Биотехнологии, физической и
аналитической химии» Нижегородского государственного технического
университета, д.х.н. Арбатский А.П.; главный технолог ОАО «Нижфарм»,
к.ф.н. Чжен Ф.Х.
© Н.Б. Мельникова,
С.В. Кононова,
И.А. Пегова,
Т.Н. Попова,
Е.С. Рыжова,
М.В. Куликов, 2004.
2
Содержание
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Ароматические соединения (арены), общая характеристика.
Фенолы, хиноны и их производные.
Производные нафтохинонов (витамины группы К).
Производные пара-аминофенола (парацетамол).
Ароматические кислоты и их производные. Сложные эфиры
салициловой кислоты. Амиды салициловой кислоты.
Пара-, орто-аминобензойные кислоты и их производные.
Арилалкиламины, гидроксифенилалкиламины и их производные.
Бензолсульфаниламиды и их производные.
Литература
3
4
6
24
31
34
51
70
92
103
Ароматические соединения (арены).
Общая характеристика.
Арены – соединения с планарной циклической ароматической системой, в
которых все атомы цикла участвуют в образовании единой сопряженной
системы, включающей согласно правилу Хюккеля (4n+2) π-электронов.
Классификация аренов проводится по функциональным группам, т.к.
они позволяют анализировать препараты и обуславливают физиологическое
действие.
Связь строения с физиологической активностью.
Бензол – вещество очень токсичное, он и подобные ему вещества
вызывают возбуждение двигательных центров и нарушение функции
кроветворения. Длительное воздействие паров бензола может привести к
смерти. Однако путем введения функциональных групп в бензольное кольцо
можно не только снизить токсичность, но и придать его производным
лечебное действие.
Общие закономерности.
1. Влияние алкильных заместителей.
С увеличением длины углеводородной цепи от 1 до 5
физиологическая активность растет, дальнейшее увеличение числа атомов
углерода снижает активность этого соединения.
СH3
C2H5
<
C3H7
<
C4H9
<
C5H11
<
Увеличение физиологической активности
При введении в бензольное кольцо двух алкильных заместителей
активность уменьшается, особенно если они расположены в орто- и параположениях. Например, о-ксилол приблизительно в 5 раз, а n-ксилол в 7 раз
менее активны, чем толуол.
CH3
CH3
CH3
СH3
CH 3
Уменьшение физиологической активности
4
2. Влияние растворимости веществ на токсичность.
Галогенпроизводные аренов не проявляют ни анестезирующих, ни
наркотических свойств.
Введение атома хлора в молекулу бензола усиливает его токсичность,
вследствие повышения растворимости вещества.
Введение нескольких галоидных атомов (Hal) снижает физиологическую
активность и токсичность, вследствие уменьшения растворимости
полученного производного.
Пример: 1,4-дихлорбензол и трихлорбензол относительно не
токсичны, но оказывают некоторое раздражающее и антисептическое
действие.
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Введение Cl и Br в боковую цепь обуславливает появление слезоточивых
свойств, как это имеет место, например, у бромистого бензила.
CH2 Br
3. Введение в ароматическое кольцо гидроксила вызывает появление
антисептических свойств. Так, например, фенолы обладают
бактерицидными свойствами.
4. Введение альдегидной группы в бензольное кольцо усиливает
активность соединения.
5. Введение карбоксильной группы резко снижает токсическое
действие (бензойная кислота – консервант), соли кислот более
предпочтительны, т.к. оказывают меньшее раздражающее
действие.
6. Введение в ароматическое кольцо аминогруппы:
- усиливает токсическое действие. Так, например, анилин вызывает
первоначально возбуждение, а затем депрессию ЦНС и образование
метгемоглобина в крови.
- введение дополнительно карбоксильной группы или блокирование
аминогруппы ацетилированием снижает токсичность аминопроизводных
аренов:
5
NH
NH
2
NHCOCH3
2
COOH
ацетаминобензол ацетаминобензолжаропонижающее средство
жаропонижающее
в ветеринарии.
средство в
ветеринарии
COOH
не токсичны
Фенолы, хиноны и их производные как лекарственные
препараты
Фенолы – производные аренов, содержащих одну или несколько
гидроксильных групп.
OH
OH
OH
HO
OH
OH
резорцин
OH
OH
OH
HO
фенол
OH
флороглюцин пирокатехин
пирогаллол
Гидроксибензолы – бесцветные кристаллические вещества, реже
жидкости, перегоняются с водяным паром.
Растворимость: низшие фенолы растворимы в воде, большинство
растворимы в этаноле, эфире, хлороформе, жирных маслах.
Химические свойства.
Фенольный гидроксил – гидроксил, связанный с ароматическим циклом.
1. Кислотно–основные свойства обусловлены наличием в фенольном
гидроксиле подвижного атома водорода. Электронная пара
гидроксила смещена в сторону ароматического цикла, поэтому
кислотные свойства более сильные, чем у спиртов. Так pKa
угольной кислоты = 6,35, а pKa фенола = 9,89.
Фенолы растворяются в водных растворах щелочей с
образованием фенолятов (феноксидов):
ONa + H2O
OH + NaOH
6
Однако кислотный характер фенолов выражен настолько
незначительно, что даже такая слабая кислота как угольная,
вытесняет фенолы из их солей:
t
ONa + CO2 + H2O
2
2
OH
+
Na2CO3
Поэтому фенолы, растворяясь в щелочах, не могут растворяться в
карбонатах, т.к. освобождающаяся при этом угольная кислота тотчас
же разлагает фенолят:
2
OH
+
Na2CO3
2
ONa + CO2 + H2O
Это свойство фенолов отличает их от карбоновых кислот.
При повышении температуры реакция идет в прямом направлении.
Феноляты щелочных металлов, как соли сильных оснований и слабых
кислот, частично гидролизованы в водных растворах, поэтому
растворы фенолятов обладают щелочной реакцией.
2. Реакция этерификации (аналогично спиртовому гидроксилу).
Образование простых эфиров – реакция фенолятов и галоидных алкилов
(или алкилсульфатов).
C6H5ONa+JCH3C6H5OCH3+NaJ
O
2C6H5ONa + H3C
S
O
O
O CH3
2C6H5OCH3 + Na
O
S
O
Na
O
O
Сложные эфиры образуются при взаимодействии фенолятов натрия с
ангидридами (или хлорангидридами кислот).
C6H5ONa + (CH3CO)2O
C6H5OCOCH3 + CH3COONa
Окислительно – восстановительные свойства.
Фенолы проявляют сильные восстановительные свойства, очень
легко окисляются даже слабыми окислителями, при этом образуются
окрашенные соединения хиноидной структуры.
3.
OH
[О] – CaOCl2, H2O2, Cl2, Br2
O
[O]
- H2O
п-бензохинон
O
Примером
индофенолового
реакции
окисления
является
образование
красителя:
образующийся
хинон
при
7
взаимодействии с NH3 превращается в хинонимин, который
взаимодействует с не прореагировавшим фенолом. В присутствии
аммиака образуется индофенол, окрашенный в синий цвет.
OH
O
O
[O]
NH3
- H2O
- H2O
O
OH
O
N
OH
NH
хинонимин
n-бензохинонимин
индофенол
Разновидностью
индофеноловой
реакции
является
нитрозореакция Либермана, которая характерна для тех фенолов, у
которых нет заместителей в орто- и пара-положениях.
При действии нитрита натрия в кислой среде образуется
n-нитрозофенол, изомеризующийся в монооксим n-бензохинона,
который затем, реагируя с избытком фенола в кислой среде, дает
индофенол.
OH
OH
O
NaNO2
OH
+
-H2O
H
N O
O
N
OH
индофенол
HO N
Наблюдается окрашивание, изменяющееся при добавлении
раствора щелочи:
фенол – темно-зеленое, переходящее в вишнево-красное;
тимол – сине-зеленое, переходящее в фиолетовое;
резорцин – фиолетово-черное, переходящее в фиолетовое;
гексэстрол (синэстрол) – красно-фиолетовое, переходящее в
вишневое.
Реакция комплексообразования с ионами железа.
В зависимости от количества фенольных гидроксилов, наличия в
молекуле
других
функциональных
групп,
их
взаимного
расположения, pH среды, температуры, образуются комплексные
соединения различного состава и окраски (исключение – тимол).
4.
8
4.1.
OFeCl2 + HCl
O-
OH
FeCl + 2HCl
+ FeCl3
2
O-
Fe + 3HCl
3
4.2.
O
OH
Fe
FeCl3
Cl + 2HCl
O
OH
ðåçî ðöèí
4.3.
COOH
COO
FeCl3
O
OH
Fe
Cl + 2HCl
êèñëî òà
ñàëèöèëî âàÿ
Комплексы окрашены:
фенол – синий цвет;
резорцин – сине-фиолетовый цвет;
кислота салициловая – сине-фиолетовый или красно-фиолетовый
цвет;
осалмид (оксафенамид) – красно-фиолетовый цвет;
натрия пара-аминосалицилат – красно-фиолетовый цвет;
хинозол – синевато-зеленый цвет.
Реакция является фармакопейной для большинства фенольных
соединений.
5. Реакции электрофильного замещения – SE атома водорода в
ароматическом кольце (бромирование, конденсация с альдегидами,
9
сочетание с солями диазония, нитрование, нитрозирование,
йодирование и др.). Способность фенолов вступать в реакции
электрофильного
замещения
объясняется
взаимодействием
неподеленной электронной пары атома кислорода с π-электронами
бензольного кольца. Электронная плотность смещается в сторону
ароматического кольца. Наибольший избыток электронной плотности
наблюдается у атомов углерода в о- и n-положениях по отношению к
фенольному гидроксилу (ориентанту I рода).
5.1. Реакция галогенирования (бромирование и йодирование).
5.1.1. При взаимодействии с бромной водой образуются белые или
желтые осадки бромпроизводных.
OH
OH
Br
+
Br
+
3 Br2
3 HBr
Br
При избытке брома происходит окисление:
O
OH
Br
Br
Br2
H2O
Br
Br
2,4,4,6 - тетрабромциклогекса-2,5-диенон
Br
Br
Br
Реакция бромирования фенолов зависит от природы и положения
заместителей.
Аналогично происходит йодирование, например:
OH
OH
J
J
+ 3 HJ
+ 3J2
J
трийодфенол
5.1.2. При наличии заместителей в о- и n-положениях
ароматического кольца в реакцию вступают незамещенные атомы
водорода ароматического кольца.
CH3
CH3
Br
+
Br
+
2 Br2
OH
OH
10
2 HBr
5.1.3. Если в о- и n-положениях по отношению к фенольному
гидроксилу находится карбоксильная группа, то при действии
избытка брома происходит декарбоксилирование:
OH
OH
COOH
Br
+
3 Br2
Br
+
- CO2
3 HBr
Br
5.1.4. Если соединение содержит два фенольных гидроксила в мположении, то при действии брома образуются трибромпроизводные
(согласованная ориентация):
OH
OH
Br
+
Br
+
3 Br2
3 HBr
OH
OH
Br
5.1.5. Если две гидроксильные группы расположены по отношению
друг к другу в о- или n-положениях, то реакция бромирования не
протекает (несогласованная ориентация)
HO
HO
H2
C C N
CH3
+ Br2
OH
H
ýï èí åô ðèí (àäðåí àëèí )
5.2. Реакции конденсации
5.2.1. С альдегидами.
Примером конденсации фенолов с альдегидами является реакция с
реактивом Марки. При нагревании фенолов с раствором
формальдегида в присутствии концентрированной H2SO4 образуются
бесцветные продукты конденсации, при окислении которых
получаются интенсивно окрашенные соединения хиноидной
структуры. Серная кислота играет в данной реакции роль
дегидратирующего, конденсирующего средства и окислителя.
11
OH
O
HO
+
+
H
H
HOOC
[O]
HO
H
H
COOH
O
CH
+
-2H
HO
H2SO4
- H2O
OH
CH2
COOH
HOOC
ì åòèëåí -áèñ-ñàëèöèëî âàÿ êèñëî òà
êðàñí î å î êðàø èâàí èå
COOH
HOOC
5.2.2. Реакция фенолов с хлороформом (CHCl3) с образованием ауриновых
красителей.
При нагревании фенолов с CHCl3 в щелочной среде образуются
аурины – трифенилметановые красители:
ONa
ONa
ONa
ONa
OH
NaOH
CHCl3
+ 2 HOH
- 2 HCl
- HCl
CHCl2
- H2O
HO C OH
H
O CH
ONa
2
ONa
ONa ONa
ONa
[O]
ONa
O
лейкоаурин
аурин
Аурины окрашены:
фенол – желтый цвет;
тимол – желтый цвет, переходящий в фиолетовый;
резорцин – красно-фиолетовый цвет.
5.2.3. С ангидридами кислот.
12
А. Реакция образования флуоресцеина (конденсация резорцина с
фталевым ангидридом).
HO
OH
OH
HO
O
HO
H
H
O
OH
сплавление
-H2O, H 2SO4
O
O
O
O
O
Na O
O
2 NaOH
+ 2 H2O
ONa
флуоресцеин O
желто-красный
желто-красный раствор
раствор с зеленой
с зеленой флюоресценцией
флюоресценцией
(фармакопейная реакция
(фармакопейная
на резорцин)
реакция на резорцин)
Б. Реакция образования фенолфталеина (конденсация фенола с
фталевым ангидридом).
HO
OH
OH
HO
H
H
O
сплавление
O
-H2O, H2SO4
O
фенолфталеин белый кристалический
O
порошок, слабительное
средство
O
O
O
2 OH-
+ 2 H2O
2 H+
O
O
Малиновый цвет,
рН перехода 8,3-10
При большом избытке щелочи образуется трехзамещенная
натриевая соль.
Конденсация тимола с фталевым ангидридом идет аналогично
реакции образования фенолфталеина, образуется тимолфталеин,
имеющий синее окрашивание в щелочной среде.
13
5.3. Реакция нитрования
Фенолы вступают в реакцию с разбавленной азотной кислотой
(HNO3) и образуют орто- и пара-нитропроизводные. Добавление
раствора натрия гидроксида усиливает окраску вследствие
образования хорошо диссоциированной соли.
O
OH
OH
O
Na OH
HNO3
O N O
бензоидная форма
HO N O
хиноидная форма
OH
O
O- N+ O
O- N+ OH
Na O N > O
натриевая соль
хиноидной формы
O
Na O
N+ O-
5.4. Реакция азосочетания фенолов с солью диазония в щелочной среде.
При взаимодействии фенолов с солью диазония при pH 9-10
образуются азокрасители, окрашенные в желто-оранжевый или
красный цвет. Реакция азосочетания протекает в орто- и параположениях по отношению к фенольному гидроксилу. В качестве
диазореактива обычно применяют диазотированную сульфаниловую
кислоту.
OH
HO S
3
+
N N
OH
Cl
(NH4OH)
HO S
N
3
OH
N
OH
В случае фенола
OH
R
+
N N
_
X (NH4OH)
R
N
N
оксиазосоединение,
ярко-оранжевого цвета
H
14
OH
Лекарственные вещества
1.
Фенол, Phenolum purum, фенол чистый, гидроксибензол, Т.кип.
=178-182°С, Т.затв. не ниже 39.5°С (ГФ IX).
OH Получение.
1) Из каменноугольной или древесной смолы:
Этапы получения:
1.1. фракционная перегонка, выделяется фракция с Т.кип.=
170-250°С;
1.2. обработка раствором NaOH, при этом образуются феноляты,
переходящие в раствор;
1.3. обработка H2SO4;
1.4. перегонка, выделение фракции с Т.кип. =180-200°С;
1.5. обработка хромовой смесью для удаления крезолов и
фракционная перегонка с выделением фракции 178-182°С.
2) Сульфированием бензола
Ca(OH)2
2 C6H6 + 2 SO2(OH)2
(C6H5SO2O)2Ca
2 C6 H5SO2-OH
+ H2SO4
CaSO4
выпаривание
сплавление 2 C6H5ONa + H2SO4
c NaOH
C6H5OH + Na2SO4
Образовавшийся фенол очищают перегонкой, собирая фракцию с Т.кип.
178-182°С.
3) Кумольным методом (Кружалов, Сергеев, Удрис)
CH3
CH3
алкилирование
C6H6
С6H5 CH
С6H5 C O OH
CH2 СH CH3
CH3
CH3
пропилен
гидропероксид
tC
C6H5OH + CH3 CO CH3
H2SO4
2. Тимол,
Thymolum,
1-гидрокси-2-изопропил-5метилбензол (ГФ X);
Белый порошок. Т.пл.=49-51°С. Тимол содержится в
масле чабреца (тимьяна) - 25-50% эфиров фенолов;
Растворимость: плохо растворим в воде, легко – в спирте,
OH
эфирах, маслах, летуч с паром.
Получение.
CH3
1) Из растительного сырья.
Этапы получения:
омыление сложных эфиров тимола, содержащихся в масле
чабреца, при нагревании со щелочью;
CH3
H3C
1.1.
15
1.2.
1.3.
обработка концентрированной соляной кислотой – образуется
тимол;
обезвоживание, фракционная перекристаллизация из спирта.
2) Из м-крезола, путем конденсации с изопропилхлоридом
CH3
CH3
+
CH3
Cl
CH3
- HCl
OH
OH
CH3
H3C
3) из м-крезола, путем конденсации с диметилкетоном
CH3
H3
CH
CH3
(CH3CO)2O
(CH3)2CO
300-320 C
OH
OH
OCOCH3
H3C
CH3
3. Резорцин, Rezorcinum, мета-дигидроксибензол (ГФ X), двухатомный
фенол.
OH
Белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический
порошок с характерным запахом. Т.пл.=109-112°С. Под
влиянием света и воздуха постепенно окрашивается в
розовый цвет. Растворимость: очень легко растворим в
OH
воде и 95% спирте, легко растворим в эфире, мало
растворим в хлороформе, растворим в глицерине и жирном масле.
