Коррекция системы гемостаза при удалении опухолей головного мозга

Коррекция системы гемостаза
при удалении опухолей головного мозга
Новиков В.Ю., Кондратьев А.Н., Назаров Р.В., Дрягина Н.В.
ФГУ Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт
им. проф. А.Л. Поленова, Санкт-Петербург
Новиков В.Ю. – анестезиолог-реаниматолог, к.м.н.;
Кондратьев А.Н. – заведующий отделением анестезиологии-реанимации,
д.м.н. профессор;
Назаров Р.В. – ст. научный сотр., анестезиолог-реаниматолог, к.м.н;
Дрягина Н.В. – врач клинической лабораторной диагностики.
Контакты: Новиков Виталий Юрьевич
191104, Санкт-Петербург, Маяковского, 12.
Тел.: 273-86-59; +7 906 262 15 14; Факс: 273-87-59
e-mail: anest-neuro@mail.ru
Колонтитул: Профилактика и коррекция нарушений свертываемости крови
Резюме:
Цель исследования – оценка эффективности использования ингибитора фибринолиза транексама у пациентов, оперируемых по поводу внутричерепных опухолей.
Препарат был назначен 78 пациентам в возрасте от 27 до 65 лет, контрольную группу составили 57 больных. Проводилось одновременное исследование биохимической коагулограммы крови, оттекающей от головного мозга, и крови из периферических вен. Кровь для исследования брали
после вводного наркоза, на этапе хирургического гемостаза, в первые часы
после операции, на следующие сутки. Исследование гемостаза проводилось по стандартным тестам: активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ); протромбиновый индекс (ПИ); тромбиновое время
(ТВ); содержание фибриногена (Фг); активность антитромбина III (AT-III),
XIIa-зависимый фибринолиз; спонтанный эуглобулиновый лизис (СЭЛ).
На фоне применения препарата наблюдалось достоверное снижение
фибринолитической активности крови по сравнению с контрольной группой.
Использование транексама сопровождалось снижением кровоточивости. Длительность этапа хирургического гемостаза у больных основной
группы составила 11,7 ± 3,3 мин, что было достоверно меньше времени
гемостаза в контрольной группе 18,1 ± 3,1 мин (p = 0,034).
2
В послеоперационном периоде отмечалось уменьшение объема кровопотери по дренажам: у больных основной группы – 267±23 мл в сутки, в
контрольной – 340±28 мл в сутки (p = 0,048).
Таким образом, у пациентов с высоким риском развития фибринолитического кровотечения (опухоли головного мозга) использование препарата Транексам снижает обьем периоперационной кровопотери. При введении препарата на фоне развившегося диффузного кровотечения из мелких сосудов быстро и отчетливо снижается кровоточивость тканей мозга,
сокращается затрачиваемое на гемостаз время.
Ключевые слова: нейрохирургия, гемостаз, фибринолиз, транексам.
3
Известно,что ткани мозга и опухолей обладают различной тромбопластической активностью и содержат большое количество проактиваторов фибринолиза, соотношение которых зависит от гистологического типа опухоли [1, 2]. В связи с этим при удалении опухолей головного мозга хирурги
нередко встречаются с диффузной кровоточивостью тканей.
 При любом повреждении тканей и сосудов в кровоток поступают активаторы плазминогена, которые активируют фибринолиз:
плазменный, сосудистый и тканевой активаторы, тканевые лизокиназы, протеолитические ферменты [3, 4]. Учитывая этот
факт, можно предполагать, что внутричерепные геморрагические осложнения являются результатом чрезмерной активации
фибринолитической системы. Активация фибринолиза может
осуществляться через плазменный проактиватор или непосредственно гуморальными механизмами, среди которых различают
XIIа-калликреиновый путь; калликреин - зависимый без участия
фактора XII; калликреин - независимый путь; либо тканевыми
(клеточными) активаторами [4].
C целью блокады фибринолиза во время оперативного вмешательства
применяются ε-аминокапроновая кислота (έ-АКК) и ингибиторы протеаз
(гордокс, трасилол, контрикал), которые ингибируют плазмин и калликреин-кининовую систему. Однако, трасилол и его аналоги имеют наибольшую специфичность в отношении сериновых протеаз и ингибируют трип4
син, плазмин, химотрипсин, калликреин, эластазу, урокиназу и тромбин
[5].
