ЕСТЬ ЛИ МЕСТО БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМ В ЛЕЧЕНИИ

ЕСТЬ ЛИ МЕСТО БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМ В ЛЕЧЕНИИ ПОСТУРАЛЬНЫХ
РАССТРОЙСТВ, ИЛИ ЧЕМ ЛЕЧИТЬ ОРТОСТАТИЧЕСКУЮ ГИПОТОНИЮ В
РОССИИ?
Жиляев Е.В., Каляев А.В.
Главный клинический госпиталь МВД России,
Управление медико-социальной защиты Департамента тыла МВД России
В рассматриваемом европейском руководстве по диагностике и лечению
ортостатической
рассматриваются
гипотонии
(ОГ)13
среди
флудрокортизон
средств
(средство
медикаментозной
первой
коррекции
линии),
мидадрин,
дигидрокисифенилсерин и октреотид (для постпрандиальной гипотензии). Кроме того,
отдельно упомянута возможность применения при резистентной ортостатической
гипотонии йохимбина, эритропоэтина (у пациентов с сопутствующей анемией),
дигидроэрготамина, десмопрессина и индометацина.
Указанные рекомендации представляются мало приемлемыми для нашей страны.
Мидадрин, дигидрокисифенилсерин, йохимбин и дигидроэрготамин отсутствуют на
нашем рынке. Эритропоэтин, октреотид и десмопрессин являются парентеральными
препаратами и их постоянное ежедневное использование весьма затруднительно.
Флудрокортизон
(ФК),
по-видимому,
является
ценным
препаратом
в
лечении
ортостатической неустойчивости, проявляющейся гипотонией, однако имеющиеся в
литературе доказательства его эффективности весьма скромные11. Нам удалось
обнаружить лишь два открытых не контролируемых исследования, проведенные одной
группой авторов, демонстрирующие повышение систолического и диастолического АД в
вертикальном положении и уменьшение ортостатических симптомов у больных с ОГ на
фоне диабетический вегетативной полинейропатии как при краткосрочном, так и при
длительном использовании ФК в дозе 0,2-0,3 мг3,4. Однако в дальнейшем в хорошо
поставленном
двойном
слепом
рандомизированном
плацебо-контролируемом
исследовании не удалось продемонстрировать ни улучшения общего самочувствия, ни
уменьшения ортостатической реакции АД в ходе тильт-теста у пациентов с ОГ и
синдромом хронической усталости, принимавших ФК в дозе 0,1 мг в сутки 17. Поэтому,
несмотря на широкое использование в клинической практике и наличие ясного
теоретического обоснования (препарат увеличивает объем циркулирующей плазмы),
эффективность ФК в лечении ОГ нельзя считать определенно доказанной. Не
подтверждена она и при другом состоянии, тесно связанном с неадекватной адаптацией к
ортостазу, - при нейрокардиальных обмороках11.
С учетом вышеизложенного представляется разумным рассмотреть возможность и
границы использования препаратов, не упомянутых в руководстве Европейской
федерации неврологических обществ, – бета-адреноблокаторов (ББ).
Данные исследования, включавшего 3741 больного с мягкой или умеренной
артериальной гипертонией,5 демонстрируют способность небивалола в дозе 10 мг в сутки
уменьшать снижение АД в вертикальном положении у пожилых пациентов, улучшая,
таким образом, ортостатическую устойчивость. Небивалол демонстрировал прессорный
эффект несмотря, на имеющиеся у него в отличие от других ББ вазодилятирующие
свойства.
Вазоконстрикторное
действие
неселективных
бета-адреноблокаторов
демонстрировалось в многочисленных исследованиях в эксперименте, у здоровых лиц и
при различных патологических состояниях6.
В реальной практике ББ используются на протяжении многих лет при различных
ортостатических расстройствах1,11,14,15,20. Имеются клинические описания эффективного
использования их при синдроме постуральной ортостатической гипотонии (POTS)16,22. В
небольшом не сравнительном исследовании у 11 женщин продемонстрировано
значительное клиническое улучшение и стабилизация гемодинамики в вертикальном
положении
как
при
использовании
бисопролола,
так
и
его
комбинации
с
флудрокортизоном9.