Получение.
Резорцин получают сульфированием бензола.
1)
C6H6 + H2SO4
C6H5SO3H
C6H4(SO2OH)2
м-бензолсульфокислота
2)
O
OH
O Na
S
O
O
S
O
+6NaOH
-2Na2SO4
-4Н2О
OH
+2HCl
-2NaCl
O
Na
OH
HO
16
Извлечение органическими растворителями и очистка перегонкой в
вакууме.
4.
Этамзилат,
Etamsylatum,
ФС,
2,5-дигидроксибензолсульфонат
диэтиламина.
3)
SO3
C2H5
OH
NH2
HO
C2H5
Производное гидрохинона, легко растворимо в воде, практически не
растворимо в эфире и хлороформе.
5. Синтетические заменители эстрогенных гормонов.
1) Синэстрол (ГФ X), Synoestrolum,
мезо-3,4-ди-(n-гидроксифенил)гексан.
мезо-3,4-ди(4’,4”-гидроксифенил) гексан (ИЮПАК).
Мезо-форма – это оптически неактивная форма, возникающая в
результате компенсации вращения атома углерода в молекуле.
HO
CH
CH
C2H5
C2H5
OH
Практически не растворим в воде, легко – в этаноле.
2)
Диэтилстильбэстрол, Diaethylstilboestrolum
Транс-3,4-ди(4’,4”-гидроксифенил)-гексен-3
Цис-изомер малоактивен.
C2H5
HO
C
C
OH
C2H 5
Практически не растворим в воде, мало растворим в хлороформе.
Получение.
Синэстрол получают из анисового эфирного масла, содержащего анетол.
а)
H3C
O
CH
CH
CH3
HBr
H3C
O
CH
Br
анетол
CH2 CH3
анетолгидробромид
17
б)
2 H3C
O
CH
CH2
CH3 + C6H5MgBr
Br
H3C O
CH
ô åí èëì àãí èé áðî ì èä
OCH3
CH
+2HI
-2CH3I
C2H5 C2H5
äèì åòèëî âû é ýô èð ñèí ýñòðî ëà
HO
CH
OH
CH
C2H5 C2H5
ì åçî -èçî ì åð ñèí ýñòðî ëà
D-изомер обладает в 500 раз, а L-изомер – в 5000 раз большей
активностью, чем мезо-форма синэстрола.
Диэтилсильбэстрол
получают
дегидрированием
синэстрола. При этом образуется транс-изомер.
мезо-формы
Испытание на подлинность
1. Цветная реакция с хлоридом железа (III).
фенолы
фенол
резорцин
тимол
диэтилстильбэстрол
цвет
сине-фиолетовый
сине-фиолетовый
не дает комплекса
зеленый, переходящий в желтый
2. Реакции азосочетания с солями диазония характерны для всех
производных фенолов. При этом образуются азокрасители, имеющие цвет от
ярко-оранжевого до кроваво-красного. Эту реакцию ГФХ рекомендует для
синэстрола.
18
3. Индофеноловые реакции, при которых образуются индофеноловые
красители. При этом фенол дает зеленое окрашивание, а тимол и резорцин –
синее.
4. Реакции конденсации:
а) с реактивом Марки резорцин образует красное окрашивание;
б) с хлороформом, в щелочной среде тимол и резорцин дают краснофиолетовое окрашивание (фармакопейная реакция на тимол).
5. Реакция этерификации (ацилирования).
Продукты реакции имеют четкую температуру плавления (ГФ
рекомендует для синэстрола и диэтилстильбэстрола).
O
ÑH3 C
CH
HO
OH
CH
O
t°C
-2CH3COOH
ÑH3 C
C2H5 C2H5
CH3CO
O
+ 2
O
CH
CH
O COCH3
+ H2O
C2H5 C2H5
6. Реакция бромирования фенолов молекулярным бромом, приводящая
к образованию осадков с четко выраженной характерной
температурой плавления.
7. Реакция нитрования разбавленной азотной кислотой. Используется
для идентификации – фенола, тимола, резорцина и синэстрола.
19
8.
Препарат
Специфические реакции.
Реакция
Фенол
Сплавление с фталевым
ангидридом с образованием
фенолфталеина
Сплавление с фталевым
ангидридом с образованием
тимолфталеина
Нитрование в ледяной
уксусной кислоте при
действии HNO3 и H2SO4
Сплавление с фталевым
ангидридом с образованием
флуоресцеина –
Взаимодействие с NaOH,
сопровождающееся
выделением диэтиламина
Взаимодействие пироксидом
водорода, при котором
ковалентная сера переходит
в SO42Нагревание с хлороформом в
присутствии серной кислоты
и формальдегида
Взаимодействие с серной
кислотой
Тимол
Резорцин
Этамзилат
Синэстрол
Диэтилстильбэ
строл
Взаимодействие с Br2 в
ледяной уксусной кислоте и
этиловом спирте
20
Результат реакции
Малиновое окрашивание в
щелочной среде
Синее окрашивание в
щелочной среде
Сине-зеленое окрашивание в
отраженном свете, темно красное – в проходящем
Желто-красное окрашивание
Запах диметиламина и
посинение лакмусовой
бумаги
Образование белого осадка
при взаимодействии с BaCl2
в солянокислой среде
Слой хлороформа
окрашивается в вишневокрасный цвет
Ярко-оранжевое
окрашивание, которое
исчезает при добавлении
воды
Изумрудно-зеленое
окрашивание, переходящее в
присутствии сахара в темноголубое и коричневовишневое
9.
Реакции феноксильного радикала.
Реакция
Комплексообразование
с хлоридом железа (III)
Азосочетание
Лекарственный
препарат
Фенол
Резорцин
Тимол
Диэтилстильбэстрол
Резорцин, синэстрол,
фенол
Эффект
Сине-фиолетовый цвет
Сине-фиолетовый цвет
Не дает комплексов
Зеленый цвет,
переходящий в желтый
Ярко-оранжевый цвет
Конденсация:
а) с реактивом Марки
Резорцин
б) с хлороформом в Тимол, резорцин
щелочной среде
Ацилирование
Синэстрол,
диэтилстильбэстрол
Бромирование
Резорцин, тимол
Нитрование
разбавленной
кислотой
Красное окрашивание
Красно-фиолетовое
окрашивание
Характерная
температура плавления
Характерная
температура плавления
Фенол, тимол, резорцин, Желто-оранжевый цвет
азотной спиртовой раствор
синэстрола
Доброкачественность и чистота фенолов.
1. Анализ прозрачности и цветности водного раствора фенола и резорцина.
2. Определение рН водного (фенола) или 50% спиртового раствора (тимола):
фенол дает нейтральную или слабощелочную реакцию, тимол –
нейтральную.
3. Анализ нелетучих остатков: у фенола и тимола (при нагревании на
водяной бане), у синэстрола и диэтилстильбэстрола. Определяется потеря
массы при высушивании.
4. Количество сульфидной золы у резорцина, синэстрола и
диэтилстильбэстрола.
5. Примесь фенола у тимола и резорцина
5.1. По реакции с FeCl3 - не должно быть фиолетового окрашивания.
5.2. С помощью водного раствора NaOH на водяной бане при 40-50°С – не
должно быть запаха фенола.
Количественное определение фенолов
1. Методы галогенирования.
Основаны на реакции электрофильного замещения атомов водорода
ароматического кольца на атомы галогена.
21
1.1. Броматометрический метод.
1.1.1. Прямое титрование раствором калия бромата фенола в
присутствии калия бромида (индикатор метиловый оранжевый или
метиловый красный). В точке эквивалентности избыточная капля калия
бромата образует бром, который необратимо окисляет индикатор и
происходит обесцвечивание раствора. Метод является фармакопейным для
тимола.
КBrO3 + 5 КВr + 3 Н2SО4 → 3 Вr2 + 3 К2SО4+ 3 Н2О
CH3
CH3
Br
+
Br
+
2 Br2
OH
OH
H3C
2 HBr
H3C
CH3
CH3
fэкв(тимола)=1/4, т.к. fэкв (вещества)=1/n, где n - число атомов галогена,
реагирующих с одной молекулой вещества.
1.1.2. Обратное титрование. К лекарственному веществу добавляют
избыток титрованного раствора калия бромата и калия бромида, раствор
подкисляют серной или хлороводородной кислотой. Образующийся бром
вступает в реакцию электрофильного замещения с фенолом. Через 10-15
минут избыток брома определяют йодометрическим методом: добавляют
калия йодид и выделившийся йод титруют раствором натрия тиосульфата
(индикатор - крахмал). Иногда вместо крахмала применяют хлороформ - в
этом случае титруют при сильном взбалтывании раствора до обесцвечивания
хлороформного слоя. Обратное титрование используется, согласно ФС, для
определения фенола, раствора гексэстрола (синэстрола) в масле для
инъекций.
КBrO3 + 5 КВr + 3 Н2SО4 → 3 Вr2 + 3 К2SО4+ 3 Н2О
OH
OH
Br
+
Br
+
3 Br2
OH
3 HBr
OH
Br
Избыток Br2 + 2 KI → I2 + 2 KBr
I2 + 2Na2S2O3 → Na2S4O6 + 2NaI
fэкв(резорцина,
фенола,
fэкв(гексэстрола)=1/8;
22
кислоты
салициловой)=1/6,
1.2. Йодометрический метод (прямое и обратное титрование). Так как
реакция йодирования является обратимой, определение фенолов проводят в
присутствии натрия гидрокарбоната или натрия ацетата для связывания
выделяющегося йодоводорода.
OH
OH
+
3 I2
NaHCO3
I
I
+
3 HI
I
NaHCO3 + HI → NaI + CO2 + H2O
При прямом титровании титруют до синего окрашивания, при
обратном - избыток йода оттитровывают раствором натрия тиосульфата до
обесцвечивания (в качестве индикатора используют крахмал).
I2 + 2Na2S2O3 → Na2S4O6 + 2 NaI
2. Метод ацетилирования.
Основан на свойстве фенолов образовывать при взаимодействии с
уксусным ангидридом нерастворимые сложные эфиры.
O
C2H5
HO
OH
+
C2H5
2
H3C
O
H3C
O
Гексэстрол (синэстрол)
C2H5
H3C
O
O
O
C2H5
CH3
+ 2 CH3COOH
O
CH3COOH + NaOH → CH3COONa + H2O
fэкв(гексэстрола)=1/2;
Метод является фармакопейным для гексэстрола (синэстрола). Условия
определения и способы расчёта указаны в методах количественного
определения спиртов.
3. Фотоколориметрический метод с использованием цветных реакций.
Хранение – список Б, в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света
месте.
Применение.
Фенол, тимол и резорцин обладают антисептическим действием.
23
1. Фенол – 0,1-0,5% для консервации сыворотки, лекарств, свечей; 3-5%
для дезинфекции предметов обихода, инструментов, белья; иногда
наружно при кожных заболеваниях, заболеваниях среднего уха.
Форма выпуска – в порошке; в виде жидкости: смесь 100 частей
расплавленного фенола и 10 частей воды, 5% раствор в глицерине; 2%
мази.
2. Тимол – обладает меньшей токсичностью, чем фенол. Используется внутрь как антигельминтное средство при глистных инвазиях,
заболеваниях ЖКТ, поносах, метеоризмах. Наружно растворы тимола
0,05-0,1% применяются для дезинфекции полости рта, носоглотки.
Форма выпуска – порошки (0,05-0,1 г). Не назначают детям до 6 лет.
3. Резорцин – используется наружно при кожных заболеваниях:
дерматитах, экземах, грибковых заболеваниях в виде 2-5% водных и
спиртовых растворов, 5-10-25% мазей; выпускается в порошке.
4. Этамзилат - повышает устойчивость капилляров, способствует
остановке капиллярных кровотечений, оказывает гемостатическое
действие.
Форма выпуска – таблетки по 0,25 г, парантерально 12,5% раствор по 2
мл в ампулах.
5. Синэстрол и диэтилстильбэстрол – заместители эстрогенных гормонов;
наибольшей активностью обладает мезо-изомер синэстрола и трансизомер диэтилстильбэстрола.
Применяется: диэтилстильбэстрол - при недостаточной функции
яичников, раке молочной железы, синэстрол – при гипертрофии и раке
предстательной железы у мужчин и раке молочной железы.
Форма выпуска: синэстрол – таблетки по 1 мг и внутримышечно в виде
масляных растворов 0,1% и в виде 2-3% концентрации при
злокачественных новообразованиях.
ДЭС – 3% растворов в ампулах по 1 мл внутримышечно.
Производные нафтохинонов К-витаминного действия
(противогеморрагического и коагуляционного)
К природным витаминам группы К относят производные 2-метил-1,4нафтохинона, в 3-м положении которого имеется остаток фитола (витамин
К1), дифарнезила (витамин К2).
O
CH3
R
O
К1-R- остаток фитола (филлохинон)
К2-R-остаток дифарнезила (фарнохинон)
24
Эти витамины являются природными.
Витамин К1 (филлохинон) широко распространен в природе, особенно в
листьях люцерны, шпината, каштана, цветной капусты. Биосинтез витамина
К1 осуществляется в зеленых частях растений и стимулируется солнечным
светом, поэтому ботва моркови богаче витамином К1, чем корень, наружные
листья капусты в 4 раза богаче витамином К1, чем внутренние (К1 впервые
получили из люцерны).
Синтез витамина К1 был произведен Физером в 1939 – 1940 гг. из фитола и
1,4-нафтохинона. В настоящее время не применяется.
Фитол – высокомолекулярный непредельный спирт.
Н3С—[СН—(СН2)3]—[СН—(СН2)3]—[СН—(СН2)3]—С=СН—СН2ОН
|
|
|
|
СН3
СН3
СН3
СН3
Фитол широко распространен в природе, он содержится в растениях и
составляет основную часть растворимого пигмента хлорофилла.
Фитол получают путем расщепления хлорофилла (из 25 кг сухой крапивы 5 г
фитола), практического значения не имеет.
Витамин К1 (филлохинон) — вязкое маслообразное вещество желтого цвета,
за счет п→π* перехода и электроно-акцепторного характера их π-системы.
При освещении аргоновой лампой флюоресцирует. Легко окисляется по
месту двойной связи нафтохинона с образованием эпокислот:
O
CH3
COOH
O
O
R
COOH
При действии на витамин К1 слабых окислителей отщепляется боковая
алифатическая цепь по двойной связи, а при действии энергичных
окислителей образуется фталевая кислота.
Филлохинон (витамин К1) в индивидуальном виде известен под названием
фитоменадион (Phytomenadionum)
O
O
Тпл= -20°С,
Ткип=115-145°С (0,0002 мм рт. ст.)
[αД]20—0,4°(57,5% раствор в бензоле)
УФ: 243, 248, 270 и 328нм.
Не растворим в воде, хорошо растворим в органических растворителях.
25
Витамин К2 (фарнохинон) является продуктом биологического синтеза
гнилостных микроорганизмов и выделен из гниющей костной рыбной муки.
Витамин К2 частично синтезируется в кишечнике под воздействием
Bacterium Coli и др., что до некоторой степени обеспечивает потребность в
нем организма.
Фарнохинон – кристаллическое вещество желтого цвета. Не растворим в
воде, легко растворим в органических растворителях.
Под витамином К2 понимают группу соединений, содержащих радикал с
различным числом частично насыщенных изопреноидных звеньев (для
отличия друг от друга витаминов К2 в скобках указывают число углеродных
атомов в боковой цепи).
O
O
CH3
CH2 CH
CH3
CH3
C CH2 H
CH2 CH
4
O
CH3
C CH2 H
6
O
менахинон-4
менахинон-6
витамин К2 (20)
витамин К2 (30)
2-метил-3-дигеранил-1,4-нафтохинон 2-метил-3-дифарнезил-1,4-нафтохинон
Существуют также менахинон-7, менахинон-9.
Связь структуры витамина К с физиологическим действием.
Физиологическая активность витамина К обусловлена главным образом
ядром метилнафтохинона.
O
O
2-метил-1,4-нафтохинон (менадион, витамин К3), К-витаминная активность
менадиона в 3 раза больше, чем филлохинона К1
В противоположность К1 и К2, витамин К3 – токсичный, поэтому применения
не нашел. Главным свойством витамина К3является способность к redox
процессам.
2-метил-1,4-нафтогидрохинон (Витамин К4)
26
Аналогично,
витамин К5
витамин К6
Все эти соединения окисляются в организме с образованием продуктов Квитаминной активности:
1. 2-метильная группа является определяющей в К-витаминной
активности;
2. Замена СН3 в положении 2 на какую-либо другую группу, как правило,
ведет к понижению или потере активности.
3. Насыщение двойной связи в боковой цепи приводит к понижению
активности примерно в 12 раз.
4. Замена боковой цепи в положении 3 различными группами
отрицательно влияет на активность.
5. Биологическая активность препарата зависит от длины боковой цепи:
при увеличении боковой цепи активность возрастает и достигает
максимума при С20, дальнейшее увеличение длины цепи не оказывает
существенного влияния на повышение активности. Радикал фитола
обеспечивает большую активность, чем дифарнезила.
6. SO3H и SO3Na увеличивают растворимость.
Растворимый синтетический аналог витамина К – Викасол,
ГФ Х, (Vitaminum K solubile)
2,3-дигидро-2-метил-1,4-нафтохинон-2-сульфонат натрия
Vikasolum
O
SO3Na · 3 H2O
O
Белый или белый с желтым оттенком кристаллический порошок без
запаха. Легко растворим в воде, трудно в спирте, очень мало в эфире.
Тпл=154-157°С
27
Получение викасола.
А.В.Палладин, А.А.Шмук.
O
O
NaHSO3
CrO3
SO3Na
O
O
H2O
NaHSO4
O
+
O
β-метилнафталин
2-метил-1,4-нафтохинон
Подлинность викасола.
1. Гидролитическое разложение гидроксидом натрия.