В отличие от перечисленных выше препаратов Транексам является
эффективным средством профилактики чрезмерной активации системы
фибринолиза. Это препарат транексамовой кислоты, производимый ООО
«Мир-Фарм» и зарегистрированный в России с 2006 года. Транексамовая
кислота (ТК) – синтетическая аминокислота с молекулярной массой 157
дальтон (Да) [6]. Гемостатический эффект этого вещества основан на ингибировании фибринолиза.
По химической структуре транексамовая и ε-аминокапроновая кислоты являются аналогами аминокислоты лизина, которая входит в состав полипептидной цепи фибрина. Плазминоген обладает свойствами фиксироваться на лизине и его аналогах. Структуры, ответственные за это взаимодействие, получили название“ лизин-связывающих участков“ (“lisin
binding sites”). Плазминоген имеет большое количество этих участков с
различной чувствительностью (родством, аффинностью), более выраженной по отношению к транексаминовой кислоте и менее выраженной по отношению к ε-аминокапроновой кислоте [7].
Главный механизм действия обеих кислот заключается в их способности препятствовать связыванию фрагментов лизина и предупреждению соединения плазминогена и тканевого активатора плазминогена (ТАП) с
фибрином [8]. Вещества, близкие по химической структуре к лизину, спо5
собны связываться с плазминогеном, блокируя его взаимодействие с фибрином. Имеются сведения, что антифибринолитические агенты (έ-АКК и
ТК) блокируют лизин-связывающие сайты не только в плазминогене, но и
в уже образовавшемся плазмине, препятствуя тем самым его воздействию
на фибрин. Комплексы плазмина с антифибринолитиком быстро инактивируются
биологическими
ингибиторами
фибринолиза
–
-2-
антиплазмином и -2-макроглобулином. [9].
По данным различных авторов, транексамовая кислота обладает в 10 –
20 раз более выраженным гемостатическим действием, чем έ-АКК [10, 11].
Преимущество гемостатического эффекта ТК по сравнению с έ-АКК скорее всего объясняется пространственной конфигурацией (транс-изомерия)
молекулы, т.е. изолированностью -аминогруппы от нейтрализующего ее
карбоксила [12].
Задачи исследования.
Изучение клинической целесообразности профилактического и терапевтического использования ингибитора фибринолиза Транексама у пациентов с внутричерепными опухолями во время оперативного вмешательства и раннем послеоперационном периоде.
Дизайн исследования.
Проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.
6
Материалы и методы.
Препарат был назначен 78 больным в возрасте от 27 до 65 лет, из них
– мужчин – 43, женщин – 35. Контрольную группу составили 57 больных
той же возрастной категории, которым препарат не вводился, из них –
мужчин – 31, женщин – 26. Все пациенты были оперированы в отделении
хирургии опухолей головного и спинного мозга РНХИ им. проф. А.Л. Поленова в 2008 – 2010 гг. Гистологическая характеристика опухолей в
нашем исследовании представлена в табл. 1. Преобладали опухоли нейроэпителиального ряда (39,7%) , опухоли менингососудистого ряда составили 32%.
У 21 пациента основной группы (26,9%) было проведено тотальное
удаление новообразования, у 17 (21,8%) – субтотальное, у 34 (43,6%) – частичное, у 6 (7,7%) – произведена биопсия (рис. 1). Всем больным выполнялось анестезиологическое пособие с использованием опиоидного анальгетика (фентанила) и центрального альфа-2-адреноагониста (клофелина).
Для оценки влияния препарата на показатели системы гемостаза проводилось одновременное исследование биохимической коагулограммы
крови, оттекающей от головного мозга, и крови из периферических вен.
Для получения оттекающей от мозга крови применялся катетер, проведенный в верхнюю луковицу внутренней яремной вены. Пункция и катетеризация внутренней яремной вены осуществлялась по методике Сельдингера
на стороне локализации опухоли после вводного наркоза. Кровь из внут7
ренней яремной и периферических вен брали на следующих этапах: 1) после вводного наркоза, 2) после удаления опухоли, на этапе хирургического
гемостаза, 3) в первые часы после операции, 4) на следующие сутки.
Исследование коагуляционного гемостаза проводилось по стандартным тестам: активированное парциальное тромбопластиновое время
(АПТВ); протромбиновый индекс (ПИ); тромбиновое время (ТВ); содержание фибриногена (Фг); активность антитромбина III (AT-III), XIIaзависимый фибринолиза; спонтанный эуглобулиновый лизис (СЭЛ).
