На правах рукописи - Российский кардиологический научно

На правах рукописи
Сметанина Ирина Николаевна
КРАТКОСРОЧНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СИМВАСТАТИНА
ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ
СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ
14.00.06 – Кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2008
Работа выполнена в лаборатории клинической кардиологии ФГУ НИИ
физико-химической медицины Росздрава.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Грацианский Николай Андреевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Горбаченков Анатолий Алексеевич
доктор медицинских наук, профессор Терещенко Сергей Николаевич
Ведущая организация:
ФГУ Учебно-научный центр Медицинского центра УД Президента РФ
Защита диссертации состоится 20 ноября 2008 года в 13:30 на заседании
диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени
доктора и кандидата медицинских наук в ФГУ Российский кардиологический
научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ (121552, Москва, ул. 3-я
Черепковская, д. 15а).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ.
Автореферат разослан 20 октября 2008 года.
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат медицинских наук
2
Полевая Т.Ю.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АД
АЛТ
АСТ
БЛНПГ
ГМГ-КоА
ДИ
ИАПФ
ИМ
ИМТ
КДО
КСО
КФК
ЛЖ
МР
ОР
СД
С-РБ
ТГ
ТР
ФВ
ФК
ФНО-
ХС
ХС ЛВП
ХС ЛНП
ХСН
ЧСС
ЭХОКГ
A
E
E/A
DT
IVRT
NT-proBNP
NYHA
- артериальное давление
- аланинаминотрасфераза
- аспартатаминотрансфераза
- блокада левой ножки пучка Гиса
- гидроксиметилглутарил коэнзим А
- доверительный интервал
- ингибитор ангиотензинпревращающего фермента
- инфаркт миокарда
- индекс массы тела
- конечный диастолический объем левого желудочка
- конечный систолический объем левого желудочка
- креатинфосфокиназа
- левый желудочек
- митральная регургитация
- относительный риск
- сахарный диабет
- С-реактивный белок
- триглицериды
- трикуспидальная регургитация
- фракция выброса
- функциональный класс
- фактор некроза опухоли 
- холестерин
- холестерин липопротеинов высокой плотности
- холестерин липопротеинов низкой плотности
- хроническая сердечная недостаточность
- частота сердечных сокращений
- эхокардиография
- максимальная скорость позднего диастолического
наполнения левого желудочка
- максимальная скорость раннего диастолического
наполнения левого желудочка
- отношение E/A (как расчетная величина)
- время замедления кровотока раннего диастолического
наполнения левого желудочка
- время изоволюмического расслабления левого
желудочка
- N-концевой фрагмент предшественника мозгового
натрийуретического пептида
- классификация Нью-Йоркской ассоциации сердца
3
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Вопрос о целесообразности включения статинов в комплексную терапию
больных ХСН до последнего времени был не решен: эти больные не
включались в крупные рандомизированные контролированные исследования
статинов [Pedersen TR, 1994; Shepherd J, 1995; Sacks FM, 1996; LIPID Study
Group, 1998; HPS Investigators 2002; Sever PS, 2003]. Формально на больных
ХСН ишемической природы должны распространяться положения о
соответствующих целевых уровнях ХС ЛНП, хотя существуют данные об
обратной связи между уровнем ХС ЛНП и исходами при ХСН [Vredevoe DL,
1998; Horwich TB, 2002; Rauchaus M, 2003], косвенно указывающие на
нежелательность применения лекарств, снижающих уровни липидов. С другой
стороны, есть сообщения о лучшем течении заболевания у больных ХСН,
получавших статины, основанные на ретроспективном анализе данных
рандомизированных испытаний эффективности других вмешательств [Lye M,
2000; Bailey, 2004; HPS Collaborative Group, 2007; Krum H, 2007].
Даже недавно закончившиеся крупные испытания CORONA [Kjekshus J,
2007] и GISSI-HF [Tavazzi L, 2008] не дали окончательного однозначного
ответа на вопрос об использовании статинов при ХСН1. В этих испытаниях
длительное применение одного из статинов – розувастатина, сопровождавшееся
выраженным снижением ХС ЛНП, не уменьшило ни частоту неблагоприятных
исходов, входящих в состав первичной конечной точки (смерть от сердечнососудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт), ни
число случаев смерти от любой причины. Но остается неясным, относится ли
полученный результат только к розувастатину, или его можно считать
эффектом класса. Поэтому исследования при ХСН различных эффектов других
статинов, в частности статина с хорошо документированной эффективностью и
безопасностью симвастатина, по-прежнему представляют интерес.
Для характеристики действия статина при различных клинических
состояниях, прежде всего, необходимы сведения о его влиянии на уровни
липидов и маркеры воспаления. Изменения уровней маркеров воспаления
признаются важным механизмом, обеспечивающим клинический эффект
статинов. Кроме того, обязательными компонентами исследования
Результаты CORONA и GISSII-HF стали известны после окончания настоящей работы и опубликования ее
данных.
1
4
вмешательства при ХСН является изучение изменений показателей
систолической и диастолической функции ЛЖ, уровней натрийуретических
пептидов. Сведения об изменениях этих параметров во время применения
статинов у больных ХСН немногочисленны и противоречивы [Silver, 2004;
Abulhul E, 2005; Bleske BE, 2006].