O
O
SO3Na
+
+
NaOH
O
O
Извлечение CHCl3
Очистка от примесей
Тпл 2-метил-1,4-нафтохинона - 106-106,5°С
1.1.
1.2.
1.3.
2.
Na2SO3 + H2O
Окисление концентрированной серной кислотой.
O
2
O
SO3Na + H2SO4
+
2
O
2.1.
2.2.
Na2SO4 + 2 H2O + SO2
O
Фиксируется запах серы (lV) - SO2
Фильтровальную бумагу, смоченную KJO3 и
помещают над пробиркой, наблюдается посинение.
5SO2 + 2 KJO3 → J2 + K2SO4 + 4SO3↑
28
крахмалом,
3.
Ионы Na+ доказывают по окрашиванию пламени в желтый цвет.
4.
Витамины К1 и К2 и викасол образуют с этилатом натрия интенсивную,
но неустойчивую фиолетовою окраску, переходящую в красную, а
затем в устойчивую коричневую, которую можно использовать для
колориметрического определения. УФ спектр викасола имеет
λmax = 230 нм (Н2О)
231 нм (0,1М HCl)
228 нм (этанол)
Чистота викасола
Определяют специфическую примесь NaНSO3 иодометрически (в среде
H2SO4). Прибавляют избыток титрованного раствора йода, остаток
которого оттитровывают Na2S2O3.
NaHSO3 + J2 + H2O
NaHSO4 + 2HJ
J2 + 2 Na2S2O3 → 2NaJ + Na2S4O6
fэкв
(NaHSO3)
=
½, т.к.
S+4
S+6
Допускается не более 2% примеси.
Количественное определение викасола.
1. Цериметрический метод. Основан на окислении восстановленной
формы менадиона сульфатом церия (lV) до 2-метил-1,4-нафтохинона и
восстановлении церия (lV) до церия (lll) (ГФ Х).
Ход анализа.
1.1. Точную навеску (m) препарата обрабатывают NaOH и осаждают 2метил-1,4- нафтохинон, извлекают его CHCl3, отделяют хлороформный
слой, CHCl3 отгоняют.
O
O
SO3Na
+
+
NaOH
O
Na2SO3 + H2O
O
1.2. Остаток восстанавливают цинковой пылью в кислой среде до 2метил-1,4-нафтогидрохинона.
29
O
OH
O
2 Ce(SO4)2
Zn
+ Ce2(SO4)3 + H2O
0,1 M
HCl êî í ö
CH3COOH
O
OH
O
fэкв(викасола) = 1/2.
1.3. Полученный 2-метил-1,4-диоксинафталин титруют 0,1 М
раствором Ce(SO4)2 в присутствии индикатора о-фенантролина. В точке
эквивалентности о-фенантролин, растворенный в 1,48%-ном растворе
сульфата железа (ll), меняет окраску:
2+
3+
N
N
4+
+ Ce
Fe
+ Ce
Fe
N
3+
N
3
красный цвет
3
голубое окрашивание -зеленоватое + желтое
Конец титрования устанавливают по изменению окраски индикатора
(оксиредуктоиндикатора) – о-фенантролина. Fe2+ окисляется избыточной
каплей Се(SO4)2 в Fe3+, окраска переходит из красной в зеленую, т.к. титрант
окрашен в желтый цвет. Параллельно проводят контрольный опыт.
2. Иодометрический метод (в среде Na2CO3).
Вариант прямого титрования, индикатор – крахмал:
O
O
SO3Na + Na2CO3+ I2
+
O
NaHSO4+ 2 NaI + CO2
O
fэкв=1/2.
3. Гравиметрический метод.
Применение.
Витамины группы К принимают участие в образовании протромбина, синтез
которого происходит в печени. Недостаточное содержание витамина К в
30
организме приводит к кровоизлияниям. Витамины К обладают
антигемморагическим,
коагуляционным
действием,
способствуя
свертываемости крови. Назначают при капиллярных и других кровотечениях,
перед родами и операциями. Внутрь 0,015-0,03 г; внутримышечно по 1мл 1%
раствора. Форма выпуска 1% раствор для инъекций, таблетки по 0,015 г.
Хранение по списку Б.
Антивитамин К.
Избыток в организме витамина К может привести к явлениям тромбоза или
тромбофлебиту. Снять эти явления могут вещества, которые способны
угнетать образование протромбина и, следовательно, способствовать
понижению
свертываемости
крови.
Такие
вещества
называют
антикоагулянтами. К ним относится антивитамин К – дикумарин,
неодикумарин и др.
OH
OH
CH2
O
O O
O
Дикумарин Dicumarinum Ди-(4-оксикумаринил-3)метан
Производные пара-аминофенола
Анилин – жаропонижающее вещество, токсичен. Молекула анилина в
организме окисляется до n-аминофенола, который менее ядовит.
В организме анилин связывается с кислотами типа глюкуроновой,
образуя хорошо растворимые соединения, которые с мочой выводятся из
организма.
OH
H 2N
Однако, n-аминофенол, в отличие от анилина, не обладает
жаропонижающим свойством и при этом разрушает эритроциты.
Устранение этих недостатков возможно, если «защитить» гидроксильную и
аминогруппу в ароматическом кольце. Пример – фенацетин.
NH
O
O
C
CH3
31
C
O
CH3
Фенацетин обладает жаропонижающим и легким наркотическим действием
(анальгетик).
Создание физиологически активных веществ путем преобразования
молекулы анилина называется «принципом фенацетина».
Парацетамол.
Paracetamolum, n-ацетаминофенол
O
HN
CH3
HO
Описание.
Белый или белый с кремоватым или розовым оттенком кристаллический
порошок, без запаха. Т.пл. = 167-172 °С. Мало растворим в воде, легко
растворим в спирте, практически не растворим в эфире, легко растворим в
растворах гидроксидов щелочных металлов. рКа =9,92.
Получение
O
N
O
NH2
HN
CH3
NaNO2, H2SO4
( CH3CO)2O
H2S , NH3
-H2O
-CH3COOH
HO
HO
HO
HO
Фенол нитрозируется нитритом натрия в кислой среде, n-нитрозофенол
восстанавливается сероводородом в аммиачной среде до n-аминофенола,
который затем ацетилируется.
Подлинность
1) МФ: УФ- спектр в метаноле : λ max= 249 нм
УФ- спектр в 0,001 М NaOH: λ max = 255нм
λ max = 273 нм
2) Т.пл. = 168 – 172°С
3) Реакция по фенольному гидроксилу, образование
соединения с FeCl3
32
комплексного
Cl
Cl Fe O
OH
FeCI3
HN
HCI
CH3
HN
O
CH3
O
ñèí å-ô èî ëåòî âî å î êðàø èâàí èå
4) Реакция на ароматическую аминогруппу, проводят кислотный гидролиз
HO
OH
(Î )
HCI
H2O
HN
O
K2Cr2O7
-CH3COOH
NH
H2N
CH3
õèí î í èì èí
O
Продукт гидролиза окисляют K2Cr2O7 до хинонимина. Непрореагировавший
n-аминофенол при взаимодействии с хинонимином образует индофенол.
O
O
HO
N
NH
èí äî ô åí î ë
ô èî ëåòî âû é öâåò
H2N
H2N
õèí î í èì èí
5) Гидролиз в среде серной кислоты, выделяется уксусная кислота, которую
определяют по запаху
HO
HO
H2SO 4
HN
C H3
CH 3COOH
запах
NH2
O
Чистота
Устанавливают примесь свободного n-аминофенола нитритометрическим
методом.
Количественное определение парацетомола
Определяют по продукту кислотного гидролиза n-аминофенолу, используя
нитритометрический метод.
33
OH
OH
OH
t, HCl
HN
H3C C
Cl-
+ HCl
+ H2O
-CH3 COOH
NH3
NH2
+
O
OH
OH
Cl- + NaNO2 + HCl
Cl- + 2 H2O
NaCl +
NH3
+
N
N
+
Эквивалентную точку устанавливают потенциометрически или с помощью
йодкрахмальной бумаги, которая синеет от выделившегося йода.
NaNO2 +HCI → NaCI +HNO2
KI +HCI → KCI +HI
2 HNO2 +2HI → I2 + 2NO↑ + 2H2O
Эквивалентную точку при нитритометрическом определении парацетамола
можно также установить со смешанным индикатором, содержащим 0,1%ный раствор тропеолина 00 и 0,15%-ный раствор метиленового синего.
Хранение
Список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от света, сухом
месте (не допускается гидролиз)
Применение
Используется как жаропонижающее и болеутоляющее средство (0,2-0,5 г.).
Панадол.
Ароматические кислоты и их производные
Это ароматические углеводороды, у которых в бензольном кольце один
или несколько атомов водорода замещены на карбоксильную группу.
R
COOH
Ароматические кислоты обладают всеми свойствами кислот.
34
1. Кислотно-основные свойства.
1.1. Образуют растворимые соли при взаимодействии с гидроксидами,
карбонатами и гидрокарбонатами щелочных металлов (К+, Na+) и
NH4+.
O
O
O
Ar
Ar
Ar
O
O
..
O H
В ионизированной форме образуют соли с тяжелыми металлами (Fe, Cu,
Co) - слабое основание ArCOO— взаимодействует со слабой кислотой
Льюиса (Fe3+, Cu2+, Co2+). Ароматическое кольцо усиливает кислотность
вещества.
Ка бензойной к-ты=6,3·10-5,
Ка СН3СООН=1,8·10-5.
Кислотность возрастает, если карбоксилат-ион
внутримолекулярными водородными связями.
O
стабилизирован
O
OH
+
O
-H
OH
O
Салициловая кислота
рКа=2,98; Ка=1,06·10-3
H
Салицилат-ион
Анион не стабилизирован внутримолекулярной водородной связью.
O
O
OH
OMe
+
O
-H
OMe
о-метоксибензойная кислота рКа=3,09
1.2. Образование амидов ароматических кислот по реакции с аминами.
2. Реакции с участием водорода карбоксильной группы: образование
сложных эфиров, ангидридов, хлорангидридов и других производных.
35
Лекарственные препараты на основе ароматических кислот.
1. Бензойная кислота, Acidum benzoicum.
O
OH
Бесцветные
игольчатые
кристаллы
или
мелкокристаллический порошок. Тпл=122-124,5°С. Мало растворим в воде,
легко в спирте, хлороформе, маслах, в кипящей воде (1:25), возгоняется
при нагревании.
Содержится в некоторых смолах, бальзамах, в перуанском и толуанском
бальзаме, клюкве, бруснике и других ягодах. В природе встречается
иногда в связанном виде.
O
NHCH2COOH
гинпуровая кислота
Получение.
1) Из толуола - окислением:
O
CH3
OH
+ 3 MnO2 + 3 H2SO4
+ 3 MnSO4 + 4 H2O
2) Из толуола – хлорированием с последующим омылением:
OH
CCl3
CH3
3 Cl2
HO
OH
O
3 HOH
-3 HCl
3) Из фталевой кислоты - декарбоксилированием:
O
O
OH
t °C
OH
- CO2
OH
O
36
OH
2. Кислота салициловая, Acidum salicylicum.
COOH
OH
Орто-оксибензойная кислота.
Белые мелкие игольчатые кристаллы или кристаллический порошок без
запаха. Тпл=158-161°С. Мало растворим в воде, растворим в кипящей воде,
легко растворим в этаноле и эфире, трудно растворим в хлороформе.
Салициловая кислота широко распространена в природе, в листьях
некоторых растений, в цветках ромашки. В виде метилового эфира
салициловая кислота содержится во многих маслах, в том числе в масле
гвоздики, туберозы, иве. В растениях метиловый эфир салициловой кислоты
связан с сахарами в виде гликозидов, легко гидролизующихся под влиянием
ферментов. Летуча с водяным паром, возгоняется. Относится к
фенолокислотам.
Получение.
Карбоксилированием фенола по реакции Кольбе – Шмидта.
O
NaOH
OH
O
ONa
CO2
OH
ONa
+
H
OH
OH
салицилат натрия
Выпаренную досуха смесь фенола и NaOH нагревают в автоклаве (130°С) с
СО2 под давлением 450 –500кПа (4,5-5 атм). Продукт реакции растворяют в
воде, подкисляют HCl и перекристаллизовывают. Побочный продукт
реакции – оксидифенил.
OH
3. Натрия бензоат. Natrii benzoas.
O
C
ONa
37
Белый кристаллический порошок без запаха или с очень слабым запахом,
сладковато – соленого вкуса. Легко растворим в воде, трудно растворим в
этаноле.
4. Натрия салицилат. Natrii salicylas.
O
ONa
OH
Белый кристаллический порошок или мелкие чешуйки без запаха,
сладковато-соленого вкуса. Легко растворим в воде, растворим в этаноле.
Получение
Натрия бензоат и натрия салицилат получают, выпаривая досуха раствор
соответствующей кислоты (бензойной или салициловой), нейтрализованной
эквивалентным количеством карбоната или гидрокарбоната натрия:
O
O
OH
+
ONa
NaHCO3
+ H2O + CO2
OH
O
2
O
OH
+ Na2CO3
ONa
2
+ H2O + CO2
Соли перекристаллизовывают из спирта.
Реакции подлинности.
1. ГФ Х. Бензойную кислоту и ее соли определяют по реакции
комплексообразования с FeCl3.
38
Кислоту нейтрализуют щелочью (по индикатору рН≈7). В
кислой среде осадок растворяется, в щелочной среде выпадает
бурый осадок гидроксида железа (III).
1.1.
O
O
OH
ONa
+ NaOH
+ H2O
1.2. С хлоридом железа (III) образуется комплексная соль:
6 C6H5COONa + 2FeCl3 + 10H2O →
→ (C6H5COO)3Fe·Fe(OH)3·7H2O↓ + 3 C6H5COOH + 6 NaCl
желтовато-розовый цвет
2. Реакция образования салицилатного комплекса.
2.1. Для бензойной кислоты и бензоата натрия.
O
O
OH H O, FeSO
2
4
OH
OH
2.2. Салициловую кислоту доказывают по фиолетовому окрашиванию
комплекса с хлоридом железа (III).
O
O
OH
O
+ FeCl3
OH
O
FeCl
+ HCl
моносалицилат железа
фиолетовый цвет рН=2-3
Для салициловой кислоты и ее соли:
O
O
O
O
O
2-
-
+
O
O
Fe
Fe
O
O
3
2
Моносалицилат
рН=2-3
фиолетовый
Fe
дисалицилат
рН=3-8
красный
39
трисалицилат
рН=8-10
желтый
При добавлении минеральных кислот указанные комплексы разрушаются,
окраска исчезает и выпадает белый осадок салициловой кислоты. В
присутствии СН3СООН окраска сохраняется.
Соли кислот вступают в реакцию с другими солями тяжелых металлов.
O
O
ONa
O
+ CuSO4
OH
O
Cu
+
NaHSO4
зеленый цвет
3. Реакция декарбоксилирования.
3.1. При нагревании выделяется фенол, который определяют по запаху:
O
OH
t °C
+ CO2
OH
OH
запах фенола
3.2. С концентрированной серной кислотой
O
O
OH
2
t °C
+ CO2 + H2O
OH
OH
СО2+ Са(ОН)2 → СаСО3↓+Н2О
помутнение
4. Реакция конденсации с реактивом Марки.
O
+
HO
+
H
OH
HO
OH
HO
H
HO
O
O
C
H
HO
O
O
OH
HO
O
O
êðàñí û é öâåò
40
C
H2
OH
OH
O
O
áåñöâåòí î å ì åòèëåí áèñï ðî èçâî äí î å
5. Реакция этерификации с этанолом.
C6H5COOC2H5 + Н2О
C6H5COOН + C2H5OH
O
O
OH
+
C2H5OH
O
H2SO4
OH
CH3
OH
Тпл=122-124,5˚С для бензойной кислоты, Тпл=158-161˚С для салициловой
кислоты.
Количественное определение.
1. Бензойную и салициловую кислоты определяют алкалиметрическим
методом, вариант нейтрализации в спиртовой среде. Индикатор –
фенолфталеин. fэкв=1.
С6H5COOH + NaOH → C6H5COONa + H2O.
2. Бензоат натрия и салицилат натрия определяют методом ацидиметрии,
вариант вытеснения более сильной минеральной кислотой. Титрование
проводят в присутствии эфира, который извлекает бензойную и салициловую
кислоты, тем самым предотвращая обратный ход реакции.
С6H5COOH  + NaCl
C6H5COONa +HCl
O
OH
C6H4COONa(OH) + HCl
+ NaCl
OH
Используют смешанный индикатор – смесь равных количеств метилового
оранжевого и метиленового синего (1:1). Титруют до сиреневого
окрашивания водного слоя.
3. Броматометрия. Салициловую кислоту и ее соли, как производные фенола,
определяют методом броматометрии (вариант обратного титрования).
КBrO3 + 5 КВr + 3 Н2SО4 → 3 Вr2 + 3 К2SО4+ 3 Н2О
O
Br
OH
+ 2 Br2
OH
Br
+ 3 HBr
-CO2
OH
Br
41
Избыток Br2 + 2 KI → I2 + 2 KBr
I2 + 2Na2S2O3 → Na2S4O6 + 2NaI
4. Йодхлорметрический метод (обратное титрование). При взаимодействии
фенолов с йодмонохлоридом образуются йодпроизводные фенолов. Избыток
йодмонохлорида определяют йодометрическим методом: прибавляют калия
йодид и выделившийся йод титруют раствором натрия тиосульфата
(индикатор - крахмал). Йодмонохлорид, в отличие от брома, не вытесняет
карбоксильную группу, находящуюся в о- и n-положениях по отношению к
фенольному гидроксилу.
OH
OH
I
COOH
NaHCO3
+ 2 ICl
COOH
+
2 HCl
I
ICl + KI → I2 + KCl
fэкв(кислоты салициловой)=1/4
Применение.
1. Бензойная кислота – слабый антисептик, консервант пищевых
продуктов.