Хронометрические исследования (ПВ, АПТВ, ТВ) и определение содержания фибриногена проводились на коагулометре “Coag-A-Mate” (производство фирмы “Organon Teknika”, Голландия) с использованием реактивов фирмы “Organon Teknika”, определение активности АТ-III с помощью “Экспресс-Антитромбин-теста”, XII-зависимого фибринолиза с помощью “Фибринолиз-теста”(производство “Технология-стандарт”).
Результаты и обсуждение.
Применяемая нами методика, направленная на стабилизацию фибринолитических процессов, состояла в следующем:
 у пациентов с высоким риском развития фибринолитического кровотечения (большие и гигантские опухоли головного мозга, опухоли менингососудистого ряда) – 65 больных: введение Транексама начиналось
превентивно, за 30 – 40 минут до начала оперативного вмешательства в до-
8
зе 10 - 15 мг/кг массы тела путем внутривенной инфузии в изотоническом
растворе хлорида натрия;
 в случаях, когда высокие показатели ФА крови из яремной и периферических вен сочетались с повышенной кровоточивостью тканей, продолжительным, диффузным кровотечением из мелких сосудов, техническими трудностями при проведении гемостаза – 13 больных: Транексам
применялся интраоперационно в дозе 15 мг/кг;
 суммарная доза, вводимая во время операции, зависела от клинической ситуации и составляет 1,5 – 2,0 г;
 при наличии клинических и лабораторных и признаков гипокоагуляции введение Транексама дополнялось внутривенной инфузией свежезамороженной плазмы в качестве донатора факторов свертывания крови;
 в раннем послеоперационном периоде и 1-е сутки после удаления
опухоли, при обильном промокании повязки на ране, большом количестве
геморрагического отделяемого по дренажам препарат вводился в дозе 15
мг/кг. При необходимости препарат вводился повторно через 7 – 8 часов.
На 2-е, 3-и сутки после операции, при снижение ФА на фоне лабораторных признаков гиперкоагуляции, препарат не вводился.
Противопоказаниями к применению Транексама мы считали угнетение фибринолиза по данным лабораторных исследований.
При исследовании ФА крови на фоне применения транексама наблюдалось достоверное снижение фибринолитической активности крови по
9
данным XIIa-зависимого фибринолиза (рис.2) и спонтанного эуглобулинового лизиса по сравнению с контрольной группой (рис.3).
Использование Транексама не приводило к развитию гиперкоагуляции по данным биохимической коагулограммы (табл. 2). Кроме этого, в
группе больных, получавших Транексам, повышение уровня фибриногена
и степень угнетения фибринолиза в послеоперационном периоде были менее выражены. Это, вероятно, связано с противовоспалительными эффектами препарата, уменьшением активации провоспалительных биохимических каскадов и снижением образования белков острой фазы, к которым
относится и ингибитор активатора плазминогена 1 типа (PAI-1).
Следует отметить, что даже в тех случаях, когда отмечалась повышенная кровоточивость операционной раны, мы не наблюдали выраженного повышения активности систем свертывания и противосвертывания крови в системном кровотоке. Параллельные исследования крови, оттекающей
от головного мозга, и крови из периферической вены также показали, что
изменения ФА носили однонаправленный характер. Статистически достоверных различий между ними не было выявлено (рис. 4).
Известно, что адекватной реакцией фибринолитической системы на
агрессию является местная активация плазмина, которая следует за свертыванием и, благодаря которой, ликвидируются тканевые и внутрисосудистые отложения фибрина, выполнившие свою физиологическую функцию.
10
Системная активация фибринолиза – это, как правило, проявление чрезмерной постагрессивной реакции.
Таким образом, можно говорить о том, что гемостатические эффекты
Транексама реализовались непосредственно в зоне повреждения сосудов.
Важным интегральным показателем состояния системы гемостаза
служит состояние мозговой раны. Использование Транексама сопровождалось снижением кровоточивости операционной раны. Длительность этапа
хирургического гемостаза у больных основной группы составила 11,7 ± 3,4
мин, что было достоверно меньше времени гемостаза в контрольной группе 18,1 ± 3,1 мин (p = 0,034). У большинства пациентов этой группы продолжительность этапа окончательного гемостаза не превышала 20 мин
(рис. 5).