Хотя последнее европейское руководство по диагностике и лечению синкопальных
состояний19 и не поддерживает их применения при вазовагальных обмороках, ряд
исследований подтверждает их эффективность11,14,24. Особый интерес представляют
результаты двойного слепого плацебо-контролируе6мого исследования POST (Prevention
of Syncope Trial)18. В него было включено 206 пациентов с синкопальными состояниями и
положительной пассивной ортостатической пробой. В результате, с одной стороны,
подтверждено значимое урежение обмороков у пациентов, принимавших метопролол в
дозе 100-200 мг/сутки в течение года, а с другой, - отмечена связь эффекта препарата с
возрастом: благоприятное действие наблюдалось только в группе пациентов не моложе 42
лет.
Связь эффективности метопролола с возрастом может в значительной степени
объяснить причины разноречивых результатов предыдущих исследований. Однако, с
учетом неоднородности индуцируемых вертикальным положением обмороков, более
вероятным представляется, что ББ предупреждают лишь некоторые их варианты. Так по
данным Brignole M. et al. у пациентов до 50 лет встречаются преимущественно
«классические» обмороки с четко выраженными признаками развития рефлекса БецольдаЯриша2. В то же время среди пациентов старших групп возрастает доля лиц, у которых
проявления вазовагального рефлекса в пассивной ортостатической пробе выражены
слабее (дизавтономные вазовагальные обмороки) или вовсе отсутствуют (ортостатическая
непереносимость)2. Вероятно, что в патогенезе синкопальных состояний у таких
пациентов рефлекс Бецольда-Яриша играет меньшую роль, а наибольшее значение имеет
прогрессирующее снижение системного или регионального (в артериях головного мозга)
АД. Можно предположить, что именно у таких пациентов больше вероятность эффекта от
ББ. Следует заметить, что протокол исследования POST не предусматривал различения
патогенетических вариантов обморока, поэтому «вазовагальными» их можно было
считать лишь условно18. Поэтому результаты POST можно было бы интерпретировать как
косвенное подтверждение эффективности ББ при лечении ортостатической гипотонии.
Имеются подтверждения и благоприятных эффектов ББ при ортостатической
гипотензии. Так у 10 пациентов с положительной активной ортостатической пробой
пропранолол приводил к практически полной нормализации венозной емкости в
вертикальном положении при отсутствии влияния на нее в горизонтальном21. В двойном
слепом плацебо-контролируемом исследовании у 11 пациентов с диабетической
вегетативной полинейропатией в условиях активной ортостатической пробы была
продемонстрирована способность пропранолола и пиндолола (но не ацебутолола и
тербуталина) уменьшать величину падения систолического и диастолического АД при
переходе
в
вертикальное
положение.
Клиническая
значимость
этого
эффекта
подтверждена в 3-хнедельном перекрестном плацебо-контролируемом исследовании7. С
другой
стороны,
в
десятинедельном
двойном
слепом
плацебо-контролируемом
перекрестном исследовании у 8 больных с сахарным диабетом и ортостатической
гипотонией на фоне автономной полинейропатии не было выявлено положительного
эффекта ни в выраженности клинических симптомов, ни в динамике артериального
давления8. Неэффективность и даже отрицательный эффект пиндолола описывалась также
в клинических наблюдениях у пациентов с тяжелой ОГ на фоне первичных органических
заболеваний вегетативной нервной системы10.
В нашем перекрестном рандомизированном исследовании у 50 пациентов (возраст
68,1  11,0 лет) с артериальной гипертензией и признаками ортостатической
неустойчивости в активной ортостатической пробе (в виде ОГ или постуральной
тахикардии) прием как атенолола, так и пропранолола в течение 7 дней приводили к
значительному уменьшению падения систолического АД в ортопробе, снижению АД в
положении сидя в течение суток, уменьшению выраженности клинических проявлений
ортостатической неустойчивости. При этом атенолол также достоверно уменьшал падение
ударного объема в вертикальном положении и несколько лучше пропранолола (p = 0,058)
устранял перепады систолического АД в положении сидя в течение дня23.