2. Натрия бензоат применяют как отхаркивающее, противомикробное и
фунгицидное средство. 0,1 – 0,5 г, микстура в виде 15% раствора.
3. Салициловая кислота – антисептическое средство, применяют
наружно в виде спиртовых растворов, присыпок (2-5%), мазей, паст
(1-10%).
4. Натрия салицилат – противоревматическое, противовоспалительное,
болеутоляющее и жаропонижающее средство, внутрь 0,5-1,0 г.
Хранение. В плотно укупоренной таре.
42
Производные фенолокислот
Препараты сложных эфиров салициловой кислоты
O
O
OH
OH
OH
O
O
OR
O
OR
OH
Лекарственные вещества
1. Кислота ацетилсалициловая.
Acidum acetylsalicylicum – салициловый эфир уксусной кислоты.
Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха или
со слабым запахом. Т. пл. = 133-138 о С. Слабокислый вкус. Мало растворим
в воде, легко растворим в спирте, растворим в эфире, хлороформе. Растворим
в растворе NaOH и соды (NaHCO3, NaCO3).
O
OH
O
O
OMe
Получение
O
O
OH
+
OH
(CH3CO)2O
OH
H2SO4
-CH3COOH
O
O
OMe
Слово «аспирин» произошло от слов ацетил + спираевая кислота, старое
название салициловой кислоты.
Чистота.
Отсутствие салициловой кислоты, влаги, уксусной кислоты.
43
2. Метилсалицилат, Methylii salicylas.
O
OH
OMe Метиловый эфир салициловой кислоты
ρ = 1,176 - 1,184 г/см3, η20Д = 1,535 – 1,538, Тпл = 8°С, Ткип = 223°С
Встречается во многих растениях, впервые обнаружен как душистое начало
гаултериевого масла. Бесцветная или желтоватая жидкость с характерным
сильным ароматическим запахом.
Получение.
Получают нагреванием смеси салициловой кислоты с избытком метанола в
присутствии концентрированной серной кислоты.
O
O
OH
OR
H2SO4
+ MeOH -H2O
OH
OMe
Чистота.
Определяют отсутствие влаги и кислотность.
3. Фенилсалицилат.
Phenylii salycilas, фениловый эфир салициловой кислоты, Салол, Salolum.
Белый кристаллический порошок или мелкие бесцветные кристаллы со
слабым запахом. Тпл = 42 - 43°С
O
O
OH
Дает эвтектические смеси с камфорой, тимолом, ментолом.
Практически не растворим в воде, растворим в этаноле и других
растворителях, в растворе NaOH, не растворим в NaHCO3.
Получение.
Впервые получен в 1886 году Н.В. Ненцким.
Реакция конденсации салицилата и фенолята натрия в присутствии
трихлороксида фосфора.
O
2
ONa
O
ONa
+2
+ POCl3
+ 3 NaCl + NaPO3
2
O
OH
OH
фенилсалицилат
44
Связь строения с физиологическим действием.
Происходит блокирование фенольного гидроксила фенола и
карбоксильной группы салициловой кислоты в сложную эфирную группу.
Это «принцип салола» широко используется при синтезе лекарственных
препаратов (принцип введения сильнодействующих веществ в виде их
сложных эфиров).
Применение этих трех соединений в медицине основано на том, что
целебным действием обладает сама салициловая кислота. Абсорбируясь
стенками кишечника, но, будучи довольно сильной кислотой, она вызывает
неприятное раздражение при приеме через рот. Раздражающее действие
устраняют этерификацией карбоксильной группы метиловым спиртом или
фенолом, а также ацетилированием, ацетильное производное обладает менее
кислым характером. Все три эфира – метилсалицилат, аспирин и салол не
гидролизуются в заметной степени при соприкосновении со слабокислым
желудочным соком и проходят через желудок, не оказывая вредного
действия на чувствительные ткани, но, спускаясь в кишечный тракт, эфиры
гидролизуются под влиянием щелочи с выделением свободной салициловой
кислоты.
4. Ацелизин. Acelysinum
Представляет собой смесь Д,L-лизина ацетилсалицилата и глицина в
соотношении 9:1
H3N+
O
O
O
O
+
O
+
H3N
OMe
O
H3N
+
глицин
в цвиттер ионной форме
Д,L – лизина ацетилсалицилат
Белый кристаллический порошок
Действие аналогично ацетилсалициловой кислоте. Он оказывает
противовоспалительное, жаропонижающее, антитромбическое действие.
Назначают внутримышечно или внутривенно при тромбозах, в том числе
коронарных и мозговых сосудах, гипертермии, некоторых болевых
синдромах.
Форма выпуска – флаконы по 1 г (содержат 0,5 г аспирина). Перед
введением растворяют в 5 мл воды для инъекций. Как обезболивающее
средство вводят по 5-10 мл 1-3 раза в сутки в течение 3-10 дней.
45
Хранение: +4-10 оС в защищенном от света месте, раствор можно хранить
не более 30 минут.
Все препараты хранят в сухом месте, в хорошо закупоренных банках.
Ацетилсалициловая кислота с некоторыми веществами основного
характера (NaCO3, уротропин) дает легко отсыревающие смеси, что
необходимо учитывать при выписывании рецептов.
Реакции подлинности эфиров салициловой кислоты
Препарат,
физические свойства
Аспирин
Ацетилсалициловая
кислота
Т.пл.= 133-138°С
УФ–спектр в 0,1
NaOH, спирте.
λmax=290 нм.
(после NaOH + H2O2)
Гидролиз. Общая реакция
реакция
Идентификация продуктов
Гидролиза {Р-я с хлоридом
железа (III)}
1) CH3COOH по реакции
этерификации.
С этанолом появляется запах
яблок у эфира
2) салициловую к-ту
- по реакции с FeCI3
образуется фиолетовое
окрашивание;
- с формальдегидом
(реактив Марки) образуется
розовое окрашивание.
{нет}
O
O
OH
ONa
+3NaOH
+ CH3COONa + 2H2O
CH3
O
O Na
O
М
H2SO4 ðàçá.
O
OH
+Na2SO4
O H
2 CH3COOH + Na2SO4
2CH3COONa + H2SO4
Метилсалицилат
n20 =1,535 –1,538
O
O
O
C H3
O Na
+2NaOH
+H2O +CH OH
3
O H
O Na
2 HCI ðàçá.
осадок салициловой кислоты
отфильтровывают,
промывают, сушат и
устанавливают Т.пл. 156161°С
{ Фиолет. ок-раска после
добавления к водному или
спирт. р-ру капли
FeCI3}
O
OH
+2NaCI
O H
Фенилсалицилат
Салол
Т.пл.=42 -43°С
1) запах фенола
O
O
O
C6H5
H2SO4 êî í ö.
+H2O
OH
OH
OH
+
OH
Ацелизин
УФ
O
àöåëèçèí
+NaOH
OH
OH
O
O
NH2
NH2
ëèçèí
NH2
ãëèöèí
46
+ ëèçèí + ãëèöèí
2) салициловую к-ту с CH2O
в
H2SO4
–
розовое
окрашивание
{ Фиолетовое окрашивание}
1) салициловую кислоту по
реакциям с FeCI3, реактивом
Марки, лизин и глицин по
специфическим реакциям на
аминокислоты.
2) УФ
{нет}
Количественное определение
1. Для количественного определения всех препаратов могут быть
использованы реакции щелочного гидролиза. Для этого берут избыток 0,5
М раствора гидроксида натрия и гидролизуют препараты на кипящей
водяной бане с обратным холодильником.
Избыток титрованного раствора щелочи оттитровывают 0,5 М раствором
соляной кислоты.
1.1. ГФ Х – для метилсалицилата и фенилсалицилата применяют
алкалиметрический метод гидролиза.
а)
O
O
O Ph
ONa
ONa
+ 3NaOH
+
OH
ONa
-2H2O
динатрий - салицилат
фенолят натрия
( фенолят салицилата натрия)
избыток щелочи и феноляты титруют с бромкрезоловым пурпуровым:
O Na
OH
0,5M
+NaCI
+ HCI
O
O
O Na
O Na
NaOH изб
+
O Na
+ HCI
+NaCI
OH
fэкв.=1
HCI
салицилат натрия имеет нейтр.
р-ю по отношению к ф/ф и
бромкрезоловому пурпуровому
H 2 0 +NaCI
47
б)
O
O
O
CH3
ONa
+2NaOH
+H20 + CH3OH
O Na
OH
Индикатор – фенолфталеин
O
O
ONa
0,5M
O Na
+ HCI
O Na
+NaCI
OH
fэкв = 1
1.2. ГФ Х - для ацетилсалициловой кислоты используют метод алкалиметрии
без предварительного гидролиза – вариант нейтрализации по свободной
OH- группе
O
O
OH
O Na
+NaOH
CH3
O
O
fýêâ.=1
+H20
CH3
O
O
Препарат растворяют в нейтрализованном и охлажденном до 8-10°С этаноле
и титруют 0,1 М раствором NaOH (индикатор – фенолфталеин).
2. Броматометрический метод используется для эфиров салициловой
кислоты (после гидролиза с NaOH)
KBrO3 + 5KBr +3H2SO4
3 K2SO4 + 3 Br2 + 3 H2O
O
O
O Ph
OH
NaOH
OH
OH
+
Br
Br
3Br 2
OH
-3HBr
OH
Br
Br2 + 2KI = I2 + 2 KBr
I2 + 2 Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6
fэкв. =1/6
3. СФМ по сравнению со стандартным раствором
УФ – спектроскопия для аспирина после щелочного гидролиза с
перекисью водорода. λ max=290 нм
48
4. В ацелизине глицин определяют ацидиметрическим
неводного титрования хлорной кислотой.
методом
Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Применение:
1. Аспирин применяют внутрь в качестве противоревматического,
противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего средства
по 0,25 - 0,5 г, 3 - 4 раза в день.
2. Фенилсалицилат применяют внутрь в качестве антисептического средства
при заболеваниях кишечника и мочевых путей по 0,3-0,5 г. «Бесалол»,
«Уробесал».
3. Метилсалицилат назначают в качестве противоревматического,
противовоспалительного и болеутоляющего средства для наружного
применения в виде втираний (иногда в смеси с хлороформом и жирными
маслами).
Исследования последних лет показали, что аспирин в малых дозах
оказывает антитромбическое действие, т.к. угнетает агрегацию тромбоцитов.
Была показана возможность применения её в сочетании с некоторыми
аминокислотами для парентерального введения.
Амиды салициловой кислоты
Осалмид (оксафенамид) Osalmid Oxaphenamidum
OH
O
NH
OH
п-оксифенилсалициламид
белый или беловато-лиловый порошок без запаха. Т.пл. = 175-178°С
Получение:
NH2
O
O
NH
+
OH
OH
OH
фенилсалицилат
OH
O
n-аминофенол
49
осалмид
+
OH
Подлинность:
1. Проводят реакции на фенольный гидроксил с FeCI3 (спиртовой
раствор), образуется красно-фиолетовое окрашивание.
2. Амидную группу устанавливают по продуктам гидролиза в кислой
среде.
OH
O
O
H2N
NH
OH
OH
H2O, HCI
OH
OH
осалмид
п-аминофенол
салициловая кислота
NH
O Na
3 NaOH
HCI (O)
Na O
-3Н2О
NaOH
O Na
а) n-аминофенол идентифицируют по реакции с резорцином в щелочной
среде:
H2 N
OH
HO
OH
индофенолят натрия синий цвет
(щелочная среда)
O
N
OH
èí äî ô åí î ë
(êðàñí û é öâåò)
Окисление происходит за счет окисления кислородом воздуха.
б) салициловую кислоту доказывают с реактивом Марки.
3. Специфическая реакция с 5% сульфатом титана – образуется желтый
осадок.
4. ИК- 3600 –3200 см –1 – амидная полоса.
50
Чистота.
Определяют примесь
n-аминофенола
предварительного гидролиза.
в
водном
извлечении
без
Количественное определение.
1). Содержание азота определяют минерализацией по методу Кьельдаля
смесью K2SO4, CuSO4 и H2SO4 (конц.) до образования (NH4)2SO4. После этого
добавляют 30% NaOH и количественно отгоняют выделившийся аммиак в
приемник.
1) УФ - спектральный анализ: используется 0,002 %- ный раствор осалмида
в 0,1 М NaOH. λmax =310 нм и 335 нм
Хранение – по списку Б, в сухом месте, хорошо укупоренной таре, в
защищенном от света месте.
Применение - желчегонное средство в таблетках по 0,25 – 0,5 г, 3 раза в
день.
Производные n-аминобензойной кислоты.
NH2
HO
O
ПАБК (Витамин Н1) - составная часть молекулы фолиевой кислоты.
Эфиры ПАБК – местные анестетики, вещества, подавляющие
чувствительность (возбудимость) нервных окончаний. Сложные эфиры
ПАБК успешно заменили алкалоид кокаин, благодаря имитации его
фармакофорной (анестезиофорной) группы.
В 1879 г. русский ученый В.К.Антрен обнаружил анестезирующие
свойства у алкалоида кокаина.
Кокаин выделен из растения Erythroxylon Coca. Активное начало –
метиловый эфир бензоилэкгонина. Токсичен, вызывает наркоманию, трудно
доступен.
51
O
O CH3
N CH3
O
àí åñòåçè î ô î ðí àÿ ãðóï ï à
O
Важное значение имеет:
 группировка основного атома азота,
 сложноэфирная группировка с ароматическим кольцом.
Наибольшую активность проявляют производные
формулой:
O
R
C
HN
ПАБК
общей
R1
(CH2)n
N
R2
или
Ar
C
X
O
C
R1
n
N
R2
R1, R2 – алкильные заместители; X = O, S, NH.
Анестезирующий эффект зависит от:
 характера ароматической кислоты;
 n ( длины углеводородной цепи);
 от молекулярной массы алкильных радикалов R1 и R2.
Снижение физиологической активности происходит вследствие:
 гидрирования ароматического цикла;
 введения в ароматическое кольцо электроноакцепторной группы
(NO2);
 введения в алкильную часть радикала изостроения.
Препараты:
А: Сложные эфиры ПАБК
І. Бензокаин, Aethylis Aminobenzoas*
Анестезин, Anaesthesinum
52
H2N
O
O
CH3
Этиловый эфир ПАБК (пара-аминобензойной кислоты).
Белый кристаллический порошок, без запаха, слабогорького вкуса. Т.пл.
= 89-91,5°С. Очень мало растворим в воде, легко растворим в спирте,
хлороформе, эфире. Слабое основание, соли его непрочны, быстро
гидролизуются.
II. Новокаин, Novocainum,
Прокаина гидрохлорид, Procaini Hydrochloridum*
CH3
O
H2N
N
O
.
HCI
CH3
β-диэтиламиноэтилового эфира ПАБК (п-аминобензойной кислоты)
гидрохлорид
Белый или белый со слегка кремоватым оттенком кристаллический
порошок без запаха. Т.пл. = 154 - 156˚С
Легко растворим в воде и спирте, мало растворим в хлороформе и эфире.
III. Тетракаина гидрохлорид, Tetracaini Hydrochloridum*
Dicainum Дикаин.
H3C
NH
.
CH3
O
O
N
HCI
CH3
β-диэтиламиноэтилового эфира n-бутиламинобензойной кислоты
гидрохлорид
Белый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. = 147-150˚С. Легко
растворим в воде и спирте, практически не растворим в эфире.
Б. Производные амида ПАБК
53
IV. Прокаинамида гидрохлорид
Procainamidi Hydrochloridum*
Новокаинамид Novocainamidum
CH3
.
O
H2N
NH
N
HCI
CH3
β-диэтиламиноэтиламида ПАБК гидрохлорид
Белый кристаллический (иногда с кремовым оттенком) порошок без
запаха, Т.пл. = 165-169˚С. Очень легко растворим в воде, легко растворим в
спирте, мало растворим в хлороформе, практически не растворим в эфире.
V. Метоклопамида гидрохлорид, Metochlopamide*
CH3
Cl
O
H2N
NH
.
N
HCI
O CH3
CH3
4-амино-5-хлор–N–{2-(диэтиламино)этил}–2-метоксибензамида гидрохлорид
Белый порошок, легко растворимый в воде, спирте.
В. Диэтиламиноацетанилиды.
VI. Тримекаина гидрохлорид
Trimecainum, Trimecaini Hydrochloridum*
CH3
H3 C
CH3
O
N
HN
.
HCI
CH3
CH3
α-Диэтиламино–2,4,6–триметилацетанилида гидрохлорид.
Белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический
порошок, очень легко растворим в воде, спирте, хлороформе, не растворим в
эфире.
Т.пл.= 139-142˚С.
54
VII. Лидокаина гидрохлорид Lidocaini hydrochloridum
Ксикаин, Xycainum
CH3
O
CH3
HN
N
.
HCI
.
H2O
CH3
CH3
α-Диэтиламино–2,6–триметилацетанилида гидрохлорид.
Белый кристаллический порошок. Очень легко растворим в воде,
растворим в спирте, хлороформе, не растворим в эфире, горький на вкус.
Т.пл. = 128-129˚С.
Г. Близкие по структуре местные анестетики
VIII. Бупивакаин, Bupivacainum
Бупивакаина гидрохлорид. Bupivacaini Hydrochloridum*
Апекаин.
CH3
CH3
O
NH
N
CH3
.
HCI
.
H2O
1-бутил-N–(2,6–диметилфенил)–2-пиперидинкарбоксамид гидрохлорид,
моногидрат.
Белый кристаллический порошок, легко растворим в воде.
IX. Ультракаин. Ultracainum.
Артикаина гидрохлорид. Articaini Hydrochloridum.
O
S
O CH3
CH3
H3 C
HN
NH
O
55
CH3
.
HCI
Белый порошок, легко растворимый в воде.
