Гипотензивные средства

Гипотензивные средства
Лекция №
Наибольший объем мировых продаж после противоинфекционных средств
приходится на СС средства (объем продаж около 1 млн. долларов в год, из них
1/3 приходится на гипотензивные препараты и 1/3 на диуретики).
Не смотря на различные причины, повышение давления определяется 3
основными компонентами:
1. Повышение ОПС
2. Повышение МОК
3. Повышение ОЦК
Что в значительной мере обусловлено повышением активности СНС.
Ингибиторы РАС
Исходным субстратом РАС является ангиотензиноген – белок, относящийся к классу бета-глобулинов и синтезирующийся преимущественно в печени.
Состоит из 300 аминокислотных остатков. Под влияние ренина, представляющего собой фермент пептидазу, от ангиотензиногена отщепляется АТ 1, состоящий
всего из 10 аминокислотных остатков. Он лишен физиологической активности.
Это происходит в почках. Затем под влиянием АПФ образуется АТ 2, состоящий
из 8 аминокислотных остатков. АПФ находится в эндотелии сосудов (главным
образом малого круга кровообращения). Ренин синтезируется ЮГА (совокупность клеток, расположенных в стенке артериолы почечного клубочка). ЮГА
обладают лишь часть нефронов. Время полужизни ренина 40 сек, поэтому для
поддержания АД он должен вырабатываться постоянно.
АТ2 образуется не только в крови, но и в сердце, головном мозге. Для АТ2
существует 4 подтипа рецепторов. Все основные эффекты на ССС связаны с 1
подтипом. Эффекты (все направлены на поддержание АД) АТ2:
1. Немедленные эффекты –
 повышение тонуса сосудов (вазоконстрикция). Артериолы, артерии, вены
 положительный инотропный эффект
 стимуляция центров регуляции АД в головном мозге
 повышение тонуса СНС и уменьшение тонуса ПНС
2.
Отсроченные эффекты
 Стимуляция задержки натрия и воды через стимуляцию синтеза альдостерона, вторичное выведение калия
 Стимуляция центра жажды
 Увеличение секреции вазопрессина, АКТГ, пролактина
3.
Хронические эффекты (трофический эффект)
 Стимуляция пролиферации кардиомиоцитов (ростовый фактор)
 Стимуляция клеток гладкой мускулатуры сосудов (ростовый фактор)
Из АТ2 в надпочечниках образуется АТ3.
Калликреин-кининовая система – является депрессорной. Ее основные
компоненты синтезируются в почках. Брадикинин и другие кинины образуются
из кининогенов под действием калликреина. Они являются вазодилататорами
(расширяют сосуды) и способствуют освобождению простагландинов (I, Е), которые оказывают также вазодилатирующий эффект. АПФ осуществляет разрушение кининов.
Можно выделить 4 группы препаратов, которые влияют РАС. Это
1. Препараты угнетающие адренергическую иннервацию (центрально – клонидин (клофелин), симпатолитики – октадин, бета-блокаторы – пропранолол
(анаприлин). Это их не главное и не основное действие. Гипотензия осуществляется за счет других эффектов, а этот механиз вспомогательный.
2. Прямое ингибирующее действие на ренин эналкирен, ремикирен. Еще не
прошли клинических испытаний.
3. Ингибиторы АПФ. Одна из самых используемых групп гипотензивных
средств. Некоторые препараты прошли ….. Это для них основной механизм
действия.
4. Ингибиторы рецепторов АТ2. Которые прошли клинические испытания. Новый класс гипотензивных средств, которые по имеющимся на сегодняшний
день данным теоретически эффективнее ингибиторов АПФ. Являясь наиболее
хорошо переносимыми препаратами, они могут стать очень перспективными
продуктами. Кандесартан, эпросартан, лосартан, валсартан. Решающие результаты будут после завершения долговременных испытаний на смертность
СС больных.




