Прямые ингибиторы тромбина в терапии острых коронарных

Прямые ингибиторы тромбина в терапии острых
коронарных синдромов
(обзор литературы)
О.Ю. Кудряшова
Кафедра кардиологии и общей терапии УНЦ МЦ Президента РФ
Центральную роль в патогенезе острого инфаркта миокарда, нестабильной
стенокардии и реокклюзии после чрескожной транслюминальной коронарной
ангиопластики (ЧТКА) играет коронарный тромбоз.
Прямые антикоагулянты (гепарины и гепариноиды), применяемые в настоящее
время в терапии острых коронарных синдромов, имеют ряд существенных
ограничений. Во-первых, гепарин, его производные и аналоги нейтрализуют
тромбин и другие факторы свертывающей системы крови только при наличии
кофактора - антитромбина III, уровень которого снижен у больных с
наследственным его дефицитом и при ряде других заболеваний и состояний (в
частности, во время терапии высокими дозами обычного гепарина). Во-вторых,
гепарин может инактивироваться фактором 4 тромбоцитов, гепариназой, фибринмономерами, витронектином, вибронектином и другими плазменными
протеинами. В-третьих, гепарин представляет собой гетерогенную смесь из
молекул с различными биологическими эффектами, что приводит к
вариабельности его антикоагулянтных параметров и снижению эффективности. Вчетвертых, гепарин не обладает способностью инактивировать тромбин,
связанный с фибриновым сгустком, что, по-видимому, обусловлено
конформационными изменениями, возникающими в молекуле тромбина в
процессе её связывания с фибрином, при этом центр связывания тромбина с
комплексом гепарин-антитромбин III становится недоступным для контакта. В
процессе тромболитической терапии высвобождается тромбин, связанный с
фибриновым сгустком, увеличивается образование тромбина, что является одной
из причин ретромбоза. Терапия высокими дозами гепарина сопряжена с
повышенным риском кровотечений, причинами которых являются негативное
влияние гепарина на функцию тромбоцитов и повышение сосудистой
проницаемости в результате гепаринотерапии.
В последние годы был создан новый класс прямых антикоагулянтов, класс прямых
(независимых от антитромбина III, селективных, специфических) ингибиторов
тромбина, прототипом для которых послужил нативный гирудин. С лечебной
целью пиявки (Hirudo medicinalis) использовались ещё в Древней Греции, однако
антикоагулянтное действие слюны пиявок впервые было описано J.Haycraft в 1884
году. В 1955 году F.Markwardt удалось выделить в чистом виде вещество,
названное “гирудин”, а в 80-е годы после определения его химической структуры
стало возможным промышленное производство этого препарата в культуре
дрожжей ДНК-рекомбинантным методом. Рекомбинантный десульфатогирудин (rгирудин CGP 39 393) идентичен нативному и отличается только отсутствием
сульфогруппы у тирозина в положении 63.
Дальнейшие исследования, базировавшиеся на изучении структуры гирудина,
привели к появлению семейства гирудино-подобных пептидов (гиругенов и
гирулинов). Синтетическим путём были получены аргатробан, D-фенилаланин-Lпролин-L-аргинин хлорметилкетон (PPACK) и производные бороаргинина.
В противоположность гепарину антитромботическое действие прямых
ингибиторов тромбина не зависит от присутствия в плазме крови антитромбина III;
фактор 4 тромбоцитов и гепариназа печени не изменяют их активности; они не
связываются с протеинами плазмы, предотвращают индуцированную тромбином
активацию тромбоцитов, эффективно инактивируют тромбин, связанный с
фибриновым тромбом, т.е. оказывают более избирательное действие на
тромбообразование.
Таким образом, прямые ингибиторы тромбина по сравнению с гепарином и его
аналогами обладают рядом важных преимуществ, которые делают весьма
перспективным применение этих довольно дорогих лекарственных препаратов (3х дневный курс внутривенной терапии гирудином стоит более 1000 $ США) при
лечении заболеваний или состояний, при которых гепаринотерапия оказывается
недостаточно эффективной, например в остром периоде инфаркта миокарда, при
нестабильной стенокардии или после ЧТКА.
Класс прямых ингибиторов тромбина представлен следующими препаратами:
гирудин, гирулог, олигопептиды (PPACK, аргатробан, тромбостоп, иногатран,
эфегатран) , гируген.