Синтез эфиров ПАБК
Исходное вещество – нитробензойная кислота, которую получают
окислением n-нитротолуола:
O
N
+
O
-
O
N
+
O
-
[o]
K2 Cr 2 O7
H3 C
O
O
анестезин (бензокаин), 1890 г.
1)
O
N
+
O-
O
+ Ñ2Í 5Î Í
HO
Í
N
+
O
-
NH2
Fe
+
CH3COOH
O
O
O
CH3
O
O
CH3
этиловый эфир ПАБК (анестезин)
2)
прокаина гидрохлорид (новокаин), 1905 г.
NH2
+
O
O
C2Н5
HO
N
C2Н5
диэтиламиноэтанол
CH3
O
C2H5ONa
- С2Н5ОН
→ новокаин
56
H2N
C2Н5
N
O
C2Н5
HCI
сух.
дикаин (тетракаина гидрохлорид)
а)
3)
N H2
CH3
+
O
O
N
HO
N
C H3
алкилирование
C H3
C H3
HN
CH 3 (CH 2 ) 2 COH
бутаналь
HCI сухой
CH 3 COOH
C H3
O
CH 3
прокаингидрохлорид (новокаин)
в-диметиламиноэтиловый эфир ПАБК
Zn
O
__
O
C H3
N
CH3
O
H 2N
CH3
N
O
O
N
C H3
CH3
→ дикаин
б)
O
H3C
-
+
O
NH2
N
NH
Na
C2H5OH
HO
NaO
O
CH
n – C4H9Br
-NaBr
+
O
CH3
HCI
CH3
O
O
N
CH3
57
N
CH
HO
NH
HO
дикаин
O
Синтез амидов ПАБК
O
N
+
O
-
O
N
+
O
-
PCI 5
R
HO
-POCl3
-HCl
O
O
N+
C H3
+
N
H 2N
C H3
-HCl
Cl
O-
O
Fe
-диэтиламиноэтиламида ПАБК
гидрохлорид (новокаинамид)
CH3COOH
C H3
O
NH
N
C H3
Синтез производных диэтиламиноацетанилида
Общая схема:
Взаимодействие
замещенного
монохлоруксусной кислоты
анилина
с
C H3
N H2
C H3
+
Cl
Cl
HN
-HCI
O
Cl
O
C H3
HN(C 2H 5) 2
хлорангидридом
C H3
HCI
основание препарата
препарата гидрохлорид
Установление подлинности
1. Анализ по незамещенной первичной аминогруппе
(анестезин, новокаин, новокаинамид, метоклопрамид).
1.1. реакция образования азокрасителя
58
 - нафтол
+
N H2
N
Na O
OH
N
N
NaNO2+2HCl
R
R
-NaCl
азокраситель
N
2 NaOH
Cl
-NaCl
-H2O
-H2O
R
R
R
диазасоль
Образуется азокраситель вишнево-красного цвета, для анестезина –
оранжевый.
1.2. реакция конденсации с альдегидами
( n-диметиламинобензальдегид, фурфурол, ванилин)
CH3
O
R
NH2
+
CH3
HCl
- H 2O
R
N
CH3 H2SO4 êî í ö.
H
C
H
CH3
î ñí î âàí èå Ø èô ô à
1.3. реакция конденсации с 2,4–динитрохлорбензолом с образованием
хиноидных цвиттер –ионов.
O
N
O
R
N H2 +
O
-HCI
N+
Cl
-
OO-
N+
N
R
O
OH
-
желтый цвет
1.4.Цветные реакции окисления (Cl2, KMnO4 в присутствии H2SO4) до
хинониминов.
NH2
NH
[o]
O
2. Реакция галогенирования (бромирования) для анестезина (ГФ Х):
59
NH2
Br
Br
O
O
H3C
3. Реакции по сложноэфирной и амидной группе (анестезин, новокаин,
новокаинамид, дикаин, метоклопрамид гидрохлорид, тримекаин,
лидокаин, бупивакаин, ультракаин).
3.1. доказывают по продуктам гидролиза (частные реакции)
А) щелочной гидролиз (анестезин)
NH2
NH2
H2O
+ NaOH
O
+ C2H5OH
tO C
O
Na O
O
H3C
Йодоформная проба
С2H5OH + 4 I2 + 6NaOH = CHI3 ↓ + HCOONa + 5NaI +5 H2O
Б) кислотный гидролиз
C H3
CH3
H3C
C H3
HN
O
+
H3C
CH3
C H3
O
HCI
+ HOH
C H3
H2N
N
CH3
HO
N
O
C H3
диэтиламиноуксусная кислота
NaNO 2
+HCI
соль диазония + -нафтол
азокраситель
Подлинность устанавливают по реакциям на первичный амин
(диазотирование и образование азокрасителей).
60
В) после гидролиза выделяют свободное основание, у которого
определяют температуру плавления. В фильтрате после подкисления
азотной кислотой определяют ионы хлора с нитратом серебра.
3.2. гидроксамовая реакция
H2N
NH2
NH2
FeCI3
NH2OH +NaOH
- C2H5OH
Fe
HCI
O
O
HN
O
OH
O
ãèäðî êñàì î âàÿ êèñëî òà
N - OH
3
ãèäðî êñàì àò æåëåçà
êðàñí î -ô èî ëåòî âû é öâåò
H3C
4. Реакции третичного атома азота или четвертичного аммониевого
основания
4.1 за счет реакции вытеснения основания из его соли
N H2
NH2
NaОН
+ NaCI +H2O
+
O
O
NH( C 2H 5) 2CI
O
N(C2H5)2
O
белый осадок
4.2 кислотно-основное взаимодействие с образованием комплексных
соединений ионного типа (бупивакаин, метоклопрамид, дикаин,
новокаинамид)
( R3NCH3)+Iа) R3N + CH3I
б)
O
OH
+
+
N
R3N
+
O
O
N
O
O
O
-
N
N
-
O
O-
+
N+
O
+
O-
O
пикриновая кислота
(щав.кислота, танин)
61
O-
.
+
H NR3
N+
O
пикрат лидокаина
Т.пл. 230о
в)
R3+NH BiI4
R3NH CI + K BiI4
-KCI
òâåðäû å î ñàäêè ñ ÷åòêî é Ò.ï ë.
êàëèÿ òåòðàèî äèäà
âèñì óòàò III
ðåàêòèâ Äðàí ãåí äî ðô à
1. Реакции вторичной аминогруппы.
Специфическая реакция на дикаин - реакция Витали-Морена - нитрование
с образованием ацисолей: дикаин смачивают азотной кислотой,
выпаривают на водяной бане, после охлаждения к осадку добавляют
спиртовой раствор KOH – получают ярко-красное окрашивание.
NH
C4H9
NH
C4H9
O
NHO3
O
N
N
-2H2O
R
O
O
-
N
N
N
O
O
KOH
C2H5OH
R
C4H9
K+
R
êàëèåâàÿ ñî ëü
î ðòî - õèí î èäí î ãî ñî åäèí åí èÿ
2.
3.
4.
5.
6.
Реакция на ковалентно связанный хлор (метоклопрамид)
Реакция на ковалентно связанную серу (ультракаин)
ИК и УФ- характеристики, Т.пл.
Положительная реакция на ион хлора (гидрохлориды)
Цветные специфические реакции:
тримекаин –
а) с ацетатом меди – зеленое окрашивание
б) с H2O2 +H2SO4 конц. – кроваво-красное окрашивание
в) с реактивом Марки – красное окрашивание
г) микрокристаллоскопическая реакция фенолов с K2Cr2O7 в
присутствии концентрированной H2SO4 приводит к образованию
кристаллов в виде игл, группирующихся в виде снежинок.
лидокаин –
переводят в основание, растворяют в этаноле, испытывают на
подлинность реакцией с хлоридом кобальта, в результате образуется
синевато- зеленый осадок.
анестезин –
а) 5% хлорамин в кислой среде окисляет до оранжевого продукта,
который извлекают эфиром.
б) в среде H2SO4 и HNO3 образуется желто-зеленое окрашивание,
переходящее в красное после добавления воды и раствора NaOH.
в) с ледяной CH3COOH и PbO2 наблюдают красное окрашивание
новокаин
62
а) реакция с H2O2 и концентрированной H2SO4 дает сиреневое
окрашивание
б) в среде H2SO4 и HNO3 наблюдают оранжево-красное окрашивание
новокаинамид
а) реакция с K4Fe(CN)6 + HCI дает светло- зеленый осадок. Действуя
на выделенное основание препарата бензоилхлоридом, получают
бензоилновокаинамид:
O
O
Cl
+
H2 N
CH3
HN
N
CH3
-HCI
O
NH
CH3
N
NH
Ò.ï ë. 185î
CH3
O
б) реакция с NH4NO3 и H2SO4 дает вишнево–красное окрашивание
дикаин
а) из раствора осаждается калия йодидом в виде йодоводородной
соли. Под действием изотиоцианата аммония выпадает в осадок
изотиоцианат дикаина. Т.пл. = 131 ˚С
б) с KI и H3PO4 образует раствор фиолетового цвета, для продукта
окисления λ max=552нм.
Чистота: контролируют рН, прозрачность, наличие или отсутствие общих
примесей.
Количественное определение
1. Все производные ПАБК по ГФ определяют нитритометрическим
методом
а) первичная аминогруппа:
N+ N
O
+NaNO2
H2N
OR
+2 HCI
CI- + NaCI + 2H
O
RO
соли диазония
63
O
2
б) вторичная аминогруппа (дикаин) определяется по реакции
образования нитрозосодинений
C4H9
NHC4H9
N
N
O
NaNO 2
H+
R
R
Точку эквивалентности устанавливают с помощью внешнего
индикатора (йод-крахмальная бумага) и с помощью внутреннего
индикатора: нейтральный красный, тропеолин 00, смесь тропеолина 00 с
метиленовым синим, потенциометрически.
2. Для производных ПАБК гидрохлоридов определение проводят по
галогенводородной кислоте.
2.1. методом нейтрализации – алкалиметрическое титрование
RO
.
NH2 HCI
RO
+ NaOH
NH2
O
+ NaCI +H2O
O
2.2. аргентометрический метод (вариант Фаянса, среда – CH3COOH,
индикатор – бромфеноловый синий).
.
R HCI + Ag NO3
CH 3COOH
.
R HNO3
+ AgCI
фиолетовый цвет
Т.экв.
{ AgCI}Ag+Ind-
3. Йодхлорметрический метод (вариант обратного
применяется для первичных аминов, титрант –ICl
NH2
титрования)
NH2
I
I
+ 2 ICl
+ 2HCI
(+ 1 HCI èç ï ðåï àðàòà èç ãèäðî õëî ðèäà)
R
1ì î ëü
R
2 ì î ëü
ICl+KI → I2+KCl
I2+2Na2S2O3 → 2NaI+Na2S4O6
fэкв=1/4
4. Броматометрический метод (анестезин, новокаин) имеет ограниченное
применение.
KBrO3 +5KBr +6HCI
64
3 Br2+ 6 KCI + 3 H2O
5. Кислотно-основное титрование в неводной среде. Основное
преимущество метода заключается в том, что он позволяет титровать с
достаточной точностью слабые и очень слабые кислоты или основания.
5.1. Среда – безводная CH3COOH, индикатор кристаллический
фиолетовый, иногда метилоранж.
2 ÑH3COOH
CH3COO- + CH3COOH2+
àöåòàò - àí èî í
2 ÑH3COOH + HCIO4
2 ÑH3COOH + RNH2
àöèëî í èé -èî í
CIO4- + CH3COOH2+
R-+NH3 + CH3COOóñèëåí èå î ñí î âí û õ ñâî éñòâ
R-+NH3 + CIO4-
.
RNH3+ CIO4
CH3COO- + CH3COOH2+
2 ÑH3COOH
Метод гидролиза в неводной среде основан на протонировании
органического основания протогенным растворителем и на способности
последнего принимать протон у титранта.
Особенность
Для солей органического основания, для связывания галогена,
добавляют Hg(CH3COO)2, при этом галоген переводится в
малоионизированное состояние и HCI не влияет на результаты
титрования.
Связывание галоген-иона органического основания в присутствии
Hg(CH3COO)2:
2R +N(C2H5)2HCl+2HClO4+Hg(CH3COO)2
HgCl2+2RN(C2H5)2HClO4+2CH3COOH
fэкв=1
5.2. Титрование в среде уксусного ангидрида в отсутствии
Hg(CH3COO)2 , но в среде уксусного ангидрида связывание галоген-иона
происходит по реакции:
RN+H(C2H5)2Cl- + HClO4+(CH3CO)2O
RN+H(C2H5)2ClO-4+ CH3COOH+CH3COCl
механизм
CH3C+=O + CH3COOàöåòèëèé - èî í
HCIO4 + 2 ÑH3COOH
CH3COOH2+ + CIO4àöèëî í èé - èî í
(CH3CO)2O
65
[RN+H(C2H5)2]Cl- + ClO4- → [RN+H(C2H5)2]ClO4- + ClCH3COCI
CH3C+=O + CICH3COO + CH3COOH2+
2CH3COOH
Метод унифицирован, определение проводят по физиологической
части молекулы. Может быть использован для веществ нерастворимых в
воде и очень слабых оснований.
6) спектрофотометрические методы
а) в УФ области
λmax 292 нм (анестезин) Sol- этанол
285 нм
0,001 М HCI
298 нм (новокаин) Sol- вода
290 нм
Sol- 0,001 М HCI
280 нм (новокаинамид) Sol- вода
227нм и310 нм (дикаин) Sol- вода
Для всех рекомендуется проводить калибровку по этанолу.
б) для новокаина – ИК-спектр (МФ).
в) в видимой области по цветным реакциям. Используются реакции
образования азокрасителя с n-бензохиноном, оснований Шиффа,
гидроксамовая реакция.
г) экстракционный фотоколориметрический метод основан на
получении окрашенного соединения, экстракции его в органическом
растворителе, определении оптической плотности.
Используют кислотные красители: метилоранжевый, бромфеноловый
синий.
R
R
. HCI RSO H
3
N
R
+ R
R N
R
H
Хранение: Список Б, дикаин – список А.
66
RSO3-
ионные ассоциаты
Препарат, химическая формула
Класс
Применение
Обезболивающее,
местное
анестезирующее
H2N
O
O
CH3
Анестезин
Примеча
ни
е
Таблетки,
присыпки,
порошки, наружно- «Меноваз
мази, свечи.
ин»,
«Ампрови
золь»
таблетки –
0,3 г.
эфиры
CH3
O
H2N
Форма выпуска
N
O
.
HCI
CH3
Обезболивающее
действие, в
хирургической
практике
Внутрь, наружно,
п/ кож, в/в, 0,25 –2
%
Сильное
анестезирующее
действие, в
офтальмологическо
й практике
0,5% 1% -п/ кож;
в/в , наружно
Новокаин
H3C
NH
.
CH3
O
O
N
HCI
CH3
Дикаин
67
В 10 раз
токсичнее
новокаина
Антиаритмическое
средство
CH3
.
O
H2N
N
NH
HCI
CH3
амиды
Новокаинамид
CH3
Cl
O
H2N
NH
N
.
Противорвотное
действие, регул.
ЖКТ
Таблетки – 0,01г., 3
раза в день
Местное
анестезирующее
действие,
антиаритмическое
действие
0,25%, 0,5%, 1,0%
HCI
O CH3
CH3
Метоклопрамид
Тримекаина
CH3
H3 C
HN
CH3
O
N
.
CH3
CH3
HCI
Диэтил
ацетанили
ды
гидрохлорид
68
Лидокаина
CH3
O
CH3
HN
N
.
HCI
.
H2O
CH3
CH3
Диэтил
ацетанили
ды
Местное
анестезирующее
действие,
антиаритмическое
действие, хирургия,
стоматология
гидрохлорид
Местный анестетик
Сильная и длит.
3-10 ч и более
ампулы и флаконы
0,25% р-р
Анестезирующее
действие в
стоматологии
1% и2% по 1 мл +
адреналин в
стоматологии ,
внутримышечно,
подкожно
CH3
CH3
O
NH
.
N
CH3
HCI
.
H2O
Бупивакаин
O
S
O CH3
CH3
H3 C
HN
NH
O
.
HCI
CH3
Ультракаин
69
Производные орто-аминобензойной кислоты.
COOH
NH2
1. Кислота мефенаминовая – Acidum mefenaminicum.
Кристаллический порошок серовато-белого цвета (допускается зеленоватый
или желтоватый оттенок). Практически не растворим в воде, растворим в
ДМФА, мало растворим в этаноле. Тпл.=218 - 224°С.
COOH
N
H
H3C
CH3
N-(2,3-диметилфенил)-антраниловая кислота.
Мефенамина натриевая соль – Mefenaminum natrium.
Мелкокристаллический порошок серовато-белого цвета, без запаха.
2.
COONa
N
H
H3C
CH3
N-(2,3-диметилфенил)-антранилат натрия.
3. К производным фенилуксусной кислоты относятся диклофенак и его
натриевая соль (ортофен).
Ortophenum – Ортофен = Диклофенак – натрий – Diclofenac-natrium
Белый порошок, легко растворимый в воде.
CH2COONa
Cl
N
H
Cl
Натриевая соль 2-[(2`,6`-дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты.
Получение.
Получают по реакции конденсации
соответствующим ариламином.
70
ортохлорбензойной
кислоты
с
А)
COOH
COOH
t°C, Cu
NH2
+
toluolum
Cl
CH3
N
H
CH3
CH3
CH3
ì åô åí àì èí î âàÿ êèñëî òà
Cu - Kat Ульмана
Б)
Cl
CH2COONa
+
CH2COONa
Cl
NH2
Cl
N
H
Cl
Cl
äèêëî ô åí àê
Подлинность.
1. на карбоксильную группу (мефенаминовая кислота, диклофенак).
COOH
COONa
R
R
HCl
1% NaOH
N
H
COOH
R
N
H
0
30ml, 40 C
N
H
10ml
0,1r.