В целом, подводя итог анализу данных об эффективности ББ при ортостатических
расстройствах, можно констатировать следующее:
1. Имеется достаточно оснований полагать, что различные ББ обладают способностью
уменьшать венозное депонирование крови при переходе в вертикальное положение.
Возможно,
эффект
менее
выражен
или
отсутствует
у
ББ
с
внутренней
симпатомиметической активностью.
2. Вероятно, кардиоселективные и неселективные ББ могут быть полезны у лиц с
постуральной ортостатической тахикардией, однако требуются дополнительные
исследования для подтверждения этого.
3. Атенолол и метопролол могут использоваться для профилактики нейро-кардиогенных
обмороков у пациентов в возрасте 42 лет и старше. Целесообразность их применения у
более молодых пациентов остается спорной. Возможно, они могут быть полезны в
отдельных случаях.
4. Имеется доказательства эффективности пропранолола и атенолола у больных с
умеренно
выраженной
ортостатической
гипотензией
в
частности
на
фоне
диабетической вегетативной полинейропатии и при гипертонической болезни. Данных
о возможности их применения при тяжелых формах ОГ на фоне центральных
органических заболеваний вегетативной нервной системы нами не обнаружено.
Возвращаясь к проблеме лечения ортостатических расстройств в России, по-видимому, с
учетом хорошо доказанной безопасности ББ, следует включить эти препараты в
перечень средств для лечения мягких и умеренно выраженных форм ортостатической
неустойчивости. С учетом относительно недавно полученных данных 12 следует
рассмотреть возможность применения флуоксетина. При тяжелой ортостатической
гипотонии вследствие первичных органических заболеваний вегетативной нервной
системы в качестве альфа-адреномиметика может применяться клонидин11,14.
Литература
1. Bloomfield D.M., Sheldon R.R., Grubb B.P., Calkins H.H. Putting it together: a new
treatment algorithm for vasovagal syncope and related disorders // Am. J. Cardiol. – 1999. –
V. 84, No 8A. – P. 33Q-39Q.
2. Brignole M., Menozzi C., Del Rosso A. et al. New classification of haemodynamics of
vasovagal syncope: beyong the VASIS classification. Analysis of the pre-syncopal phase of
the tilt test without and with hitroglycerin challenge // Europace. – 2000. – V. 2. – P. 66-76.
3. Campbell I.W., Ewing D.J., Clarke B.F. 9-Alpha-fluorohydrocortisone in the treatment of
postural hypotension in diabetic autonomic neuropathy // Diabetes. – 1975. – V. 24. – P. 381384.
4. Campbell I.W., Ewing D.J., Clarke B.F. Therapeutic experience with fludrocortisone in
diabetic postural hypotension // BMJ. – 1976. – V. – P. 872-874.
5. Cleophas T.J., Grabowsky I., Niemeyer M.G. et al. Nebivolol Follow-Up Study Group
Paradoxical pressor effects of beta-blockers in standing elderly patients with mild
hypertension: a beneficial side effect // Circulation. – 2002. – V. 105. – P. 1669-1671.
6. Cleophas T.J., Kauw F.H. Pressor responses from noncardioselective beta-blockers //
Angiology. – 1988. V. 39, No7, Pt 1. – P. 587-596.
7. Cleophas T.J., Kauw F.H., Bijl C. et al. Effects of beta adrenergic receptor agonists and
antagonists in diabetics with symptoms of postural hypotension: a double-blind, placebocontrolled study // Angiology. – 1986. – V. 37, No 11. – P. 855-862.
8. Dejgеrd A., Hilsted J. No effect of Pindolol on postural hypotension in type 1 (insulindependent) diabetic patients with autonomic neuropathy. A randomised double-blind
controlled study // Diabetologia. – 1988. – V. 31, No 5. – P. 281-284.