Целью настоящего обзора является представление данных о целесообразности
использовании этих препаратов при лечении острых коронарных синдромов.
Гирудин
Гирудин - полипептид, содержащий 65 аминокислотных остатков, с молекулярной
массой около 7000 d. Он быстро соединяется с тромбином в соотношении 1:1 в 2х центрах: карбоксильный (COOH-) конец гирудина блокирует субстратный центр
молекулы тромбина (центр связывания фибриногена и тромбоцитов с
тромбином), а NH2-домен связывается с активным каталитическим центром.
Кроме того, между молекулами комплекса гирудин-тромбин устанавливается
множество дополнительных контактов, в результате образуется плотный
стехиометрический комплекс. Связь гирудина с тромбином нековалентна, но
константа диссоциации этого комплекса чрезвычайно мала. Комплекс циркулирует
в кровотоке в течение 4-6 часов и утилизируется ретикулоэндотелиальной
системой. Гирудин является самым сильным и специфическим ингибитором
тромбина, он не подавляет активности других сериновых протеаз свертывающей
и фибринолитической систем крови (факторов Xa, IX, калликреина,
активированного протеина С, плазмина, тканевого активатора плазминогена).
Оптимальные пути введения гирудина - внутривенный, внутримышечный и
подкожный; абсорбция препарата при пероральном приёме мала. Период
полувыведения (T1/2) гирудина, составляет после однократного болюсного
внутривенного введения от 40 минут до 3 часов, а после подкожного введения - 2
часа, 95% вводимого препарата экскретируется с мочой в активной форме. Для
контроля за гирудинотерапией используется активированное частичное
тромбопластиновое время (АЧТВ): при введении r-гирудина подкожно в дозе от
0.1 до 0.75 мг/кг удлинение АЧТВ в 1.5-2 раза отмечено уже через 30 минут,
степень удлинения зависит от дозы препарата, максимум отмечен между 4-м и 6-
м часом, а к 24-му часу - АЧТВ возвращается к исходному уровню, внутривенная
инфузия гирудина сопровождается дозозависимым удлинением АЧТВ с
достижением плато-уровня через 30 минут от начала терапии. Наличие платоуровня АЧТВ (отсутствие дальнейшего увеличения АЧТВ в ответ на увеличение
дозы гирудина) при инфузии больших доз, по-видимому, обусловлено
торможением взаимодействия тромбина с тромбомодулином, что приводит к
снижению активации протеина С. Тромбиновое и протромбиновое время также
коррелируют с уровнем гирудина в плазме, но чувствительность этих параметров
и диапазон изменения меньший, чем у АЧТВ, что исключает их применение для
мониторинга. Параметры коагуляции возвращались к исходному уровню через 8 18 часов после прекращения инфузии. Замедление выведения препарата
наблюдалось у больных с почечной недостаточностью, в связи с чем
рекомендуется снижать дозы при наличии дисфункции почек.
В пилотном исследовании TIMI 5, у 246 пациентов с острым инфарктом миокарда,
леченных тканевым активатором плазминонгена сравнивалась эффективность
внутривенного гирудина и гепарина . У 61,8% пациентов, получавших гирудин, в
сравнении с 49,4% (p=0,07) на гепарине, при коронарной ангиографии (КАГ),
проведённой через 90 минут и в интервале между 18-м и 36 часами был выявлен
3 уровень перфузии по TIMI в связанной с инфарктом коронарной артерии
(адекватный антеградный кровоток). При КАГ, проведённой в интервале между 18м и 36-м часами, 97,8% пациентов, получавших гирудин, и 89,2%, получавших
гепарин имели проходимую связанную с инфарктом коронарную артерию (2 и 3
уровни перфузии по TIMI), p=0,01. Реокклюзия при повторной КАГ отмечена у 6.7
% пациентов в группе гепарина, и у 1,6 % пациентов в группе гирудина (p=0,07).
Среди больных, у которых через 90 минут после проведения тромболизиса
связанная с инфарктом коронарная артерия оставалась закрытой, поздняя
реперфузия (между 18-м и 36-м часами от начала терапии) наблюдалась у 89%
больных, получавших гирудин, и у 40% больных, получавших гепарин (p=0,05).