В группе больных, которым вводился транексам, практически сразу
же проявлялись его клинические эффекты: прекращалось диффузное кровотечение из мелких сосудов, значительно сокращалось время, затрачиваемое на гемостаз.
Объем операционной кровопотери в группе больных, которым осуществлялось введение Транексама составил – 371±58 мл, в контрольной
группе – 489±51 мл (p = 0,045).
В послеоперационном периоде при использовании Транексама отмечалось уменьшение объема кровопотери по дренажам: у больных основной
11
группы он составил 267±23 мл в сутки, в контрольной – 340±28 мл в сутки
(p = 0,048).
Таким образом, стабилизация системы гемокоагуляции во время операции сопровождалась адекватными условиями для гемостаза в операционной ране, сокращением времени, затраченного на окончательный гемостаз.
Клиническими критериями адекватности проводимой терапии мы
считали: интраоперационно – уменьшение кровоточивости в операционной
ране; в послеоперационном периоде – уменьшение кровопотери по дренажам. Лабораторным критерием служила нормализация показателей фибринолитической активности крови (плазмы).
В нашем исследовании не наблюдалось ни одного случая развития
осложнений, связанных с использованием Транексама.
Выводы:
• У нейрохирургических пациентов с высоким риском развития фибринолитического кровотечения (опухоли головного мозга) использование препарата Транексам существенно снизило риск операционной кровопотери.
• На фоне уже развившегося диффузного кровотечения из мелких сосудов
быстро и отчетливо проявлялись клинические эффекты препарата: снижалась кровоточивость тканей мозга, сокращалось время, затрачиваемое на
гемостаз.
12
Библиография:
1. Portugal J.R., Alencar A., Brito Lira L.C., Carvalho P. Melanotic meningioma complicated by disseminated intravascular coagulation. Surg. neurol. 1984;
21(3): 275–281.
2. Singh V.P., Jain D., Mohan R., Bhatia R., Bhargava M. Haemostatic abnormalities in brain tumours. Acta Neurochir. 1990; 102(3–4): 103–107.
3. Андреенко Г.В. Фибринолиз (биохимия, физиология, патология). М:
Изд-во МГУ; 1979.
4. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы М: Медицина;
1988.
5. Кондратьев А.Н. Изменения гемокоагуляции и принципы ее коррекции
при удалении опухолей головного мозга в условиях нейролептаналгезии:
Автореф. дис. …канд. мед. наук. Л, 1986.
6. El-Aroud KA, Abushoffa AM, Abdellatef HE. Spectrophotometric and
spectrofluorimetric methods for the determination of tranexamic acid in pharmaceutical formulation. Chem. Pharm. Bull. 2007; 55 (3): 364–367.
7. Ферстрате М., Фермилен Ж. Гемостаз. М: Медицина, 1984.
8. Longstaff C. Studies on the mechanisms of action of aprotinin and tranexamic acid as plasmin inhibitors and antifibrinolytic agents. Blood Coagulation
and Fibrinolysis 1994; 5(2): 537–542.
13
9. Paul J., Strickland S., Melchor J.P. Fibrin deposition accelerates neurovascular damage and neuroinflammation in mouse models of Alzheimer's disease.
J. Exp. Med. 2007; 204(8): 1999 – 2008.
10. Levy J.H. Anti-inflammatory strategies and hemostatic agents: old drugs,
new ideas. Hemat. Oncol. Clin. North. Am. 2007; 21 (1): 89–101.
11. Tengborn L. Fibrinolytic inhibitors in the management of bleeding disorders. Treatment of Hemophilia 2007; 42.
12. Васильев С.А., Виноградов В.Л., Гемджян Э.Г. Транексам – антифибринолитический гемостатик. Тромбоз, гемостаз и реология 2008; 1: 28–
34.
13. Duangrat C., Wongsri K., Pongpaibul Y. Spectrofluorimetric determination
of tranexamic acid in hydrogel patch formulations by derivatization with naphthalene-2,3-dicarboxaldehyde/cyanide. J. Cosmet. Sci. 2007; 58(3): 215–227.
14
8%
27%
43%
22%
Тотальное удаление
Субтотальное удаление
Частичное удаление
Биопсия
Рис. 1.