9. Freitas J., Santos R., Azevedo E. et al. Clinical improvement in patients with orthostatic
intolerance after treatment with bisoprolol and fludrocortisone // Clin. Auton. Res. – 2000. –
V. 10, No 5. – P. 293-299.
10. Goldstraw P., Waller D.G. Pindolol in orthostatic hypotension // BMJ. – 1981. – V. 283. – P.
310.
11. Grubb B.P. Neurocardiogenic syncope and related disorders of orthostatic intolerance //
Circulation. – 2005. – V. 111. – 2997-3006.
12. Grubb B.P., Samoil D., Kosinski D. et al. Fluoxetine hydrochloride for the treatment of
severe refractory orthostatic hypotension // Am. J. Med. – 1994. – V. 97, No 4. – P. 366-368.
13. Lahrmann H., Cortelli P., Hultz M. et al. EFNS guidelines on the diagnostic and management
of orthostatic hypotension // Eur. J. Neur. – 2006. – V. 13. – P. 930-936.
14. Lamarre-Cliche M. Drug treatment of orthostatic hypotension because of autonomic failure
or neurocardiogenic syncope // Am. J. Cardiovasc. Drugs – 2002. – V. 2. – P. 23-35.
15. Mathias C.J., Kimber J.R. Treatment of postural hypotension // J. Neurol. Neurosurg.
Psychiatry – 1998. V. 65. – P. 285–289.
16. Nogueacutes M.M., Delorme R.R. Saadia D.D. et al. Postural tachycardia syndrome in
syringomyelia: response to fludrocortisone and beta-blockers // Clin. Auton. Res. – 2001. –
V. 11. – P. 265-267.
17. Rowe P.C., Calkins H., DeBusk K. Fludrocortisone acetate to treat neurally mediated
hypotension in chronic fatigue syndrome: A randomized controlled trial // JAMA. – 2001. –
V. 285, No 1. – P. 52-59.
18. Sheldon R., Conolly S., Rose S. et al. Prevention of Syncope Trial (POST): A randomized,
placebo-controlled study of metoprolol in the prevention of vasovagal syncope // Circulation
– 2006. – V. 113. – P. 1164-1170.
19. The Task Force on Syncope, European Society of Cardiology. Guidelines on management
(diagnosis and treatment) of syncope – update 2004 // Europace. – 2004. – V. 6. – P. 467237.
20. Ventura R., Maas R., Zeidler D. et al. A randomized and controlled pilot trial of betablockers for the treatment of recurrent syncope in patients with positive and negative
response to head-up tilt test // Pacing Clin. Electrophysiol. – 2002. – V. 25, No 5. – P. 816821.
21. Weidinger P., Steinbach K. Die Wirkung von Dihydroergotamin und Propanolol im akuten
Orthostaseversuch // Wien. Klin. Wochenschr. – 1976. – B. 88, H. 7. – S.236-238.
22. Wyller V.B., Thaulow E., Amlie J.P. Treatment of chronic fatigue and orthostatic intolerance
with propranolol. // J. Pediatr. – 2007. – V. 150. – P. 654-555.
23. Джанашия П.Х., Огмрцян Л.С., Каляев А.В., Жиляев Е.В., Глазунов А.В.
Мониторирование эффекта бета-адреноблокаторов у больных гипертонической
болезнью с ортостатической гипотензией // Материалы Третьей научно-практической
конференции "Неинвазивное мониторирование состояния сердечно-сосудистой
системы в клинической практике". - Москва, Главный клинический госпиталь МВД
РФ, 22 марта 2001 г. - М., 2001. - С. 40-44.
24. Кучинская Е.А., Певзнер А. В., Вершута Е. В. и др. Сравнительная эффективность и
переносимость атенолола и мидодрина при лечении больных с вазовагальными
обмороками // Тер. Арх. – 2006. – № 4. – С. 64-67.