Смерть и реинфаркт на госпитальном этапе развивались чаще в группе гепарина,
по сравнению с больными, получавшими гирудин (16,7% и 6,8%, p=0,02).
Кровотечения (спонтанные и в зоне инструментального вмешательства)
наблюдались недостоверно чаще в группе гепарина (23,3%, в сравнении с
гирудином – 17,5%). Анализ результатов выявил прямую связь между АЧТВ и
частотой развития геморрагических осложнений, что позволило определить
допустимое АЧТВ для мониторного контроля гирудинотерапии не более 100
секунд, оптимально - 60-85 секунд.
В исследовании TIMI 6, сравнение эффективности внутривенного гирудина и
гепарина проводили у 193 больных с инфарктом миокарда, у которых в качестве
тромболитика использовалась стрептокиназа. Гирудин вводился в дозах 0,05, 0,1
и 0,2 мг/кг/час. На госпитальном этапе смерть, нефатальный реинфаркт, тяжёлая
сердечная недостаточность и кардиогенный шок чаще развивались у пациентов,
получавших гирудин в минимальной дозе - у 21,6% больных, реже всего (в 9,7%) у
получавших гирудин в дозе 0,1 мг/кг/час; в группе гепарина - в 17,6 % случаев.
В многоцентровом ангиографическом рандомизированном исследовании, (Topol
E. и колл.) на 166 пациентах с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда
без Q (ангинозная боль, наличие характерных изменений ЭКГ в покое,
обнаружение тромба при КАГ), рекомбинантный гирудин достоверно более
эффективно, чем гепарин способствует растворению тромба и предотвращает
тромбообразование в коронарных артериях (КАГ проводилась при включении
пациентов в исследование, через 72 и через 120 часов от начала инфузии
антикоагулянта; анализировались такие параметры зоны стеноза, как площадь
поперечного сечения сосуда, минимальная площадь поперечного сечения,
минимальный диаметр просвета и площадь стеноза). Увеличение уровня
перфузии по TIMI на 5-е сутки терапии отмечалось у 25 % пациентов в группе
гирудина и у 19 % пациентов в группе гепарина. В группе пациентов, получавших
гирудин, не было зарегистрировано ни одного случая "реактивации" нестабильной
стенокардии в течение 12-24 часов после прекращения инфузии препарита.
Инфаркт миокарда и дестабилизация стенокардии наблюдались недостоверно
чаще у пациентов, которым проводилась гепаринотерапия. 70 % пациентов в
группе гирудина имели стабильные показатели АЧТВ (колебания в пределах 40
секунд) в течение всего периода инфузии, в то время, как в группе гепарина такие
показатели наблюдались только у 16 % пациентов (p<0,001).
Payo A. и колл. у 153 пациентах с нестабильной стенокардией, показали, что rгирудин (инфузия в дозах 0,1-0,3 мг/кг/час) в отличие от гепарина вызывает
дозозависимое снижение уровня фибринопептида А в плазме. Если уровень
фибринопептида А в течение 24 часов не превышал 5 нг/мл, то наблюдалалось
достоверное улучшение ангиографических параметров по данным повторных КАГ.
Xiao и колл. у 7 пациентах с нестабильной стенокардией показали, что r-гирудин в
отличии от гепарина, снижает экспрессию Р-селектина и снижает активацию GP
IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, что сопровождается уменьшением тромбининдуцированной агрегации.
В рандомизированном 2:1 двойном-слепом исследовании, (van den Bos и колл.),
сравнивалась эффективность рекомбинантного гирудина CGP 39 393 и гепарина у
больных со стабильной стенокардией, после выполнения ЧТКА. Гирудин вводили
20 мг болюсно с последующей инфузией в дозе 0,16 мг/кг/час; гепарин - 10000 ЕД
болюсно с последующей инфузией в дозе 12 ЕД/кг/час. Инфузия проводилась в
течение 24 часов под контролем АЧТВ (допустимый диапазон изменения 85-120
сек.). При КАГ через 24 часа, 3 по TIMI уровень перфузии был выявлен у всех,
получивших гирудин и только в 91% случаев в группе гепарина. Ишемия миокарда
(по данным 24-часового холтеровского мониторирования) зарегистрирована у 4%
пациентов, получавших гирудин и у 11% в группе гепарина. Инфаркт миокарда
и/или потребность в АКШ достоверно реже наблюдались в группе гирудина (1,4%
против 10,3%, p=0,03). В группе гирудина было 4 эпизода кровотечения, но все
они возникли в зоне инструментального вмешательства.
