ВЛИЯНИЕ АГОНИСТА КАННАБИНОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ НА АРХИТЕКТУРУ СВЯЗЕЙ МЕЖДУ РАЗЛИЧНЫМИ СТРУКТУРАМИ

ВЛИЯНИЕ АГОНИСТА КАННАБИНОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ НА
АРХИТЕКТУРУ СВЯЗЕЙ МЕЖДУ РАЗЛИЧНЫМИ СТРУКТУРАМИ
МОЗГА У КРЫС – ГЕНЕТИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ АБСАНСНОЙ
ЭПИЛЕПСИИ
М. В. Сысоева1, Г.Д. Кузнецова2, C.M. van Rijn3, И. В. Сысоев4
Саратовский государственный технический университет имени Гагарина
Ю.А., Саратов, Россия
2
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН,
Москва, Россия
3
Biological Psychology, Donders Centre for Cognition, Radboud
Univesity, Nijmegen, the Netherlands
4
Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского,
Саратов, Россия
E-mail: bobrichek@mail.ru
1
Абсансная эпилепсия — распространенная неврологическая
патология детского и юношеского возраста, характеризующаяся мягкими
клиническими проявлениями и имеющая тенденцию переходить в более
тяжелые
формы
при
отсутствии
своевременного
лечения.
Своевременность лечения зависит от способности быстрого подбора
подходящего противоэпилептического препарата.
Одной из групп противоэпилептических препаратов являются
препараты,
влияющие
на
эндоканнабиноидную
систему.
Эндоканнабиноиды синтезируются при активации постсинаптических
нейронов и ретроградно тормозят выделение медиаторов (обычно
глутамата или ГАМК) через пресинаптические метаботропные СВ1
рецепторы [1]. На разных экспериментальных моделях эпилепсии
показано, что эндоканнабиноидная система активно участвует в регуляции
чувствительности мозга к эпилептической активации [2]. Активность
эндоканнабиноидной системы резко меняется при эпилептическом
возбуждении: увеличивается синтез эндоканнабиноидов и быстро
активируются СВ1 рецепторы, особенно в лимбической системе [2].
Предполагается, что эти процессы направлены на защиту мозга от
перевозбуждения.
Однако исследования роли эндоканнабиноидной системы в
эпилептогенных процессах на экспериментальных моделях дали
противоречивые результаты [3]. Данные, полученные на одних моделях
эпилептогенеза,
указывают
на
проэпилептогенную
роль
эндоканнабиноидной системы [4], тогда как другие исследования
свидетельствуют о ее антиэпилептогенном влиянии [5].
Для заболеваний, первопричина которых лежит в патологии
головного мозга, качественная диагностика степени заболевания и
эффективности его лечения подразумевает анализ изменений
1
функционирования головного мозга, к которым приводит лечение.
Поскольку известно, что многие патологии заключаются не столько в
патологической активности отдельных областей мозга (фокусов), сколько
в изменении характера взаимодействия между ними, чрезвычайно важным
является исследование связей между отдельными отделами мозга и
изменений в связях, вызванных как заболеванием, так и лечебными
процедурами. Такое исследование может быть проведено на основе
взаимного анализа сигналов головного мозга — электроэнцефалограмм.
Все имеющиеся записи электроэнцефалограмм были разбиты на
четыре набора по количеству введенного препарата: 3, 6 или 12 мг/кг
агониста СВ1, а так же при введении масла. Для каждого исследованного
животного каждая запись делилась на 3 серии: до введения препарата
(первые 7200 сек записи), непосредственно после введения (7200 – 15000
сек) и через два часа после введения (с 15000 сек до конца записи). Для
первой и второй серии брались только короткие пик-волновые разряды
(SWD). Для первой и третей серии – только длинные SWD (более 10 сек).
В первой серии наблюдались спонтанные SWD. Во второй серии –
короткие SWD, стимулированные введение СВ1. В третьей серии –
длинные стимулированные инжекцией SWD.