Тпл – идентификация
белый творожистый
осадок
2. УФ – спектроскопия (среда: метанол и 1М раствор HCl (99:1))
λмах.= 279 нм и 350нм (мефенаминовая кислота и ее соль).
3. на остаток дифениламина (принадлежность к дифениламиновым
производным) – реакция с нитрит – ионом.
N
H
+HNO2
N
H
N
H
N
N
H
H2SO4
HSO4
î êèñëåí í àÿ ô î ðì à (ñèí åå êî ëüöî )
4. ортофен – окисление бихроматом калия приводит к малиновому
окрашиванию.
5. ортофен определяют по связанному галогену.
71
Чистота.
Определяют общие примеси.
Количественное определение.
1. Для мефенаминовой кислоты и диклофенака используют
алкалиметрический метод нейтрализации: титруют NaOH,
индикатор – тимоловый синий, среда – ацетон, f экв.=1.
2. Для натриевой соли используют ацидиметрический метод
вытеснения, потенциометрическое титрование 0,1 М соляной
кислотой, индикаторный электрод: стеклянный электрод сравнения
– насыщенный каломельный электрод.
Хранение: список Б, в сухом защищенном от света месте.
Применение:
1. мефенаминовая кислота – анальгетик, жаропонижающее,
противовоспалительное средство. Форма выпуска: 0,25 – 0,5г
2. натриевая
соль
мефенаминовая
кислоты
–
местное
противовоспалительное и анестезирующее действие в виде 0,1 и
0,2% водного раствора и 1% паста при парадонтозах и язвенных
поражениях слизистой оболочки полости рта.
3. ортофен – аналогично мефенаминовой кислоте назначают при
артритах, артрозах 0,025 и 0,05 г как противоревматическое
средство.
Лекарственные средства - производные
арилалкиламина и оксифенилалкиламина
К числу производных арилалкиламинов относятся:
 1-я группа: природные биологически активные вещества (алкалоиды),
 2-я группа: гормоны, антибиотики и их синтетические аналоги.
В качестве структурной основы все вещества содержат фенилалкиламин.
CH2 CH2
NH2
1-я группа.
Примером является алкалоид эфедрин и его диастериомер - псевдоэфедрин,
содержащиеся
в
различных
видах
эфедры.
Разделяют
их
перекристаллизацией оксалатов.
72
OH HN
C*H C*H
OH
N
H
CH3
C*H C*H
Д-эфедрин, эритроправовращающий изомер
OH H
H
C*
CH3
C*
OH
H
N
H
CH3
CH3
L-эфедрин, эритро-изомерлевовращающий – природный
изомер.
C*
CH3
HN
CH3
C*H
CH3
CH3
L-псевдоэфедрин (трео-)
Д-псевдоэфедрин (трео-)
Получение.
1-ый способ:
1. биосинтез – сбраживание патоки из сахара дрожжами в присутствии
бензальдегида. Контроль процесса брожения проводят по изменению
оптического вращения реакционной массы – левовращающий
фенилацетилкарбинол.
2. восстановительное метиламинирование и получение основания
эфедрина.
3. обработка соляной кислотой, получение L-эфедрина гидрохлорида.
CH
OH O
[H] , NH2CH3
CH3
L- фенилацетилкарбинол
HCl
CH
OH
CH
CH3
N CH3
H
основание L-эфедрина
CH CH CH3 * HCl
OH N CH
3
H
эфедрина гидрохлорид
2-ой способ: перекристаллизация оксалатов из природной эфедры.
Медицинский препарат.
Эфедрина гидрохлорид – Ephedrini hydrocloridum.
CH CH CH3 * HCl
OH N CH
3
H
L-эритро-2-метиламино-1-фенилпропанола-1гидрохлорид.
Белый кристаллический порошок, без запаха. Тпл.=216-221°С, удельное
вращение от -33 до -36° (5% водный раствор).
73
Легко растворим в воде, трудно в этаноле, практически не растворим в
эфире.
Основание эфедрина растворимо в воде, поэтому при действии растворов
едких щелочей на раствор препарата осадок не выпадает. Этим эфедрин
отличается от многих других солей алкалоидов.
2-я группа.
Гормоны надпочечников,
синтетические аналоги.
производные
фенилалкиламинов
и
их
Получение адреналина.
Надпочечники – парные железы, состоящие из двух слоев: коркового и
мозгового. Мозговой слой вырабатывает гормон адреналин, а корковый –
около 40 различных гормонов, известных под названием кортикостероиды.
Сырьем для получения адреналина и кортикостероидов служат надпочечники
крупного рогатого скота.
Этапы получения адреналина:
1. Гормоны экстрагируют 80%-ным этиловым спиртом. Белки
денатурируются, а из экстракта отгоняют спирт.
2. Оставшийся водный раствор обезжиривают с помощью петролейного
эфира, затем подкисляют и добавляют дихлорэтан. Дихлорэтан
извлекает кортикостероиды, а в подкисленном растворе остается
адреналина гидрохлорид.
3. Остатки сопутствующих веществ из подкисленного раствора удаляют,
действуя ацетатом свинца.
4. Очистку адреналина производят последовательной многократной
обработкой гидроксидом аммония и винной кислотой.
HO
HO
CH
CH2
HN CH3
OH
адреналин
Адреналин впервые был выделен русским ученым Н.О. Цибульским в
конце XIX века, а в 1903 году установлена его химическая структура, которая
была подтверждена синтезом.
В 1905 году было открыто физиологическое значение адреналина. Он
является медиатором нервных импульсов. Этот факт послужил началом
учения о химической передаче нервного возбуждения. Образующийся в
организме эндогенный адреналин частично участвует в процессе проведения
нервного возбуждения, но главным образом он играет роль гормона,
вещества влияющего на метаболические процессы.
74
Норадреналин осуществляет медиаторную функцию в переферических
нервных окончаниях и в синапсах центральной нервной системы.
норадреналин
Биохимические системы взаимодействия с норадреналином называют
адренореактивными (адренергические системы или адренорецепторы).
1. α-адреномиметические средства: норадреналин, который действует на
α-адренорецепторы, вызывая сужение сосудов и повышение
артериального давления.
2. β-адреномиметические средства: изадрин (синтетический препарат),
вызывает расширение сосудов и расслабление бронхов.
3. α-β-адреномиметические средства: адреналин и эфедрин, вызывают
сужение сосудов и расслабление бронхов.
Медицинские препараты.
1. Адреналина гидротартрат – Adrenalini hydrotartras (эпинефрина
гидротартрат).
COOH
HO
HO
CH CH2
OH
NH
CH3
*
H
OH
H
OH
COOH
L-1[3`,4`-диоксифенил]-2-метиламиноэтанола гидротартрат.
Белый или белый с сероватым оттенком кристаллический порошок, без
запаха. Тпл.=147-152°С. Удельное вращение от -48 до -54°. Легко растворим в
воде, мало растворим в спирте, растворим в щелочах (образует феноляты).
2. Норадреналина
гидротартрат
(Норэпинефрина гидротартрат).
–
Noradrenalini
COOH
HO
HO
hydrotartras
CH CH2
OH
NH2 *
H
OH
H
OH
COOH
L-1[3`,4`-диоксифенил]-2-аминоэтанола гидротартрат.
Белый или почти белый кристаллический порошок, без запха, горького вкуса.
Тпл.=100-106°С. Удельное вращение от -10 до -12° (2%-ный водный раствор).
Легко растворим в воде, мало растворим в спирте, легко растворим в
щелочах (образует феноляты).
75
3. Изадрин – Isadrinum (изопреналина гидрохлорид). Белый порошок, без
запаха, легко растворим в воде, умеренно в спирте, легко в щелочах.
HO
HO
CH CH2 HN CH CH3 * HCl
OH
CH3
L-1[3`,4`-диоксифенил]-2-изопропиламиноэтанола гидрохлорид.
3. Эфедрина гидрохлорид – Ephedrini hydrochloridum
CH
CH CH3
HCl
OH NH CH3
L-эритро-2-метиламино-1-фенилпропанола-1 гидрохлорид
Белый кристаллический порошок без запаха. Тпл.=216-221оС. Удельное
вращение от –33 до –36о (5%-ный водный раствор). Легко растворим в воде,
умеренно в этаноле, практически не растворим в эфире.
Получение.
пирокатехин;
3,4-диоксифенилхлорметилкетон;
реакция аминирования;
норадреналон, адреналон, изопреналон;
оксосоединение восстанавливают каталитически (Н2);
разделение основания на антиподы с помощью винной кислоты:
6.1. Д-изомер ∙ H6C4O6 – легко растворим в метаноле,
6.2. L-изомер ∙ H6C4O6 – не растворим в метаноле;
7. L-изомер в 12 раз более активен, чем Д-изомер.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Эфедрин получают по аналогичной схеме (см. ранее).
76
CH3
Cl
AlCl3
CH3
CH Cl
+
CH Cl
O
O
фенил-α-хлорэтилкетон
Очистка
L-изомер (соль) обрабатывают NaOH, образуется L-основание, которое затем
переходит в гидрохлоридную соль под действием соляный кислоты.
Химические
свойства
обусловлены
наличием
соответствующих
функциональных групп:
 фенольным гидроксилом
 вторичной спиртовой группой
 алифатической аминогруппой
1. Кислотно-основные свойства
а) основные свойства проявляются за счет первичной и вторичной
аминогруппы, образуют соли с кислотами.
б) кислотные свойства проявляются за счет фенольного гидроксила,
образуют соли-феноляты с раствором NaOH.
2. Комплексообразование – препараты вступают в реакции за счет свободной
электронной пары азота и ОН - группы с солями Fe3+.
3. Окислительно-восстановительные свойства. Все препараты легко
окисляются, поэтому их стабилизируют 0,01М соляной кислотой и
антиоксидантами: метабисульфитом Na (Na2S2O5) и хлорбутанолгидратом.
Cl CH3
Cl
Cl CH3
OH * 1,5 H2O
Подлинность
1. Реакции комплексообразования.
ГФ рекомендует реакцию с FeCl3 на фенольный гидроксил (адреналин и
норадреналин). В результате взаимодействия образуется изумрудно-зеленое
окрашивание, переходящее в присутствии аммиака в вишнево-красное, затем
в оранжевое. Образуются окрашенные соединения типа пирокатехината.
O Fe
OH
O
OH
+
+
FeCl3
Cl
-2HCl
R
R
2. Реакция по вторичной спиртовой группе – с CuSO4 (эфедрин).
Изадрин – зеленое окрашивание.
Эфедрин - синее окрашивание.
77
CH
CH CH3
O
N
H
Cu
H3C
H
N
CH3
O
CH3 CH
CH
Внутрикомплексное соединение – [Cu(эфедрин)2]n[Cu(OH)2]m
3.
Реакции окисления.
а) Изадрин идентифицируют при помощи реакции 0,1М раствора I2 в
присутствии гидротартратного буфера (рН=6,5), при этом происходит
красно-фиолетовое окрашивание. Красное окрашивание дает также
адреналин (препарат с вторичной аминогруппой) в растворе с рН=3,6.
Норадреналин оставляет раствор бесцветным или окрашивает его в розовый
цвет.
ГФХ использует этот факт для отличия норадреналина от адреналина.
Считают, что при окислении препарата образуются соединения типа
адренохрома.
[О]= I2 и др. Если R=Н (норадренохром) – красно-фиолетовый цвет, если
R=СН3 (адренохром) – темно-красный.
б) реакция с фосфорномолибденовой кислотой (восстановление до
молибденовой сини).
+2H
2Mo+6O3
Mo+52O5
-H2O
в) реакция с калия йодатом KIO3 в среде фосфорной кислоты H3PO4, все
препараты образуют красно-фиолетовое окрашивание (ГФ Х для раствора
адреналина гидрохлорида 0,1%).
г) эфедрин окисляется при высокой температуре в щелочной среде с
красной кровяной солью. В результате реакции выделяется бензальдегид
(запах горького миндаля), выделяется метилэтиламин, который определяется
по лакмусовой бумаге.
78
CH3
CH
CH
OH
NHCH3
O
NaOH + K3[Fe(CN)6]
+
H
C2H5
HN
CH3
4. Реакция гидролитического расщепления.
а)
Ar
CH3
CH
CH
OH
NHCH3(R)
O
NaOH
+
Ar
RNH2
H
б) вытеснение из раствора солей - выделяют основания, которые плохо
растворимы в воде, после промывания определяют Тпл.
5. Физические свойства определяют по УФ – спектрам, Тпл,
удельному вращению.
Доброкачественность.
1. Кислотность водного раствора определяют по рН.
2. Оценивают прозрачность и цветность водных растворов.
3. Определяют общие примеси: сульфаты и соли аммония.
4. Определяют специфические примеси (промежуточные продукты
синтеза - оксосоединения определяют спектрофотометрическим
методом). Адреналон, норадреналон, изопреналон имеют максимум
при λ мах=210нм, их препараты в этой области не поглощают.
5. В препарате адреналина гидротартрат определяют примесь
норадреналина по реакции конденсации с 1,2-нафтохинон-4сульфонатом калия. Адреналин этой реакции не дает, т.к. не содержит
свободной аминогруппы.
O
O
O
OK
+
H2NR
-H2SO3
SO3K
NR
желтый цвет
красное окрашивание (парахиноидное строение)
6. В адреналине гидротартрате определяют влажность.
Количественное определение
1. Ацидиметрический метод неводного титрования в среде протогенного
растворителя (ледяной уксусной кислоты).
Титрант - 0,1М HClO4, индикатор – метиловый фиолетовый. Для эфедрина и
изадрина анализ проводят в присутствии Hg(CH3COO)2, связывающего Cl-, в
малорастворимое соединение HgCl2. fэкв.=1.
79
2. Фотоколориметрический метод. ГФ Х предлагает этот метод для
адреналина и норадреналина для инъекций. В основе определения лежит
реакция комплексообразования препаратов с цитратом железа, комплекс
поглощает λ=530 нм. Метод очень точный, расчет ведут по стандартному
образцу.
3. Спектрофотометрия в УФ – области, для изадрина λ=279нм (ГФ).
4. Экспресс метод при внутриаптечном контроле, определение ведут по
аниону. Используют методы: алкалиметрический, среда – хлороформ,
индикатор – фенолфталеин, титрант NaOH; аргентометрический (метод
Фаянса), индикатор - БФС, среда – уксусная кислота; меркуриметрический,
титрант 0,1М HgClO4, индиктор –дифенилкарбазон, f экв.=1.
5. Биологический метод. ГФ Х предлагает этот метод для адреналина
гидрохлорида 0,1%. Он основан на свойстве препарата повышать уровень
адреналина у кроликов.
Хранение: список Б, в склянках темного стекла, в холодном месте, в плотно
укупоренной таре.
Применение: адреналин, норадреналин используют как сосудосуживающие
средства, и средства, повышающие артериальное давление крови. Адреналин
используют как местное сосудосуживающее (для уменьшение кровотечений)
и бронхорасширяющее средство.
Адреналина гидротартрат выпускается в порошке, в ампулах по 1 мл 0,18%
раствора для инъекций и во флаконе по 10 мл 0,18% раствора для наружного
применения.
Норадреналина гидротартрат выпускается в виде порошка и в ампулах по
1 мл 0,2% раствора (внутривенно, внутривенно капельно).
Оба препарата внутрь не применяются, так как легко разрушаются в ЖКТ.
Эфедрин повышает артериальное давление (аналогично адреналину).
Применяется при бронхиальной астме и гипотензии. Выпускается в
таблетках по 0,025 г и ампулах по 1мл 5% раствора для инъекций.
Адреномиметические вещества.
В 1905 г. было обнаружено важное физиологическое значение
адреналина: адреналин является химическим передатчиком –
медиатором, при помощи которого происходит передача нервного
возбуждения от симпатических нервных окончаний на эффекторные
клетки – теория химической передачи нервного возбуждения.
Процесс биосинтеза адреналина: аминокислота тирозин (1) переходит в
диоксифенилаланин (2) (L –ДОФА), затем в дофамин (3), норадреналин (4) и
адреналин (5).
80
В 1946 г. было установлено, что основным медиатором
адренергической (симпатической) передачи является не сам адреналин,
а норадреналин. Образующийся в организме эндогенный адреналин
участвует в процессах проведения нервного возбуждения, играет роль
гормона. Норадреналин осуществляет медиаторную функцию в
периферических нервных окончаниях и в синапсах ЦНС.
Биохимические системы тканей называют адренореактивными
(адренергическими) системами и адренорецепторами.
Важную роль в передаче импульсов в ЦНС играет также дофамин,
являющийся химическим предшественником норадреналина, но
выполняющий самостоятельную нейромедиаторную роль.
Метаболизм адреналина.
Адреналин, попадая в кровь, затем в печень и легкие подвергается
биологическому окислению до адренохрома. Продукты метаболизма
обладают Р – витаминной активностью на стенках капилляров,
увеличивая их резистентность. В связи с этим адренохром в ряде стран
широко применяется для осушения операционного поля (уменьшения
кровотечения) и лечения некоторых форм геморрагий.
На основе адренохрома получают препарат Адроксон (Adroxonum).
H2N
O
N N
H
OH
*
H2O
N
CH3
O
5-семикарбазон-1-метил-3-окси-2,3-дигидроиндол-5,6-хинона гидрат
Применяют для остановки паренхиматозных и капиллярных кровотечений
при различных травмах и операциях в виде салфеток, тампонов и др.
Форма выпуска – субстанция, 0,25%-ный раствор для инъекций в
ампулах по 1 мл.
81
Производные замещенных гидроксипропаноламидов –
бета-адреноблокаторы
β–адреноблокаторы связываются с β–адренорецепторами и оказывают
блокирующее (антагонистическое) действие на рецепторы
адренергического медиатора – норадреналина.
Общая формула
CH3
R
O
OH
I.
R1
N
CH3
, где R
= Ar , Het (гетероцикл ) , а R1=H,CH3, Alk.
Анаприлин, Anaprilinum.