Ингибиторы АПФ
Повышают выживаемость и качество жизни
Имеют ряд преимуществ перед другими средствами (нет синдрома отмены; не изменяют толерантность к глюкозе; не влияют на уровень креатинина, липидный обмен, мочевую кислоту; уменьшают гипертрофию
ЛЖ, которая опасна развитием СН и аритмий; не вызывают гипертрофию клеток сосудов, котрая опасна развитием инсультов и разрывом
сосудов; не противопоказаны больным с аритмией, стенокардией, БА)
Но привыкание развивается, хотя медленно
Не у всех эффективны
Представляют собой пептиды. Предшественники – пептиды, выделенный
из яда бразильской гадюки в 1971 году. Один из них применялся в течение нескольких лет внутривенно (высокая стоимость и разрушение в ЖКТ). Делят на 2
поколения или на 3 химические группы:
1. Поколение или сульфгидрилсодержащие препарты – каптоприл
2. Поколение включает 3 химические группы:
 Карбоксилсодержащие – эналаприл, рамиприл, лизиноприл, периндоприл,
квинаприл, спираприл, цилазаприл, трандолаприл, моэксиприл, беназеприл
 Фосфорилсодержащие – фосиноприл
 содержащие гидроксамовую группу - идраприл.
1. Имеет значение присутствие SH групп, поэтому ….. Так как наличие этой
группы является определенным недостатком, ряд побочных эффектов образуется за счет этой группы. SH способствует аутоиммунизации.
2. Второе поколение более активно, меньше ПД
Фармакологические эффекты
1. Снижение тонуса сосудов (артерий и вен), что приводит к снижениюАД,
уменьшению нагрузки на сердце, увеличению кровотока в сердце, почках
2. Уменьшение гипертрофии сердечной мышцы и сосудов (ремоделирование)
3. Увеличение диуреза
Фармакокинетика
Назначаются внутрь. Лизиноприл и эналаприл (вазотек) еще и внутривенно.
Каптоприл за 2 часа до еды, остальные независимо от приема пищи. Все препараты (кроме каптоприла и лизиноприла) являются пролекарствами. Превращаются в активные метаболиты после первого прохождения через печень. Биодоступность 50%, периндоприл 65%. Связь с белками плазмы 70-90% (кроме
каптоприла 30% и лизиноприла 20%). Мало проникают в ЦНС. Эффект через 2
часа (каптоприл через 1 час), максимальное действие через 6 часов (каптоприл
– 2 часа), длительность действия 24 часа (каптоприл – 6 часов). Поэтому назначаются 1 раз в день, каптоприл 3-4 раза (первый препарат). Каптоприл (75%) и
лизиноприл (90%) выводятся почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности……. Экскреция эналаприла (70%), квинаприла (90%),
фозиноприла (70%) осуществляется почками в виде метаболитов. Рамиприла,
цилазаприла, беназеприла, периндоприла 65% - печенью. Все ИАПФ нельзя
назначать при патологии печени (кроме вазотека (активная форма эналаприла),
каптоприла и лизиноприла, которые можно назначать при печеночной недостаточности).
Показания к применению
1. Артериальная гипертония, любая стадия. Лечение с минимальных доз. Монотерапия или комбинация.
2. Профилактика и лечение ХСН. Дозы меньше, чтобы не было гипотонии и
рефлекторной тахткардии.
3. Диабетическая нефропатия. Препараты расширяют отводящую артерию клубочков, снижают внутриклубочковую гипертензию, основную причину гломерулосклероза.
4. Изучается вопрос о стенокардии, ОСН, аритмии.
Нежелательные эффекты
1. Гипотензивный при введении первой дозы препарата (головокружение, обмороки, рефлекторная тахикардия, боль в груди, ортостатический коллапс). У 2
2.
3.
4.
5.
6.
поколения меньше и реже. Начальная доза должна быть минимальной. Другие гипотензивные надо отменять за 2 дня до назначения.
Аллергия (сыпь, набухание слизистых оболочек, язвы во рту, отеки, бронхоспазм). За счет накопления брадикинина в организме. Чаще на каптоприл, так
как у него SH-группы.
Кашель (сухой, имеет настойчивый характер, не купируется центральными
противокашлевыми средствами, исчезает после отмены терапии). За счет
накопления брадикинина в организме.
Диспепсия (нарушение вкуса - проходит через 2-3 месяца после отмены препарата, сухость во рту, рвота, боли в животе, обстипация или диарея).
Гиперкалиемия. Чаще у больных с почечной недостаточностью.