15
сек
600
500
400
300
200
100
0
Профилактическое
применение
Транексама
Терапевтическое
применение
Транексама
Контроль
исходно
до введения Транексама
после введения Транексама
2-е сутки после операции
Рис. 2.
16
мин
300
250
200
150
100
50
0
Профилактическое
применение
Транексама
Терапевтическое
применение
Транексама
Контроль
исходно
до введения Транексама
после введения Транексама
2-е сутки после операции
Рис. 3.
17
мин
200
185,1 189,4
162,6 159,7
133,9 138,0
150
112,5
85,3
100
50
0
исходно
до введения
Транексама
после введения
Транексама
Периферическая вена
2-е сутки после
операции
Яремная вена
Рис. 4.
18
45
количество больных
40
35
30
25
20
15
10
5
0
10 - 15 мин
16 - 20 мин
на фоне применения Транексама
21 - 30 мин
более 30 мин
контрольная группа
Рис. 5.
19
Подписи к иллюстрациям:
Рис. 1. Распределение больных по степени радикальности оперативного
вмешательства
Рис. 2. Динамика показателей XIIa-зависимого фибринолиза в крови из периферической вены при использовании Транексама
Рис. 3. Динамика показателей спонтанного эуглобулинового лизиса в крови из периферической вены при использовании Транексама
Рис. 4. Сравнение динамики показателей СЭЛ в крови из периферической
и яремной вены.
Рис. 5. Продолжительность этапа окончательного гемостаза в основной и
контрольной группах.
20
Таблица 2.
Гистологическая структура опухолей головного мозга
I. Опухоли из нейроэпителиальной ткани – 31
1. Астроцитомы
15
2. Анапластические астроцитомы
7
3. Глиобластомы
3
4. Олигодендроглиомы
2
5. Эпендимомы
3
6. Медуллобластомы
1
II. Опухоли черепных нервов – 11
1. Невриномы VIII нерва
11
III. Опухоли мозговых оболочек – 25
1. Менигиомы
23
2. Гемангиобластомы
2
IV. Опухоли области турецкого седла – 7
1. Аденомы гипофиза
6
2. Краниофарингиомы
1
V. Метастатические опухоли – 4
22
Таблица 2.
Динамика показателей коагулограммы
в основной и контрольной группах (M ± m).
Этап
АПТВ, с
ПИ, %
ТВ, с
Фг, г/л
AT-III, %
XIIa-ЗЛ, с
СЭЛ, мин
операции
профилактическое применение Транексама (n= 65)
1
21,2±1,5
98,3±4,9
17,2±2,4
2,65±0,61
121,4±9,1
327±21,6
162,6±19,1
2
21,5±1,7
94,4±6,7
17,4±2,9 2,53±0,52
103,8±8,5
266±27,0
112,5±13,4
3
21,9±1,3
89,5±5,3
17,6±1,8 2,68±0,39
119,0±12,1 419±27,9* 133,1±12,2*
4
19,7±1,9* 102,0±6,9 14,2±1,4 3,28±0,47* 126,5±12,5 450±24,4* 185,1±23,6*
терапевтическое применение Транексама (n= 13)
1
21,4±1,6
97,1±4,2
17,2±2,2
2,59±0,67
117,4±10,3 316±21,6
148,7±19,1
2
21,5±1,7
90,7±5,9
17,5±2,3 2,51±0,48
103,8±18,5 219±27,0
109,2±13,4
3
22,6±2,4
86,3±7,7
17,7±3,1 2,69±0,51
119,0±22,1 364±27,9* 169,6±12,2*
4
19,1±2,1* 107,0±8,9 14,0±1,9 3,37±0,48
126,5±13,3 489±24,7* 217,8±23,6*
контрольная группа (n= 57)
1
21,7±2,4
99,7±6,0
17,6±1,8
2,68±0,71
121,5±12,0
320±12,1
139,2±15,3
2
20,6±2,4
104,3±8,7 17,8±2,1
2,75±0,64
113,0±14,2
280±14,5
97,2±17,6
3
22,3±2,8
97,0±9,2
18,4±1,3
2,85±0,57
106,7± 9,7
383±14,9
152,3±22,3
4
22,5±3,5
111,2±6,1 15,4±1,6
3,67±0,41
131,5±14,9
556±25,7
275,1±27,8
* p < 0.05 по сравнению с контрольной группой
22