В данной работе статистический анализ кортико-таламокортикальных взаимодействий проводился с помощью адаптированной
нелинейной причинности по Грейнджеру [6]. Значения улучшения
прогноза (количественной меры причинности по Грейнджеру) строились
для пяти фаз: фоновый уровень до разряда (5 – 2 сек до начала SWD),
преиктальная фаза (2 – 0 сек до начала SWD), начальная иктальная фаза (1
– 4 сек после начала SWD), конечная иктальная фаза (4 – 1 сек до конца
SWD) и фоновый уровень после разряда (2 – 5 сек после конца SWD).
Сравнение структуры и интенсивности взаимодействий для коротких
разрядов до и после введения препарата показало, что при введении масла
ничего не меняется. С другой стороны, взаимодействие увеличивается до,
во время и после SWD для случаев введения агониста каннабиноидных
рецепторов. Этот эффект тем явнее, чем больше доза препарата.
Для длинных разрядов, появившихся через 2 часа после введения
препарата, наблюдали уменьшение во взаимодействии между
большинством структур мозга во всех фазах: до и после разряда, в
преиктальную, раннюю иктальную и позднюю иктальную фазы. Этот
эффект более выражен для больших доз препарата.
Полученные в данной работе результаты противоречивы. С одной
стороны, первые два часа после введения препарата наблюдалось значимое
увеличение связанности по сравнению с контрольной группой, где вместо
препарата вводилось масло. Это увеличение неодинаковое для различных
пар структур мозга и нестационарное во времени: для некоторых пар
(особенно, где участвует гиппокапм) основное увеличение улучшения
прогноза наблюдается в начальную иктальную фазу, в то время как, для
большинства интракортикальных пар увеличение связанности происходит
2
во всех пяти фазах, включая преиктальную, конечную иктальную и даже
во время фоновой активности.
С другой стороны, разряды, наблюдаемые через длительное время
после введения препарата, сами по себе становятся длиннее, чем во второй
серии, а взаимодействия между структурами мозга, определяемые по
значению улучшения прогноза, становятся слабее, чем для контрольной
группы (первая серия до введения препарата).
Работа выполнена при поддержке Стипендии Президента РФ для
молодых учёных (СП-1510.2015.4)
Библиографический список
1. Katona, I., Freund, T.F. Multiple functions of endocannabinoid signaling in the brain.
Ann. Rev. Neurosci. 2012 (35) 529-58.
2. Wallace M.J., Blair R.E., Falenski K.W., Martin B.R., DeLorenzo R.J. The endogeneous
cannabinoid system regulates seizure frequency and duration in a model of temporal lobe
epilepsy. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003 (307) 129-137.
3. van Rijn C.M., Perescis M.F.J., Vinogradova L., van Luijtelaar G. The endocannabinoid
system protects against cryptogenic seizures. Pharmacol. Rep. 2011 (63) 165-168.
4. Chen K., Neu A., Howard A.L., Foldy C., Echegoyen J., Hilgenberg L., Smith M., Mackie
K., Soltesz I. Prevention of plasticity of endocannabiniod signaling inhibits persistent
limbic hyperexcitability caused by developmental seizures. J. Neurosci. 2007 (27) 46-58.
5. Wendt H., Soerensen J., Wotjak C.T., Potschka H. Targeting the endocannabinoid system
in the amygdala kindling model of temporal lobe epilepsy in mice. Epilepsia 2011 (52)
62-65.
6. Sysoeva M, Sitnikova E, Sysoev I, Bezruchko B, van Luijtelaar G. Application of adaptive nonlinear Granger causality: Disclosing network changes before and after absence
seizure onset in a genetic rat model. Journal of Neuroscience Methods. 2014 (226) 33–41.
Сведения об авторах
Сысоева Марина Вячеславовна – к.ф.-м.н., ассистент, дата рождения:
18.11.1987г.
Кузнецова Галина Дмитриевна – д.б.н., профессор, гнс, дата рождения:
05.07.1928г.
van Rijn Clementina M.– MD, PhD.
Сысоев Илья Вячеславович – к.ф.-м.н., доцент, дата рождения:
09.06.1983г.
Вид доклада: устный / стендовый
3