Лекция 6. Холиномиметики, антихолинэстеразные средства, никотин 1. Строение вегетативной нервной системы. В иннервации внутренних органов принимают участие: Система Холинергическая Адренергическая Пуринергическая Медиатор АХ НА АТФ и аденозин Дофаминергическая Серотонинергическая Нитрергические нероны Дофамин Серотонин Окись азота Рецептор М1,2,3,4,5 N α1,2 β1,2,3 Р1 (аденозин), Р2 (АТФ) А1,2,3 Д1,2,3,4,5 5-НТ1,2,3,4 Тахикинины (субстанция Р), нейропептид Y (адренергические синапсы), вазоактивный интестинальный пептид (холинергические синапсы) ВНС в зависимости от медиатора, выделяющегося в нейроэффекторных синапсах, подразделяют на холинергическую (парасимпатическую) - медиатор АХ, и адренергическую (симпатическую) - медиатор норадреналин. Эфферентный путь ВНС состоит из 2 нейронов (преганглионарного и ганглионарного). Основной медиатор в ганглиях (симпатических и парасимпатических) - АХ. Холинорецептор - белковая макромолекула, включающая в себя 5 субъединиц (2α, β, γ, δ), окружающих ионные каналы, способная избирательно взаимодействовать с АХ, причем это взаимодействие вызывает кратковременное изменение физико-химических свойств мембраны, в которую встроен холинорецептор. Локализация М рецепторов М1 -ЦНС (кора, РФ), вне синапса в вегетативных ганглиях М2 - сердце, пресинаптические (тормозят высвобождение АХ) М3 - гладкие мышцы, экзокринные железы М4 - сердце, альвеолы, ЦНС М5 - ЦНС, слюнные железы, радужная оболочка, мононуклеарные клетки крови Эффекты веществ связаны с постсинаптическими М2,3 рецепторами N - ганглии, мозговой слой надпочечников, СК зона, скелетные мышцы, ЦНС (клетки Реншоу, нерогипофиз). Чувствительность N рецепторов к веществам неодинакова. Механизм взаимодействия АХ с рецептором: АХ + N-х/рецептор = Nа в клетку = деполяризация = потенциал действия АХ + М-х/рецептор = гуанилатциклаза = цГМФ (вторичный передатчик) АХ + М-х/рецептор = при участии фосфолипазы А2 закрываются К+- каналы = деполяризация = потенциал действия АХ + М1,3,5, - х/рецептор = гидролиз фосфатинозитола при участии фосфолипазы С и протеина Gs АХ + М2, 4 - х/рецептор = угнетение аденилатциклазы при участии Gi протеина АХ + М2 - х/рецептор предсердий и нейронов ствола головного мозга = фосфолипаза А2 = открываются К+- каналы = К+ из клетки = гиперполяризация Этапы синаптической передачи Этап Локализация Синтез Цитоплазма пресинаптических окончаний Депонирование Везикулы в пресинапсе Освобождение Синаптическая щель Взаимодействие с АХ Гидролиз Обратный нейрональный захват Эндогенные Лекарственные вевещества щества Холин + АцКоА Гемихолиний (-) (холинацетилаза) АХ Везамикол (-) АХ Пимадин (+), Аминогликазиды (-) Карбахолин (+), Бутулизм (-) Холиноблокаторы, холиномиметики ПостсинаптичеАХ ская и пресинаптическая мембрана Синаптическая Холин + уксус- АХЭ щель ная кислота (ацетилхолинэстераза) Пресинаптические окончания Холин (50%) Гемихолиний (-) Регуляция высвобождения медиатора. Пресинаптические М-холинорецепторы осуществляют обратную отрицательную связь - происходит торможение выброса АХ. Пресинаптические N-холинорецепторы осуществляют обратную положительную связь - усиление выброса АХ. Эфекты при возбуждении холинорецепторов. 2. Холиномиметики М,N - холиномиметики (эффекты как у М-) М - холиномиметики N - холиномиметики Четвертичные амины имеют 5-ти валентный азот, 4 валентности связаны с углеродом, к пятой присоединен остаток кислорода. В жидких средах организма подвергаются диссоциации, плохо растворяются в липидах. Плохо всасываются в ЖКТ, плохо проникают через ГЭБ. Третичные амины имеют 3-х валентный азот. В организме не диссоциируют. Растворяются в липидах. Всасываются хорошо в ЖКТ, хорошо проникают через ГЭБ. Для получения центральных эффектов надо назначать третичные амины, можно в таблетках. Для получения периферических эффектов - четвертичные. Для ЖКТ - в таблетках, парентерально - для всего остального. М,N - холиномиметики - ацетилхолин, карбохолин АХ - четвертичный амин, является медиатором, много эффектов, действие кратковременно, в качестве ЛВ не применяется, используется в экспериментальной практике. Цисаприд - усиление выделения АХ из окончаний преганглионарных холинергических нейронов, особенно брыжеечных сплетений кишечника (атония кишечника, пищевода) - парез желудка, рефлюкс-эзофагит. Аминопиридин - усиление выделения АХ из пресинаптических окончаний двигательных нейронов. Физостигмин, амиридин, такрин - болезнь Альцгеймера Дети. Применяются редко. Показания глаукома. Чаше третичные Бетанехол (четвертичный) используется для повышения тонуса нижнего сфинктера пищевода при желудочно-кишечном рефлюксе у детей раннего возраста. Попадание кислого содержимого в пишевод может привести к рефлекторному угнетению дыхания. N - холиномиметики после возбуждения ЦНС, могут вызвать ее угнетение, что может привести к остановке дыхания. Чем младше ребенок, тем опаснее препарат, так как ГЭБ лучше проницаем. Поэтому назначают редко. У ребенка курение ухудшает память, так как влияет на выброс серотонина, АХ, НА. Уменьшается секреция СТГ, гонадотропных гормонов. В младшем возрасте организм более устойчив к АХЭ средствам. Я намерен сегодня говорить о табаке как о прихоти и несчастии человека (Догель И. М., русский фармаколог) Самый распространенный легальный наркотик. США – 50 млн, Европа – 250 млн.. С курением связано 1/3 всех причин рака, 90% - рака легких, 75% причин – хронического бронхита и эмфиземы легких, 25% - ИБС. ВОЗ – ежегодно умирают от последствий табакокурения 3 млн человек. В США пассивное курение третья причина смерти, после курения и алкоголя. Яков 1 Стюарт (1604) «Привычка, противная зрению, невыносимая для обоняния, вредная для мозга и опасная для легких). В табачном дыме находится около 7000 химических соединений, 40 канцерогенных веществ и 12 способствующих развитию рака. Доля никотина в общей токсичности табачного дыма – 29%. Риск умереть от рака легкого в 8-15 раз больше. Выкурившие за свою жизнь более 200 000 сигарет риск в 58 раз больше. 95% умерших от рака легких были злостными курильщиками. Рак пищевода в 7 раз больше. Рак поджелудочной железы в 5 раз больше по сравнению с некурящими. Если на протяжении 20 лет выкуривать по 2 сигареты в день – рак мочевого пузыря в 3 раза чаще.