В двойном-слепом рандомизированном гепарин-контролируемом исследовании
HELVETICA, у 1141 пациента, изучалась эффективность рекомбинантного
гирудина и гепарина после ЧТКА. Частота осложнений ЧТКА была достоверно
меньшей при применении гирудина (Табл.1).
Таблица 1. Результаты исследования HELVETICA. [18]
Группы пациентов
Гепарин:
Гирудин:
Гирудин
болюс:
болюс:
болюс: 40мг,
10 тыс.
P
ЕД
40 мг
инфузия: 0,2мг/кг/ч.
инфузия:
инфузия:
(24 часа), далее
п/к: 40мг 2р/д
15
ЕД/кг/ч.
(24часа)
0,2мг/кг/ч.
(24часа)
Инфаркт
миокарда,
летальный исход,
повторная ЧТКА
(%)
11,0
7,1
4,8
0,023
Клинически
значимые
геморрагические
осложнения (%)
6,2
5,5
7,6
НД
(3 дня)
Terres W. и колл., показали, что r-гирудин обладает способностью предотвращать
повреждение клеток миокарда после ЧТКА у пациентов с нестабильной
стенокардией; как маркёр повреждения миокарда использовался тропонин Т, его
уровень в крови коррелирует с прогнозом у пациентов с нестабильной
стенокардией (Табл. 2).
Таблица 2. Результаты исследования Terres W. и колл. [19]
Группы
пациентов
Гирудин
Гирудин
Гепарин
болюс:
0,3мг/кг
болюс: 0,5мг/кг
болюс:150ЕД/кг
инфузия:
инфузия:
0,24 мг/кг/ч.
20 ЕД/кг/ч.
P
инфузия:
0,12 мг/кг/ч.
Количество
пациентов
в группе
Уровень
21
19
21
5 (25%)
4 (22%)
11 (58%)
тропонина
Т > 0.2 нг/л
Инфаркт
миокарда,
окклюзия
-
0,01
1 (4,8%)
1 (5,3%)
3 (14,3%)
<0,05
коронарной
артерии,
смерть
Результаты, полученные в пилотных исследованиях, являются предварительными
и не позволяют сделать вывод о преобладающей эффективности того или иного
препарата, демонстрируя только некоторые тенденции; чтобы проанализировать
сравнительную эффективность антикоагулянтов нового класса и гепарина, были
проведены многоцентровые исследования на большом контингенте пациентов,
исследования III фазы.
В исследованиях III фазы: HIT - III, TIMI 9A и GUSTO IIA выявлено увеличение
частоты развития интракраниальных геморрагий и кровотечений другой
локализации у пациентов, получавших гирудин, в сравнении с результатами
предыдущимх испытаний и гепарином (GUSTO I, TIMI 5,6). Исследования были
досрочно остановлены этическими комитетами; в пилотную фазу исследования
HIT - III планировалось включить 1000 пациентов (было включено - 302), в TIMI 9A
- 3000 пациентов (включено - 757), в GUSTO IIA - 12000 пациентов (включено 2564). В исследовании HIT - III интрацеребральные геморрагии наблюдались у
3.4% пациентов в группе гирудина и отсутствовали у пациентов, которым
проводилась гепаринотерапия. В TIMI 9A клинически значимые спонтанные
кровооизлияния чаще развивались у пациентов, которым проводилась
гирудинотерапия (7% против 3%, р=0,02), уровень интрацеребральных геморрагий
составил 1.7% в группе гирудина и 1,9% в группе гепарина (p=NS). В GUSTO IIA
частота развития геморрагических инсультов в группе гирудина превышала
таковую в группе гепарина (1,3 % против 0,7 %, p=NS), причём достоверно в 6 раз
чаще геморрагические инсульты развивались у пациентов, получавших
тромболитическую терапию (p<0,001). В исследовании GUSTO IIA также было
показано, что частота развития геморрагических инсультов зависит от вида
комбинации тромболитического препарата и прямого антикоагулянта. Частота
развития геморрагических инсультов представлена в таблице 3.
