Сычев Д.А. Эпизоды чрезмерной гипокоагуляции варфарина

ЭПИЗОДЫ ЧРЕЗМЕРНОЙ ГИПОКОАГУЛЯЦИИ ВАРФАРИНА СВЯЗАНЫ СО
СНИЖЕНИЕМ ЕГО КЛИРЕНСА ТОЛЬКО У НОСИТЕЛЕЙ АЛЛЕЛЬНЫХ
ВАРИАНТОВ CYP2C9*2 И CYP2C9*3.
Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнаньев И.В., Михеева Ю.В., Кропачева Е.С., Булытова Ю.М.,
Панченко Е.П., Гасанов Н.А., Кукес В.Г.
Кафедра клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова, Москва, Россия,
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК, Москва, Россия,
Институт клинической фармакологии НЦ ЭСМП Росздравнадзора, Москва, Россия
Актуальность темы. Эффективность варфарин как лекарственного средства, применяемого
для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с постоянной формой
фибрилляции предсердий, доказана в мультицентровых контролируемых исследований и не
подвергается сомнению. Однако, не смотря на осуществление строго контроля за
антикоагулянтным эффектом с помощью определения международного нормализиванного
отношения (МНО), частота кровотечений, связанных с чрезмерной гипокоагуляцией, при
применении кровотечений остается высокой (до 30%). Очевидно, что развитие эпизодов
чрезмерной гипокоагуляции, являющимся главным фактором возникновения кровотечений,
может быть связано со снижением клиренса варфарина, на который, в свою очередь может
влиять полиморфизм гена, кодирующего CYP2C9- главного фермента биотрансформации
варфарина.
Цель исследования: сопоставить клиренс варфарина у больных у которых развивались
эпизоды чрезмерной гипокоагуляции (увеличение МНО выше 3) и у которых не отмечалось
данных осложнений, в зависимости от носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и
CYP2C9*3.
Материалы и методы. В исследование вошло 82 пациента с постоянной формой
фибрилляции предсердий, страдающие ИБС, в возрасте 59,6±6,9 лет. Включенные в
исследование пациенты принимали варфарин в подобранной дозе от 0,625 мг/сутки до 10
мг/сутки (критерий подбора дозы- значения МНО от 2 до 3), от 1 месяца до 1 года, начальная
доза варфарина у вех пациентов составляла 5 мг/сутки. Всем пациентам определяли
носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 методом ПЦР-ПДРФ, после
предварительного выделения ДНК из лейкоцитов крови фенольным методом. Всем
пациентам, определяли минимальную равновесную концентрацию варфарина в плазме крови
через 2 недели после приема подобранной дозы, методом высокоэффективной жидкостной
хроматографии; клиренс варфарина рассчитывали исходя из значения минимальной
равновесной концентрации варфарина и его дозы. Статистическую значимость различий
определяли с помощью метода Манна-Уитни.
Результаты. Из 82 пациентов, включенных в исследование, эпизоды чрезмерной
гипокоагуляции развивались у 45 пациентов. В целом по группе, клиренс варфарина у
пациентов которых развивались эпизоды чрезмерной гипокоагуляции и у которых они не
развивались, статистически достоверно не различались (2,9±0,6 мл/мин vs 3,7±0,6 мл/мин,
р=0,1). По результатам генотипирования больные были разделены на 2 группы: пациенты,
несущие аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 (n=27) и не несущие таковых (n=55).
Каждая из этих групп была разделена на подгруппы пациентов, у которых развивались
эпизоды чрезмерной гипокоагуляции и у которых они не развивались. В группе носителей
аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3, у больных у которых эпизоды чрезмерной
гипокагуляции развивались клиренс варфарина был статистически значимо ниже по
сравнению с пациентами у которых они не возникали (1,8±0,4 мл/мин vs 3,5±0,6 мл/мин,
р=0,006). В группе пациентов, не несущих аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3, у
больных у которых эпизоды чрезмерной гипокоагуляции развивались и у пациентов, у
которых они не развивались, клиренс варфарина статистически значимо не различался
(3,2±0,4 мл/мин vs 5,6±3,5 мл/мин, р=0,602).
Выводы. Эпизоды чрезмерной гипокоагуляции при приеме варфарина у больных с
постоянной формой фибрилляции предсердий, связаны со снижением клиренса варфарина,
только у носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3.