Является наиболее эффективным препаратом этого ряда
NH
O
CH3
CH3
OH
*
HCl
пропранолола гидрохлорид
(±)–1-изопропиламино–3-(1– нафтокси)–2–пропанола гидрохлорид
Анаприлин это белый кристаллический порошок, без запаха. Т пл =161 –
164°С. Растворим в воде и этаноле, мало растворим в органических
растворителях. Водный раствор имеет опалесценцию, исчезающую при
подкислении 2-3 каплями минеральной кислоты.
Синтез:
O
ONa
OH
NaOH
Cl
CH2 CH CH2
NH
O
+
H2N
O CH2 CH CH2
O
CH3
OH
HCl
+
CH3
CH3
*
HCl
CH3
анаприлин
Идентификация
1) Физические свойства: Тпл. =161-164°. УФ-спектроскопия: λ=290 нм,
306 нм, 319 нм – 20 мкг/мл в метаноле. ИК-спектр – сравненивается с
эталоном.
82
2) Перевод препарата в основание анаприлина под действием раствора
NaOH. Выделившееся основание извлекают эфиром, промывают водой,
отфильтровывают, проветривают и эфир выпаривают на водяной бане.
Устанавливают по Тпл. =92 - 93°.
3) Положительная реакция на Cl- ( AgNO3 в среде HNO3).
Чистота
Определяют общие примеси и pH водного раствора.
Количественное определение
1) Ацидиметрический метод неводного титрования в протогенном
растворителе CH3COOH в присутствии Hg(CH3COO)2.
2 [RNH3]Cl
+
2 HClO4
2 [RNH3]ClO4 + HgCl2 + 2 CH3COOH
+ Hg(CH3COO)2
fэкв=1; Ind- кристаллический фиолетовый.
2) В аптечных условиях используют количественное определение
анаприлина по аниону - аргентометрически, меркуриметрически,
алкалиметрически (метод вытеснения)
Хранение. По списку Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от
действия света.
Применение: для лечения стенокардии, нарушений ритма сердца, а также
при некоторых формах гипертонии.
Форма выпуска: таблетки по 0,01 и 0,04 г. Ампулы по 1 и 5 мл 0,1% -ного
раствора.
II. Тимолол – Timololum*
CH3
O
N
O
N
N
S
N CH3
OH
CH3
(-)-1-(трет-бутиламино)-3-(4-морфолино-1,2,5-тиадиазолил-3-окси)-2пропанол
Идентификация:
1) ИК-спектроскопия- сравнение со стандартом.
2) УФ-спектроскопия.
3) Все реакции на вторичный амин и спиртовый гидроксил.
Хранение: По списку Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от
действия света.
83
Применение: при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, как
средство для снятия внутриглазного давления при глаукоме.
Форма выпуска: таблетки по 0,005; 0,01 и 0,02; 0,25% и 0,5%
растворы(глазные капли).
III. Атенолол – Atenolol*
CH3
N CH
O
OH
CH3
O
NH2
4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)фенилацетамид
Идентификация:
1) ИК- и УФ-спектральные характеристики.
2) Реакции на гидроксильную и вторичную амино-группы.
3) Реакция гидролиза по амидной группе.
Хранение: По списку Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей
от действия света.
Применение: для лечения сердечно-сосудистой системы.
Форма выпуска: таблетки по 0,05 и 0,1 г.
Биохимические предпосылки получения лекарственных веществ в ряду
фенилалкиламинов.
Установлено, что метаболит анаприлина - 4-оксианаприлин - обладает
высокой активностью как β-адреноблокатор:
NH
O
OH
CH3
CH3
*
HCl
OH
84
Вещество относится к противопаркинсоническим дофаминергическим
препаратам, производным оксифенилалифатических аминокислот.
Общая формула ОФ АМК
R
COOH
CH2
HO
NH2
HO
а
б
Группа препаратов относится к катехоламинам. Наиболее важны ортофенольная группа (а) и аминокислотная группа (б).
Биогенное вещество этого ряда – диоксифенилаланин – дофамин
Dophaminum (допамин, Dopaminum).
CH2
HO
CH2 NH2
HO
2-(3,4-диоксифенил)-этиламин или окситирамин.
В организме получается из тирозина через стадию ферментативного
гидроксилирования
с
образованием
гидроксифенилалифатической
аминокислоты (леводопы, ДОФА и ДОПА). Затем ДОФА метаболизирует
(через стадию декарбоксилирования) в дофамин, который является
предшественником адреналина.
Схема метаболизма
С3-гидроксилирование
HO
CH2
HO
CH COOH
CH2
HO
NH2
L-Thyrosinum
CH COOH
NH2
DOFA
HCl
HO
HO
CH
HO
CH2 NH2
OH
Noradrenalinum
HO
Гидроксилирование
85
CH2
-CO2
+
CH2 NH3 Cl
Dophaminum
При паркинсонизме снижается содержание дофамина в базальных
ганглиях мозга. В связи с этим, для лечения паркинсонизма применяют
вещества, которые повышают содержание этого амина в ЦНС. Сам дофамин
в качестве лекарственного препарата не применяется, т.к. он трудно
проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. Оказалось, что вместо
дофамина может быть применен его предшественник – ДОФА, который при
пероральном введении легко всасывается и, проникая в ЦНС,
декарбоксилируется, превращаясь в дофамин. При этом происходит
стимуляция дофаминовых рецепторов, что усиливает лечебное действие.
Лекарственные препараты:
I. Леводопа (ДОФА или ДОПА) - Levodopum.
HO
HO
CH2
CH COOH
NH2
(-)-3-(3,4-диоксифенил)-L-аланин
Это белый или почти белый кристаллический порошок, без запаха. Мало
растворим в воде (1:300), мало в этаноле, практически не растворим в эфире
и хлороформе. [α]Д= -160° до -167° (2% раствор в соляной кислоте).
Применение: при лечении паркинсонизма.
Форма выпуска: таблетки по 250 и 500мг.
II. Метилдопа – Methyldopum
HO
CH3
HO
COOH *1,5 H2O
CH2
NH2
(-)-3-(3,4- диоксифенил)-2-метилаланин.
Белый или желтовато-белый кристаллический порошок или кусочки,
без запаха. Мало растворим в воде и этаноле, практически не растворим в
эфире и хлороформе. [α]Д от -25° до -28° (в растворе AlCl3 c концентрацией
44 мг/мл).
Идентификация
1. С раствором FeCl3 образует зеленое окрашивание, переходящее при
приливании раствора NH4OH в пурпурно-красное, а при использовании
NаOH – в темно-красное. Считают, что образующиеся комплексные
соединения типа пирокатехината железа обуславливают переход окраски.
2. Препараты взаимодействуют с растворами нингидрина, образуя
фиолетовый Руэмана
3. Физические свойства: [α]д, Тпл., ИК- и УФ-спектров.
86
Количественное определение
1. Ацидиметрический метод неводного титрования в уксусной кислоте.
Для леводопы – вариант обратного титрования. К навеске препарата
приливают точный избыток 0,1М титрованного раствора HClО4 и CH3COOH.
Нагревают на водяной бане до растворения навески.
RNH2 + CH3COOH → RN+H3 + CH3COOУсиление основных свойств
+
HClO4 + CH3COOH → ClO4 + CH3COOH2 Усиление кислых свойств
(ацилоний+)
CH3COO- + CH3COOH2+ → 2 CH3COOH
После этого добавляют индикатор кристаллический фиолетовый и избыток
HClO4 оттитровывают 0,1М раствором CH3COONa до синего окрашивания.
ClO4-+[CH3COOH2+]+ CH3COONa → NaClO4 + 2 CH3COOH
fэкв.=1
2. Спектрофотометрический метод (в УФ - области).
Хранение: по списку Б
Применение: В ЦНС метилдопа метаболизирует вначале до αметилдопамина, затем до метилнорадреналина. Понижает артериальное
давление – гипотензивное средство. Выпускается в виде таблеток по 250 мг
Нитрофенилалкиламины
Хлорамфеникол (левомицетин) – антибиотик ароматического ряда, его
эфиры - стеарат и сукцинат.
Природный ароматический антибиотик хлорамфеникол продуцируется
почвенным актиномицетом Actinomyces venezuelae. Штамм этого продуцента
был впервые выделен из почв Венесуэлы (1947), откуда он и получил свое
название.
Хлорамфеникол – антибиотик широкого спектра действия. Он
действует не только на грамположительные и грамотрицательные бактерии,
но и на риккетсии, вызывающие брюшной и сыпной тифы, бруцеллез, холеру
и др.
Такой широкий диапазон действия антибиотика привлек к нему
большое внимание исследователей, и в течение двух лет было не только
изучено его химическое строение, но и осуществлен синтез (США, 1949).
Почти одновременно в нашей стране академик М.М.Шемякин с группой
87
сотрудников провел большую работу по синтезу аналогов хлорамфеникола и
изучению связи между его строением и антибиотическим действием. При
этом оказалось, что биологическая активность хлораминофеникола
находится в большой зависимости от пространственной конфигурации
молекулы.
Хлорамфеникол относится к производным n-замещенных нитробензолов.
NO2
R
При гидролизе хлорамфеникола получается соединение, содержащее
аминогруппу – основание хлорамфеникола (1) и дихлоруксуная кислота (2).
1
2
CH2OH
O2N
CH
CH NH2
OH
+
Cl
HC COOH
Cl
3
При конденсации полученных продуктов получается хлорамфеникол (3),
молекулу которого можно представить следующим образом:
O2N
H
CH2OH
C*
C*
OH
H
NHCOCHCl2
Д(-)-трео-1-(4-нитрофенил)-2-дихлорацетил-аминопропандиол-1,3.
Хлорамфеникол имеет 2 ассиметричных атома углерода, поэтому возможно
существование 4 стереоизомеров или 2-х пар антиподов:
1. Трео-изомер (транс-положение групп): Д(+); Д(-); L(+); L(-), Д(-)левомицетин, остальные токсичны.
O2N
H
NHCOCHCl2
C*
C* CH2OH
OH
H
2. Эритро-изомеры (цис-расположение): Д(+); Д(-); L(+); L(-). Оба изомера
Д(+); Д(-) и L(+); L(-) – очень токсичны.
O2N
OH
NHCOCHCl2
C*
H
C* CH2OH
H
88
Синтез:
-HBr
-CH3OH
1) n-нитроацетофенон.
2) n-нитро-α-бромацетофенон.
3) n-нитро-α-аминоацетофенона гидрохлорид.
4) n-нитро-α-ацетиламиноацетофенон.
5) n-нитро-α-ацетиламино-β-оксипропиофенон.
6) Д,L-трео-1-n-нитрофенил-2-ацетилацетилпропандиол-1,3.
7) Д,L-трео-1-n-нитрофенил-2-ацетиламинопропандиол-1,3.
8) левомицетин
В реакции 7-8 участвует Д-(-)-трео-изомер, который получается при
разделении
на
оптические
антиподы
Д,L-трео1-n-нитрофенил-2ацетиламинопропандиола-1,3.
Смесь Д-(-) трео-изомера (левовращающего) левомицетина и L-(+) трео-изомера (правовращающего антипода) левомицетина называется
синтомицином и используется для наружного применения в виде мазей,
линиментов как антибактериальное средство (50% биологической
активности).
Медицинские препараты:
1. Левомицетин – Laevomycetinum
Тпл.=149-153°; [α]Д=+18 до +21° 15% раствор в спирте.
Беловато-желтоватый, иногда с зеленым оттенком порошок. Вкус горький,
мало растворим в воде, эфире, хлороформе, легко растворим в спирте.
89
2. Левомицетина стеарат – Laevomycetini stearas
O
CHCl2
HN
O2N
CH
C17H35
C O
H2
CH
OH
O
Д-(-)-трео-1-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиола-1,3-3-стеарат
Тпл.=88-90°С;[α]Д= +15 до +20° в 5% раствор в спирте.
Трудно растворим в эфире, спирте, воде, легко в хлороформе.
3.Левомицетина сукцинат растворимый – Laevomycetini succinas solubile
O
CHCl2
HN
O2N
CH
CH
OH
C O
H2
ONa
(CH2)2
O
O
Д-(-)-трео-1-нитрофенил-2-дихлорацетил-аминопропандиол-1,3-3-сукцинат
натрия.
[α]Д= -11 до -12,6°(10% раствор в смеси метанола, воды и HCl)
Не растворим в хлороформе, легко растворим в воде.
Препараты различаются по растворимости, удельному вращению, по
температуре плавления, по УФ-спектрам:
Левомицетин – λмах.= 278нм.
Левомицетина стеарат - λмах.= 272нм.
Левомицетина сукцинат - λмах.= 275нм.
Физические свойства можно использовать при идентификации.
Химические свойства.
Обусловлены
наличием
следующих
функциональных
групп:
ароматическая нитрогруппа, сложноэфирная группа, первичная и вторичная
аминогруппы, вторичная амидная группа, ковалентно связанный хлор.
Реакции идентификации.
1.
Гидролиз в щелочной среде (НТД)
O
HN
O2N
CH
OH
CH
0
CHCl2
TC
OH
NaO
CH2 OH + 4 NaOH H O
O
(15%)
2
2 NaCl
NH3
+
CH CH2 OH
N
OH
O
+
COONa
H
Образуется желтое окрашивание, переходящее в красно-кирпичный
осадок, аци-формы n-нитрофенилпропандиола-1,3, выделяется аммиак,
который обнаруживают по запаху. Cl- устанавливают по реакции с AgNO3 в
HNO3.
90
При дальнейшем нагревании:
NaO
H
+
N
+
CH3
O
H2CO
O
Реакция на ароматическую нитрогруппу
Нитрогруппу восстанавливают порошкообразным цинком в соляной
кислоте до первичной аминогруппы, которую затем диазотируют нитритом
натрия в кислой среде. Далее с образующейся солью диазония проводят
реакцию азосочетания с β-нафтолом в щелочной среде. Образуется красный
осадок или раствор.
2.
-HCl
3.
Реакция комплексообразования с раствором CuSO4 (реакция на
гидроксильный спиртовой радикал). Спиртовой бутанольный слой
окрашивается в интенсивный сине-фиолетовый цвет.
4.
Реакция гидролиза на сложноэфирную группу (левомицетина стеарат).
После кислотного гидролиза с соляной кислотой выделяются масляные
капли стеариновой кислоты, которые при комнатной температуре застывают
в виде дробинок.
HCl
C17H35
R CH2 O
O
0
T C
R CH2OH
+
C17H35COOH
стеариновая кислота
В щелочной среде реакцию не проводят – образуется мыло.
Левомицетина сукцинат доказывают по реакции с серной кислотой в
присутствии резорцина (мета-диоксибензола).
Препарат нагревают до появления красно–кирпичного окрашивания,
разбавляют водой и раствор подщелачивают. Получают оранжевый раствор с
интенсивной флюоресценцией (доказывают янтарную кислоту).
91
R CH2 O
O
H2O + H2SO4
C C COONa
H2 H2
NaHSO4
OH
HO
R CH2OH +
HO
H2C COOH
H2C COOH
1
OH
O
O
O
-H2O
2
+
O
NaO
CH*
HO
LACTON
O
OH
3
O
O
O
4
1.
2.
3.
4.
NaOH
CH*
H2SO4
CH2CH2COONa
янтарная кислота
янтарный ангидрид
комплекс красно-коричневого цвета.
динатривая соль β-пропионовой кислоты- интенсивное окрашивание.
Чистота
1. общие примеси: Cl-, SO42-.
2. предел содержания стеариновой кислоты в левомицетина стеарате
определяют алкалиметрически. Титрование проводят в растворе этанола, т.к.
стеарат растворим в спирте. Индикатор: спиртовый раствор фенолфталеина
C17H35COOH + NaOH
H2O
+
C17H35COONa
Количественное определение
1. Нитритометрия (для левомицетина).
Эфиры левомицетина определяют после гидролиза. Предварительно
нитрогруппу восстанавливают цинковой пылью в соляной кислоте до
первичной ароматической аминогруппы. Затем после охлаждения раствора,
продукт диазотируют 0,1М нитритом натрия в присутствии катализатора –
КBr. Точку эквивалентности определяют с помощью внешнего индикатора –
йодкрахмальная бумага; внутренний индикатор – смесь тропеолина 00 и
метиленового синего.
O2N
R
Zn +2 HCl
R
H2N
2KI + 2NaNO2 + 4HCl
=
NaNO2 +2 HCl
N
+
N
-NaCl -2 H2O
I2 + 2NaCl +2KCl + 2NO + 2H2O
92
R
Cl
2. Спектрофотометрия УФ-области.
3. Куприметрический метод используется для внутриаптечного контроля.
Метод основан на реакции комплексообразования с CuSO4 и образовании
сине-фиолетового комплекса.
O
Na N
O
HN
2 O2N
CH CH
OH
C
CHCl2
CH2
OH
+CuSO4
+4NaOH
O2N
C
CHCl2
CH CH
CH2
O
OH
-4H2O
Cu
-Na2SO4
O
HO
CH2
Cl2CH
C
CH CH
O2N
N Na
O
Комплекс синего цвета
Титрование проводят несколькими способами:
а) вариант прямого определения: титруют 0,1М раствор CuSO4 в присутствии
мурексида. Избыточная капля титранта в точке эквивалентности вызывает
изменение окраски. Сравнивают с холостым опытом.
fэкв.=2 (один катион Cu2+ координирует с 2-мя молекулами левомицетина).
б) косвенный метод: к навеске левомицетина приливают точный избыток
0,1М раствора CuSO4 в щелочной среде, при этом часть CuSO4 реагирует с
левомицетином, образуя растворимый в воде комплекс (см. ранее).
2Лев. + CuSO4(в щелочной среде, избыток) = Лев – Cu - Лев
CuSO4 + 2NaOH = Cu(OH)2  + Na2SO4
голубой
Осадок гидроксида меди отфильтровывают, в фильтрате остаются Na2SO4 и
Лев – Cu – Лев, его разлагают (вода + серная кислота) 2Лев. + CuSO4.