Таблица 3. Частота развития геморрагических инсультов в GUSTO IIA
Препараты
Тканевой
Гепарин
Гирудин
0,9 %
1,7 %
2,7 %
3,2 %
активатор плазминогена
Стрептокиназа
Таким образом, частота развития геморрагических инсультов в исследованиях III
фазы: HIT - III, TIMI 9A и GUSTO IIA превышала таковую в предшествующих
исследованиях, так, например в GUSTO I, где изучалась эффективность
тромболитической терапии в сочетании с инфузией гепарина, проведённом на
30892 пациентах, частота геморрагических инсультов составила 0,7%.
При анализе причин увеличения частоты развития геморрагических инсультов в
исследованиях III фазы было обращено внимание на то, что дозы гирудина,
применявшиеся в этих исследованиях (0,6 мг/кг болюс, с последующей инфузией
в дозе 0,2 мг/кг/ч. без контроля АЧТВ), были выше, чем в исследованиях II фазы
(0,1 мг/кг болюс, с последующей инфузией в дозе 0,1 мг/кг/ч. под контролем
АЧТВ), средний возраст пациентов, включенных в исследования III фазы был
больше, а средний вес - меньше, чем в исследованиях II фазы, кроме того, в
исследования III фазы включались пациенты с более высоким уровнем
креатинина.
Гируген
Гируген - синтетический аналог гирудина, являющийся по химической структуре
додекапептидом. Подобно COOH- концу гирудина гируген блокирует субстратный
центр тромбина, оставляя каталитический центр интактным, в результате
сохраняется способность тромбина к взаимодействию с антитромбином III и
комплексом гепарин-антитромбин III. Исследования in vivo показали, что по
антитромботической активности гируген значительно уступает гирудину и
гирулогу, поэтому от клинических испытаний этого препарата отказались.
Гирулог
Гирулог - синтетический протеин, состоящий из 20 аминокислотных остатков,
обратимо блокирует активный каталитический центр молекулы тромбина. Как и
гирудин, гирулог обладает высокой специфичностью к тромбину. В ряде
исследований in vivo было показано, что тромбин медленно расщепляет связь
Arg-Pro на N-конце гирулога, что превращает гирулог в гируген-подобную
молекулу. В настоящее время идёт поиск дериватов гирудина с
нерасщепляемыми тромбином связями.
T1/2 у гирулога короче, чем у гирудина и составляет 20-25 минут после
внутривенного болюсного введения. Только 20% гирулога экскретируется с мочой,
остальная часть подвергается печёночному метаболизму и протеолизу. Широкий
терапевтический интервал гирулога (в сравнении с гирудином) позволяет
назначать его без лабораторного мониторинга. В плацебо-контролируемом
исследовании на 54 здоровых добровольцах была показана антикоагулянтная
активность, безопасность и хорошая переносимость гирулога при внутривенном и
подкожном введении. Гирулог в дозах от 0,05 до 1,0 мг/кг вызывал быстрое
дозозависимое стабильное удлинение АЧТВ; кровотечений и других побочных
эффектов не отмечалось, также не было выявлено увеличения времени
кровотечения.
В пилотном ангиографическом исследовании, у 45 пациентов с острым инфарктом
миокарда, леченных стрептокиназой, проводилась оценка эффективность
гирулога (инфузия – 0,5 мг/кг/час в течение 12 часов, далее – 0,1 мг/кг/час) и
гепарина (1000 ЕД/час с последующим титрованием дозы под контролем АЧТВ).
Ранняя (через 90 минут от начала терапии) реперфузия в связанной с инфарктом
коронарной артерии по данным КАГ наблюдалась у 77% пациентов, которым
проводилась терапия гирулогом, и только у 47% пациентов в группе гепарина
(p<0,05). Через 120 минут 87% больных в группе гирулога имели 2 и 3 уровни
перфузии по TIMI в связанной с инфарктом коронарной артерии, в отличие от 47%
из группы гепарина (47%). 3 по TIMI уровня перфузии достигли 77% пациентов из
группы гирулога и 40% из группы гепарина (p<0,02). У получавших гепарин, в 2
раза чаще, чем в группе гирулога развивались клинически значимые
кровотечения.