Протеинурия. Через 3-5 месяцев приема. Чаще у больных с сопутствующей
патологией.
Противопоказания
1. Гиперкалиемия
2. Стеноз почечной артерии, тромбоз почек с 2-х сторон или единственной
почки
3. 2 и 3 триместр беременности. Тератогенны. Олигогидроамнион уменьшение функции почек плода, контрактура конечностей, деформация черепа, гипоплазия легких.
Комбинации
1. Для усиления гипотензивного эффекта с бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, селективными альфа-адреноблокаторами, фуросемидом и тиазидовыми диуретиками. Существуют комплексные
препараты с тиазидовыми диуретиками (ко-ренитек, энап-Н, капозид,
принизид, зесторетик).
2. При ХСН с СГ, диуретиками.
3. Нельзя с препаратами калия, калийсберегающими мочегонными - гиперкалиемия, ГК и НПВС, так как они тормозят образование простагландинов, через которые брадикинин оказывает возодилатирующее
действие.
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов
В последние годы стало ясно, что ингибиторы АПФ не могут полностью
подавить чрезмерную активность РАС, так как они не оказывают влияния на
превращение АТ I в АТ II, которое происходит без участия АПФ. Применение
ИАПФ является недостаточно специфическим воздействием на активность РАС,
поскольку ИАПФ наряду с РАС влияют на другие системы.
Первым блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов, эффективным при приеме внутрь, является лозартан, который был синтезирован в 1988 г. В середине
90-х годов завершены клинические испытания других блокаторов АТ1ангиотензиновых рецепторов. Они обладают рядом преимуществ перед ИАПФ:
1. Действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов более эффективно,
чем ИАПФ, лучше подавляют сердечно-сосудистые эффекты, вызванные активацией РАС, так как действуют на рецепторы и им все равно каким образом образован АТ.
2. действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов более специфично,
чем действие ИАПФ. Этим объясняют лучшую переносимость блокаторов
АТ1-ангиотензиновых рецепторов по сравнению с ИАПФ.
В клинической практике используются селективные блокаторы АТ1ангиотензиновых рецепторов. Конкурентные и неконкурентные блокаторы.
По химической структуре блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов можно
разделить на 3 группы:
1) бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбезартан, кандезартан,
тазозартан;
2) небифениловые нететразоловые соединения: эпрозартан, телмизартан
2) негетероциклические соединения: валзартан.
Фармакокинетика
Принимают внутрь независимо отприема пищи. Можно делит на части, жевать.
Биоусвояемость 30%. Связь с белками высокая. Эффект развивается через 6 часов и длится 24 часа. Кратность назначения 1 раз в день. Максимальное действие
на 306 неделе приема.
Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов можно разделить на две группы:
1) активные лекарственные формы (Вальзартан, Ирбезартан, Эпрозартан,
Тельмизартан)
3) пролекарства (Лозартан, Кандезартан, Тазозартан). В эпителии ЖКТ и печени превращаются в активную форму.
Выводятся с желчью. При почечной недостаточности не требуют коррекции доз.
При печеночной недостаточности дозы уменьшают.
Нежелательные эффекты
Переносимостьхорошая. Частота побочных эффектов при лечении блокаторами
АТ1-ангиотензиновых рецепторов такая же, как при использовании плацебо.
1. Головная боль, головокружение, слабость, ортостатический коллапс – самые
частые побочные (1%).
2. Гиперкалиемия
3. Повышение аланинтрансферазы
4. Кашель
5. Тератогенность (II и III триместры беременности)
Противопоказания:
1. Индивидуальная гиперчувствительность
2. грудное вскармливание.
3. II и III триместры беременности
Применение:
1. Артериальная гипертония. Хорошо комбинируются с препаратами из других
групп. С гипотензивными - гипотония (дозы), с калием - гиперкалиемия.
2. Изучается при СН
3. С диагностической целью - выявление повышенной активности РАС
Эксперты ВОЗ и Международного общества по гипертензии в своих рекомендациях от 1999 г. считают, что пока нет достаточных доказательств способности
блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов снижать повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ. По их мнению, применение блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов для длительного лечения ГБ оправдано
лишь в тех случаях, когда у больного в анамнезе имеется указание на кашель,
вызываемый ИАПФ.