2 CuSO4 + 4KII2 + Cu2I2 + 2K2SO4
I2 + 2Na2S2O32NaI + Na2S4O6
fэкв.=2
Хранение: по списку Б, в хорошо укупоренной таре.
Форма выпуска: левомицетин выпускают в таблетках по 250-500мг,
капсулах по 100, 200, 500мг, глазных каплях 0,25% во флаконе по 10 мл.
Левомицетина стеарат содержит 65% левомицетина связанного, не имеет
горького вкуса, гидролизуется. Форма выпуска: порошок, таблетки по 250мг.
Левомицетина сукцинат применяется для профилактики и купирования
инфекций, при раневых поражениях глаз, при общих инфекциях, вводится
внутрь капельно, внутримышечно. Расфасовка: по 0,5 и 1 г порошка.
93
Бензолсульфаниламиды и их производные
NH2
NH2
NHR
SO2OH
SO2NH2
1
2
SO2NHR*
3
1. Сульфаниловая кислота (не применяют в медицине).
2. Амид сульфаниловой кислоты.
2 и 3. Сульфаниламидные препараты.
Классификация сульфаниламидных (СА) препаратов
(по строению и фармакологическому действию)
1 группа. СА препараты антибактериального действия, которые отличаются
друг от друга заместителями R и R*.
2 группа. Препараты гипогликемического действия (антидиабетические арилсульфанилмочевина «Букарбан»).
NHR
SO2
N
H
NHR
O
где R = H, Cl, CH3.
3 группа. Лекарственные препараты диуретического действия (циклометазид,
дихлортиазид).
R
H
N
NH2SO2
S
O
R
NH
O
1,2,4-тиодиазин
4 группа. Антисептические препараты – арилсульфохлориды, в молекуле
которых 1 или 2 атома водорода в амидной группе замещены на атом хлора
94
(пантоцид), с увеличением атомов хлора усиливается дезинфицирующее
действие.
R
SO2
N
X
Cl , где X = H, Cl; а R = COOH
Сульфаниламидные препараты
Амид сульфаниловой кислоты впервые синтезирован в 1908 г. Гельмо.
Однако его уникальные лечебные свойства были обнаружены спустя 27 лет.
В 1935 году венгерский ученый Домагк исследовал на мышах действие
красителя – пронтозила. Все мыши, получившие 10 смертельных доз
культуры гемолитического стрептококка, после введения пронтозила
остались живы, а все контрольные погибли.
H2N
N N
H2N SO2
NH2
Пронтозил
В России первые работы выполнены в 1935 году под руководством
профессоров Рубцова, Магидсона (ВНИХФИ) и Постовским (Свердловский
филиал). Синтезирован красный стрептоцид:
N N
H2N SO2
NH2 * HCl
H2N
В организме животного красный стрептоцид расщепляется с
образованием двух продуктов: сульфаниламида (1) и 1,2,4-триаминобензола
(2), физиологически неактивного продукта.
NH2
NH2
NH2
H2N SO2
1
NH2
2
Стрептоцид белый
95
В связи с этим в дальнейшем основное внимание направлено на синтез
продукта расщепления (1) и его аналогам. Стрептоцид сократил смертность
от многих заболеваний, в том числе менингита, газовой гангрены и др.
Этапы развития:
1. 1935-1945 гг - бурное развитие синтетических работ.
2. 1946-1956 гг - спад по синтезу (появление антибиотиков).
3. с 1960 года – разработка препаратов прологированного действия.
Классификация по химическому строению
1. Со свободной ароматической аминогруппой. Некоторые препараты
используются в качестве солей, более легко растворимых в воде.
NH2
NH2
SO2 NR
SO2 N(Na)R
H
Водород в амидной группе подвижный и легко замещается на натрий.
1.1. Стрептоцид Streptocidum. Белый кристаллический порошок, без запаха;
Тпл.=164-167°С.
SO2
H2N
NH2
n-аминобензолсульфамид
1.2. Стрептоцид растворимый, Streptocidum solubile.Белый кристаллический
порошок.
NaO3S H2C
SO2 NH2
HN
n-сульфамидобензоламинометан сульфат натрия
1.3. Сульфацил – натрий, Sulfacylum-natrium.
Na O
H2N
SO2
N
CH3 * H2O
n-аминобензолсульфонилацетамид натрий гидрат
N`- ацетил(4-аминобензолсульфамидо)- натрия моногидрат
1.4. Норсульфазол, Norsulfazolum. Белый порошок с желтоватым оттенком;
Тпл.=200-204°С.
N
H2N
SO2 HN
S
2-(n-аминобензолсульфамидо) - тиазол.
96
1.5. Сульфапиридазин, Sulfapyridazinum. Светло-желтые кристаллы, без
запаха.
SO2 HN
H2N
N
N
O CH3
6- (n-аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиридазин
1.6. Сульфадиметоксин, Sulfadimethoxinum. Белый кристаллический
порошок, Тпл.=198-204°С.
O CH3
N
N
SO2 HN
H2N
O CH3
6- (n-аминобензолсульфамидо)-2,4-диметоксипиперидин
1.7. Сульфален, Sulfalenum. Белый порошок; Тпл.=173-177°С.
N
SO2 HN
H2N
O
H3C
N
6- (n-аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиразин
2. С заместителями в цикле и аминогруппе
2.1. Фталазол, Phthalazolum.
N
O
SO2 HN
N
H
S
COOH
2-(n-фталиламинобензолсульфамидо) - тиазол = фталил - норсульфазол
2.2.
Фтазин, Phthazinum. Тпл.=180°С.
O
N N
SO2 HN
N
H
O
CH3
COOH
6-(n-фталиламинобензолсульфамидо)-3-метоксипиридазин
97
3. Группа азокрасителей. Салазопиридазин, Salazopyridazinum.
HOOC
N N
HO
SO2 HN
N N
O
CH3
5-(n-[N-(3-метоксипиридазинил-6)-сульфамидо]-фенилазо)-салициловая
кислота
Связь строения с действием.
 Для проявления противомикробной активности необходимо наличие 4аминобензолсульфамидного радикала, -NH2 и -SO2NH2 должны находиться в
пара-положении. В противоположенном случае антимикробная активность
не проявляется.
 Введение заместителей в аминогруппу позволяет получать препараты
направленного действия (избирательного) – фталазол, салазопиридазин.
 При замене ариламиногруппы на -СН3, -Cl и другие заместители характер
действия меняется, и вместо антибактериального действия проявляется
гипогликемическая активность.
 Замена атома водорода в сульфамидной группе приводит к изменению
характера действия, например, введение ацетильного радикала ускоряет
действие препарата. Препараты с гетероциклическими радикалами
оказывают более длительное действие. Продолжительность действия
возрастает, если ввести электронодонорные заместители в гетероцикл
(сульфален – сверхдлительное действие).

Получение
Все препараты получают синтетически.
аминирования
ацетильного производного n-аминобензол
сульфохлорида

Получение сульфацил-натрия
(1)-Реакция
98
HN COOCH3
H3C
+
O
H3C
SO2NH2
NH2
HN COOCH3
O
3 NaOH
-CH3OH
-Na2CO3
-CH3COOH
O
SO2 N COCH3
SO2 N COCH3
H
Na

Фталазол и фтазин получают из норсульфазола ацилированием
фталевым ангидридом.
NH2
O
N
O
+
N
S
COOH
SO2 N
H

SO2 HN
N
H
O
O
S
Салазопиридазин получают из сульфапиридазина.
NANO2+ 2 HCl
N N
SO2 HN
H2N
O
CH3
- NaCl
+
N
SO2NHR
Cl
N
NaOOC
COOH
+
OH
N N
NaOH
-NaCl
-H2O
SO2
N N
NaO
N
O
Na
CH3
HOOC
HCl
-3 NaCl
N N
HO
SO2 HN
N N
O
CH3
Химические свойства.
Все препараты проявляют амфотерные свойства.
Основные свойства проявляются за счет первичной ароматической
аминогруппы, как основание они растворяются в минеральных кислотах с
образованием солей. Основные свойства выражены слабо, соли неустойчивы
и в воде легко гидролизуются.
+
NH2
NH3
+
HCl
Cl
SO2 NHR
SO2 NHR
Кислотные свойства обусловлены сульфамидной группой, для которой
характерна амид-иминная таутомерия:
99
NH
NH2
O S OH
O S O
NHR
NR
Амидная форма
(р--сопряжение)
Ацифома
Считают, что в кристаллическом состоянии сульфаниламиды существуют в
амидной форме, однако при действии на них раствора NaOH образуется
ациформа. Атом водорода замещается на Na. Кислотные свойства выражены
сильнее, препараты реагируют с СО32-. Na-соли ациформы устойчивы.
Растворимость.
Сульфаниламидные препараты в кислотной форме не растворяются в
воде, растворимы в полярных органических растворителях, в растворах
щелочей и карбонатов щелочных металлов.
Препараты в виде Na-солей легко растворимы в воде.
Т.к. сульфаниламидные препараты кислотные свойства проявляют сильнее,
то это следует учитывать при назначении препарата. Во избежание побочных
действий рекомендуется щелочное питье.
Идентификация.
Основана на наличии функциональных групп в молекуле.
 Первичная ароматическая группа
 SE-реакции (по бензольному кольцу)
 Замещенная аминогруппа
1. На первичную аминогруппу.
а) с ароматическими альдегидами (бензальдегидом, ванилином) образуется
основание Шиффа. Реакцию можно проводить после гидролиза. Обычно
наблюдаются желто-оранжевое окрашивание.
б) реакция диазотирования (красно-оранжевое окрашивание)
2. Реакции комплексообразования
3+
с Fe (FeCl3), Cu2+(CuSO4), Co2+(СoCl2) с образованием окрашенных
соединений. Атом водорода замещается на катион металла. В кислотноосновное взаимодействие вступает ациформа, которая получается при
растворении препарата в 0,1М NaOH без избытка. На характер протекания
реакции оказывает влияние заместители в сульфамидной группе. В случае
гетероцикла, возможно образование внутримолекулярной связи и
комплексные соединения не растворяются в воде.
3. Наличие серы в препарате доказывают путем окисления до S6+
кипячением в HNO3 до SO42-, который определяют с BaCl2.
4. На ароматический цикл.
Аминогруппа сульфаниламидного препарата – электронодонорный
ориентант Ι рода, активирующий бензольное кольцо в реакции SE.
100
С количественным выходом протекает реакция бромирования (согласованная
ориентация):
NH2
NH2
Br
Br
+
2 Br2
+
SO2 NHR
2 HBr
SO2 NHR
5. Реакция пиролиза (Селисеного) – разложение органических
веществ, при длительном повышении температуры без доступа воздуха.
Обычно эти реакции сопровождаются образованием плава, остатка
характерного цвета, и выделением газообразных веществ. Цвет плава зависит
от структуры препарата.
- стрептоцид образует плав фиолетового цвета, запах аммиака;
- норсульфазол, фталазол – плав бурого цвета, запах Н2S.
6. В солевых формах препаратов определяют катион Na+ (пламя
горелки окрашивается в желтый цвет).
7. Физические свойства (Тпл., спектры)
Частные реакции подлинности.
1. Фталевую кислоту во фталазоле определяют по реакции образования
флуоресцеина (серная кислота в присутствии резорцина).
O
0
H2SO4 T
SO2 N
N
H
HN
COOH
SO2
- H2 N
S
HN
O
H2SO4
COOH
N
S
OH
HO
O
COOH
H2O
HO
+
+
OH -2 H O
2
HO
-H2O
OH
O
O
O
HO
O
O
O
NaOH
ONa
O
зеленая флюоресценция
101
2. Салазопиридазин окрашивается в оранжевый цвет за счет хромофора
азогруппы при действии цинковой пылью в щелочной среде.
N
N
N
Zn
+2NaOH
N
-2H2O
OH
SO2
OH
COOH
SO2
NHR
N
COONa
Na
R
1.
2.
3.
4.
5.
Чистота.
Прозрачность и цветность водного или щелочного раствора в зависимости
от рН.
Предел кислотности и щелочности.
Предел содержания SO42-, Cl-, тяж. Ме.
Содержание влаги: метод высушивания, метод Фишера.
Определение содержания органических веществ с серной кислотой
(обугливание).
Определение специфических примесей.
1. Во фталазоле определяют предел содержания фталевой кислоты. Она
хорошо растворяется в воде, фталазол практически не растворим в воде,
проводят анализ водного извлечения. ФК определяют методом
нейтрализации (титрант –NaOH, индикатор – фенолфталеин, f экв.=1/2).
2. Определяют предел содержания норсульфазола во фталазоле по
содержанию свободного Ar – NH2, создают условия, при которых
норсульфазол переходит в раствор. Норсульфазол определяют методом
нитритометрии.
Количественное определение.
1. Нитритометрия (первичная ароматическая аминогруппа)
2. Алклиметрический метод нейтрализации. Среда – протофильный
растворитель ДМФА. Протофильный растворитель принимает протон от
сульфаниламидных препаратов и тем самым усиливает кислотные свойства
препарата.
H3C
H3C
O
N
O
O
H
H
H
OH
NH2
Титруют 0,1М NaOH в смеси (метанол + бензол) для усиления
нуклеофильных свойств, индикатор – тимоловый синий. Титруют до синего
окрашивания в точке эквивалентности:
102
ÄÌ ÔÀ
f экв.=1, для фталазола f экв.=1/2.
3. Ацидиметрический метод вытеснения. Для сульфацила натрия,
сульфапиридазина натрия. Метод основан на вытеснении слабой
органической кислоты из ее соли под действием титранта соляной кислоты.
Индикатор: смесь метилоранжа и метиленового синего. Переход окраски от
зеленой до фиолетовой.
f экв.=1.
4. Метод галоидирования: броматометрический, йодометрический,
йодохлорметрический. Основаны на свойстве препаратов вступать в реакцию
SE. Чаще используют броматометрию, метод обратного титрования. Титрант
KBrO3 в присутствии KBr в кислой среде, индикатор – метилоранж. В точке
эквивалентности капля свободного Br2 разрушает индикатор, проиходит
обесцвечивание.
f экв.=1/4.
103
5. ФЭК
–
фотоэлектроколориметрический
метод.
Используют
окрашенные продукты реакции с альдегидами, с солями тяжелых металлов,
реакции образования азокрасителя (строят калибровочный график).
6. СФК – в видимой области спектра.
7. Полярография
Хранение. Список Б.
Применение. Как антибактериальные средства.
Форма выпуска. Порошки, таблетки (внутрь), некоторые
водорастворимые препараты – в виде инъекций, сульфацил натрия – глазные
капли, сульфопирид натрия 25-30% - глазные капли.
Комплексный препарат
Бисептол состоит из двух действующих веществ: сульфаметоксазола и
производного диаминопиримидина – триметоприма. Используется при
инфекциях дыхательных, мочевых путей, желудочно-кишечного тракта.
Обладает пролонгированным действием.
3-(n-аминобензолсульфамидо)5-метилоксазол.
2,4-диамино-5-(3`,4`,5`триметоксибензил)-пиримидин.
104
Литература
1. Беликов В.Г. Учебное пособие по фармацевтической химии. — М.:
Медицина, 1979. — 552с.
2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. — М.: Высшая школа. 1985.
— 768с.
3. Глинка Н.Л. Общая химия: Учебное пособие для вузов.-27-е изд.,
стереотипн./ Под ред. В.А. Рабиновича. - Л. :Химия. 1988.-1079с.
4. Государственная фармакопея СССР. — 10-е изд. — М.: Медицина.
1968. — 1079с.
5. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы
анализа/ МЗ СССР. — 11-е изд., доп. — М.: Медицина. 1987.-336с.
6. Государственная фармакопея СССР: Вып.2. Общие методы анализа.
/ МЗ СССР. — 11-е изд. доп. — М.: Медицина. 1989. — 400с.
7. Машковский М.Д. Лекарственные средства: B 2-х томах. Т. 1. 14-е
изд., стер. — М.: Новая волна. 2001.-540с.
8. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х томах. т. 2.— 14е изд., стер. — М. Новая волна.2001.-608с.
9. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. — 2-е изд. перераб. и
доп. — Т 1. — М.: Медицина. 1976. — 478с.
10. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. — 2-е изд. перераб. и
доп. — Т.2. — М.: Медицина. 1976. — 478c.
11. Международная фармакопея. - Изд. 3-е.-М., Женева: Медицина.
ВОЗ. 1981-1990. Т.1. Общие методы анализа. — 242с.; Т.2. Спецификация
для контроля качества фармацевтических препаратов. — 364с. T.3.
Спецификация для контроля качества фармацевтических препаратов. —
435c.
12. Методы
анализа
лекарств/
Н.Л.Максютина,
Ф.Е.Каган,
Ф.А.Митченко.- К.:3доровья, 1984.-224 с.
13. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтическое
химии/ Э.Н.Аксенова., О.П.Андрианова., А.П.Арзамасцев, Л.И.Коваленко и др. М.: Медицина.1987.-304с.
14. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках/
М.И.Кулешова, Л.Н.Гусева, О.К.Сивицкая - Пособие.- 2-е изд. перераб. и доп. М:
Медицина. 1989.-288с.
15. Справочник
провизора-аналитика/
Под
ред.
Д.С.Волоха,
Н.П.Максютиной. - К.:Здоровья. 1989. - 200 с.
16. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической
химии: Учеб. пособие./ Э.Н.Аксенова, О.П.Андрианова, А.П.Арзамасцев и
др.; Под редакцией А.П.Арзамасцева.-2-е изд., перераб. и доп.-М.:
Медицина, 1995.-320с.
17. Племенков В.В. Введение в химию природных соединений. –
Казань:, 2001 – 376 с.
18. Терней А. Современная органическая химия, т. 1, 2 – М.: Мир,
1981.
105