В исследовании HERO-1 48% пациентов, получавших гирулог (бивалирудин)
после проведения тромболизиса стрептокиназой, к 90-й минуте имели 3-й уровень
перфузии по TIMI в сравнении с 35% больных, получавших гепарин (р<0,05). В
исследовании HERO-2 17000 пациентов, доставленных в стационары в течение 6
часов от начала инфаркта миокарда, будут рандомизированы к лечению
аспирином в сочетании с бивалирудином или гепарином в/в с последующим
проведением тромболизиса стрептокиназой. В случае получения положительных
результатов будут проведены крупные исследования по оценке эффективности
прямых ингибиторов тромбина перед проведением тромболизиса различными
препаратами.
Topol и колл. на 291 пациенте, изучали эффективность 4-х часовой инфузии
больших и малых доз гирулога после ЧТКА. Через 24 часа окклюзия сосуда чаще
наблюдалась у больных, которым проводилась инфузия в режиме малых доз
(11,3% против 3,9%, p=0,052).
В мультицентровом рандомизированном двойном-слепом исследовании (HAS),
(Bittl и колл.), изучали эффективность и безопасность гирулога и гепарина на
большой группе пациентов (4312 человек) с нестабильной и постинфарктной
стенокардией, которым была выполнена ЧТКА. Гирулог вводился болюсно в дозе
1 мг/кг веса тела с последующей инфузией в дозе 2,5 мг/кг/час в течение 4 часов,
далее – 0,2 мг/кг/час в течение 14-20 часов; гепарин - 175 ЕД/кг болюсно с
последующей инфузией в дозе 15 ЕД/кг/час в течение 18-24 часов. Все пациенты
получали аспирин. В группе больных, леченных гирулогом геморрагические
осложнения развивались реже (3,0% и 11,1% соответственно, р<0,001)(Табл.4).
Таблица 4. Результаты сравнительного исследования безопасности
гирулога и гепарина [24]
Виды геморрагических осложнений и частота их
развития (%)
Гирулог
Гепарин
Геморрагии в зоне инструментального
вмешательства
29,1
61,6
Гематурия
16,6
20,6
Гематемезис
0,8
1,9
Кровотечения, потребовавшие переливания
эритроцитарной массы
3,7
8,6
Достоверное снижение уровня смертности, частоты развития острой окклюзии и инфаркта
миокарда наблюдалось только в подгруппе пациентов с постинфарктной стенокардией (n704), получавших гирулог (3,2% и 9,1% соответственно, р<0,05).
PPACK и аргатробан
В последние годы синтезированы олигопептиды: PPACK, аргатробан и др.,
которые обладают свойствами прямых ингибиторов тромбина и блокируют
активный каталитический центр молекулы тромбина. Существуют некоторые
различия в механизме антитромбинового действия этих олигопептидов. Так,
PPACK является необратимым ингибитором тромбина, тогда как аргатробан обратимый конкурентный его ингибитор.
Хорошая переносимость и дозозависимое влияние на параметры коагуляции
(АЧТВ и тромбиновое время) были показаны для аргатробана в исследовании на
здоровых добровольцах. Препарат вводился внутривенно, нормализация
параметров коагуляции регистрировалась через 1 час после введения. В
исследовании не было выявлено увеличения времени кровотечения.
Gold и колл. на 43 пациентах изучили эффективность аргатробана при
внутривенном введении у больных нестабильной стенокардией. Во время
инфузии препарата наблюдалось дозозависимое увеличение АЧТВ, уменьшение
уровня фибринопептида А и отсутствие ангинозных болей, но прекращение
инфузии сопровождалось "реактивацией" стенокардии у 23 % пациентов, чаще
наступавшей у пациентов, у которых применяли более высокие дозы аргатробана.
Прекращение инфузии аргатробана сопровождалось увеличением уровней
комплекса тромбин-антитромбин и фибринопептида А в крови. Высказано
предположение, что феномен "реактивации" стенокардии обусловлен
повышением генерации тромбина после прекращения терапии аргатробаном.
В мультицентровом рандомизированном исследовании MINT (n-125),
проведённом у пациентов с острым инфарктом миокарда, изучался аргатробан в
сравнении с гепарином как дополнение к тромболитической терапии тканевым
активатором плазминогена. Достоверные результаты были получены только у
пациентов, доставленных в стационар более чем через 3 часа от начала
инфаркта миокарда: 3 уровень перфузии по TIMI наблюдался достоверно чаще в
группе аргатробана в сравнении с гепарином (57,1% и 20,0% соответственно,
р=0,03). Тяжёлые кровотечения наблюдались в 10,0% случаев в группе гепарина,
в 4,3% случаев в группе больных, получавших аргатробан в высокой дозе и в 2,6%
в группе больных, получавших аргатробан в низкой дозе.
Другие ингибиторы тромбина
Открыто множество различных субстанций с антитромбиновой активностью,
высокая токсичность которых не позволяет применить их в клинической практике,
к ним относят: производные бензамидина и бороаргинина (DuP 714).
Высокой антитромбиновой активностью как in vivo так и in vitro обладают
аптамеры тромбина, они блокируют субстратный центр молекулы тромбина.
Такие особенности фармакокинетики этой группы препаратов, как быстрое начало
действия и короткий период полувыведения, имеют некоторые преимущества и,
возможно, в будущем позволят применять эти препараты в определённых
ургентных клинических ситуациях.
Результаты ранних исследований прямых ингибиторов тромбина были
многообещающими, однако надежды, возлагаемые на антитромбины не
оправдались. В 1997 году были завершены крупные рандомизированные двойные
слепые исследования сравнительной эффективности гирудина и гепарина: HIT-4,
GUSTO-IIb и TIMI 9B. В исследовании HIT-4 рекомбинантный гирудин вводился в
дозе 0,2мг/кг болюсно, далее 0,5мг/кг подкожно в течение 5-7 дней пациентам с
острым инфарктом миокарда после проведения тромболизиса стрептокиназой (N209); в контрольной группе (n-207) в/в вводилось плацебо с последующим
подкожным введением гепарина. Результаты КАГ, проведённой через 90 минут
после начала тромболизиса, выявили недостоверную тенденцию к повышению
проходимости, связанной с инфарктом коронарной артерии в группе гирудина, так
II и III по TIMI уровень перфузии был зарегистрирован в 64% случаев при терапии
гирудином и в 59% случаев в группе гепарина (p=0,08). В исследовании GUSTO-IIb
(n-12142) гирудин вводился в дозе 0,1 мг/кг в/в болюсно с последующей инфузией
0,1мг/кг в час под контролем АЧТВ (допустимые колебания в интервале 50-85с) в
течение 72 часов пациентам с ангинозными болями и ЭКГ признаками острой
ишемии миокарда, в контрольной группе проводилась терапия гепарином в
стандартных дозировках. Через 24 часа в группе гирудина наблюдалось
достоверное снижение риска смерти и инфаркта миокарда (на 36%!), однако к 30ому дню частота неблагоприятных исходов составила 8,9% в группе гирудина и
9,8% - в группе гепарина (р=0,06). Терапия гирудином сопровождалась
увеличением частоты кровотечений.
Среди возможных причин низкой эффективности гирудина в сравнении с
гепарином активно обсуждаются следующие: 1. Применение низких доз гирудина.
2. Малая продолжительность терапии 3. Позднее назначение гирудина (через 35
минут после проведения тромболизиса в исследовании GUSTO-IIb и через 50
минут в TIMI-9B). В основе этой гипотезы лежат результаты экспериментальных
работ и 2-х ангиографических исследований. По данным мета-анализа GUSTO-IIb
и TIMI-9B, эффективность гирудина при тромболизисе тканевым активатором
плазминогена обратно коррелирует с временем его назначения, так назначение
гирудина в течение 30 минут приводило к снижению смертности и реинфарктов с
10,4% до 8,7%, в интервале от 30 до 60 минут – к снижению неблагоприятных
исходов с 11,3% до 10,0%, а позднее 60 минут – к увеличению частоты развития
реинфаркта и смерти с 8,3% до 11,9%. Для стрептокиназы подобных различий
найдено не было, что может быть связано с более ранним и эффективным
лизисом при введении тканевого активатора плазминогена, сопровождающимся
стремительным высвобождением тромбина из протромбиназного комплекса и
активацией тромбин активируемого ингибитора фибринолиза (TAFI). Схема
терапии гирудином (0,1мг болюсно с последующей инфузией в дозе 0,1мг/кг в
минуту), применённая в исследованиях GUSTO-IIb и TIMI-9В, первоначально
изучалась в открытом пилотном исследовании TIMI-5. 3 уровень перфузии по TIMI
после проведения тромболизиса тканевым активатором плазминогена был
достигнут у 73% больных, получавших гирудин (что на 35% выше, чем при
введении тканевого активатора в отдельности!) и только у 57% больных в группе
гепарина. Удивительно, что такое значимое увеличение частоты реканализации,
не привело к снижению смертности в GUSTO-IIb и TIMI-9В! Однако, следует
отметить, что в исследовании TIMI-5 гирудин вводился болюсно перед
проведением тромболизиса. Высокая частота 3 уровня перфузии по TIMI (85% на
90-й минуте и 92% на 120-й минуте) наблюдалась также в исследовании гирулога
(бивалирудина). Бивалирудин вводился перед проведением тромболизиса
стрептокиназой в дозе 0,5мг/кг в час в течение 12 часов с последующим
введением 0,1мг/кг в час. Исследователи также обнаружили, что в подгруппе
пациентов, леченных более высокими дозами бивалирудина, 3 уровень перфузии
по TIMI был достигнут только в 61% случаев. Аналогичные наблюдения ранее
были сделаны в исследовании TIMI-5. В качестве возможного объяснения этого
парадоксального результата обсуждается подавление функционирования
системы тромбомодулина-протеина С при терапии большими дозами ингибиторов
тромбина. Полгода назад были опубликованы результаты ещё одного крупного
рандомизированного исследования эффективности и безопасности гирудина
(лепирудина) у пациентов с острыми коронарными синдромами без подъёма
сегмента ST – OASIS-2 (n-10141). Гирудин назначался в дозе 0,4мг/кг болюсно с
последующей инфузией 0,15мг/кг/час в течение 72 часов, гепарин – 5000ЕД
болюсно с последующей инфузией 15ЕД/кг/час в течение 72 часов. Через 72 часа
группы больных, получавших гирудин и гепарин, незначительно, но достоверно
различались по частоте неблагоприятных исходов: смерти, развитию инфаркта
миокарда и рефрактерной стенокардии, обнаруженные различия между группами
сохранялись и на 7-й день наблюдения (5,6% и 6,7% соответственно, р=0,0125). В
группе гирудина частота тяжёлых геморрагических осложнений была несколько
выше, чем в группе гепарина (1,2% и 0,7% соответственно, р=0,01).
Результаты, полученные в исследованиях III фазы для прототипа прямых
ингибиторов тромбина – гирудина, некорректно экстраполировать на весь класс
антитромбинов, поскольку фармакокинетические различия препаратов
принципиально отражаются на их механизме действия: так гирулог, в отличие от
гирудина, обратимо связывается с тромбином, при этом последний сохраняет
способность к взаимодействию с тромбомодулином, к которому имеет большее
сродство, в результате не нарушается процесс активации протеина С. Более
широкий терапевтический интервал гирулога позволяет увеличить дозу без
сопутствующего повышения риска кровотечений и исключает необходимость
лабораторного мониторирования терапии. Однако многоцентровые исследования
III фазы гирулога ещё не проведены, что делает все выводы об этом препарате
преждевременными.
Таким образом, появившиеся в
последние годы препараты нового
класса прямых антикоагулянтов,
прямые ингибиторы тромбина
(гирудин, гирулог), несомненно,
обладают некоторыми
преимуществами в сравнении с
гепарином и гепариноидами, однако
вопреки ожиданиям не оказывают
существенного влияния на
результаты тромболизиса и
прогноз у пациентов с острыми
коронарными синдромами в
сравнении с гепарином. Значимое
снижение частоты
неблагоприятных исходов при
терапии прямыми ингибиторами
тромбина наблюдается только в
раннюю фазу и практически не
распространяется на период после
прекращения введения препаратов,
что является поводом к обсуждению
пролонгированного назначения
антитромбинов и разработке
пероральных форм препаратов
данного класса. Однако высокая
стоимость прямых ингибиторов
тромбина существенно
ограничивает их применение в
клинике.