Цель исследования
Охарактеризовать действие краткосрочного применения симвастатина у
больных систолической ХСН ишемической этиологии на липиды крови,
маркеры воспаления, NT-proBNP, показатели систолической и диастолической
функции ЛЖ и охарактеризовать факторы риска неблагоприятных исходов.
Задачи исследования
1. Охарактеризовать переносимость и безопасность краткосрочного
применения симвастатина у больных с клиническими проявлениями
систолической ХСН ишемической этиологии.
2. Оценить влияние краткосрочной терапии симвастатином на уровень
липидов крови у данной категории больных.
3. Оценить влияние терапии симвастатином на маркеры воспаления и NTproBNP у данной категории больных.
4. Оценить влияние терапии симвастатином на систолическую и
диастолическую функцию миокарда у больных ХСН с сократительной
дисфункцией левого желудочка ишемической этиологии.
5. Охарактеризовать факторы риска развития неблагоприятных исходов с
учетом демографических и клинических факторов, лабораторных показателей и
состояния сократительной функции левого желудочка.
Научная новизна
1. В ходе проспективного рандомизированного исследования изучено
применение ингибитора ГМГ-КоА редуктазы симвастатина в дозе 40 мг/сут у
больных с клиническими проявлениями систолической ХСН ишемической
этиологии.
2. Показана возможность достижения отчетливого гиполипидемического
эффекта симвастатина по сравнению с контрольной группой и его безопасность
у больных с систолической ХСН ишемической этиологии.
5
3. Оценено влияние симвастатина при клинических проявлениях ХСН
ишемической этиологии на маркеры воспаления (С-РБ, ФНО-) и показана
возможность снижения уровня С-РБ.
4.
Продемонстрировано
отсутствие
отрицательного
влияния
симвастатина при клинических проявлениях систолической ХСН ишемической
этиологии на сократительную функцию ЛЖ.
5. Дана оценка влияния симвастатина на смертность и частоту
госпитализаций по поводу обострений ХСН у больных, получающих
стандартное лечение сердечно-сосудистого заболевания. Продемонстрировано,
что симвастатин достоверно не уменьшает число случаев смерти и
госпитализаций при систолической ишемической ХСН.
6. Показано, что в группе больных с ХСН ишемической этиологии и
низкой ФВ ЛЖ, характеризующейся типичными взаимоотношениями между
известными факторами риска и развитием неблагоприятных исходов сердечнососудистых заболеваний, более низкий уровень общего ХС и повышенный
уровень глюкозы крови независимо ассоциированы с неблагоприятным
прогнозом.
Практическая значимость
Показано, что применение ингибитора ГМГ-КоА редуктазы симвастатина
у больных ишемической систолической ХСН в дополнение к стандартной
терапии не сопровождается положительными изменениями функционального
состояния ЛЖ, достоверным снижением смертности и частоты госпитализаций
из-за обострения ХСН. Поэтому нецелесообразно использовать симвастатин в
качестве рутинного способа лечения сердечной недостаточности.
Продемонстрирована
достаточная
безопасность
применения
симвастатина у больных с развернутой стадией ХСН ишемической этиологии и
его гиполипидемическая эффективность, что при необходимости позволяет
использовать этот статин для коррекции гиперлипидемии у больных с
ишемической ХСН.
Показано, что уровень высокочувствительного С-РБ может служить
одним из маркеров прогноза при ХСН ишемической этиологии, но уступает по
прогностической значимости другим факторам риска.
6
Отмечено, что повышенный уровень глюкозы крови независимо от
наличия или отсутствия диагноза сахарного диабета следует рассматривать в
качестве предиктора серьезных неблагоприятных событий у больных с ХСН.
Внедрение в практику
Результаты
исследования
внедрены
в
лечебную
практику
кардиологических отделений ГКБ №29 г. Москвы, используются в
практической и научной деятельности лаборатории клинической кардиологии
ФГУ НИИ ФХМ Росздрава.
Апробация диссертации состоялась 02 сентября 2008 г. на межотделенческой
научно-практической конференции лаборатории клинической кардиологии
ФГУ НИИ ФХМ Росздрава. Результаты работы доложены или представлены на
научных конференциях НИИ ФХМ (Москва, 2005, 2007), VI Ежегодной
конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва,
2005), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006),
ежегодной конференции по сердечной недостаточности Европейского общества
кардиологов (Хельсинки, 2006), на XIV Международном симпозиуме по
атеросклерозу (Рим, 2006).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 3 статьи
в рецензируемых научных журналах.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием
материала и методов, 7 глав результатов, обсуждения, заключения, выводов,
практических рекомендаций и списка литературы. Материалы диссертации
изложены на 148 страницах, представлены в 28 таблицах, иллюстрированы 18
рисунками. Список литературы содержит 215 источников.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование включались больные с ХСН ишемической этиологии IIIV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ 35% и меньше. Больные должны были быть
стабильными на стандартной терапии в течение месяца до рандомизации (без
эпизодов обострения ХСН, для устранения которых потребовалось бы
внутривенное введение мочегонных и/или госпитализация).
7
Не включались больные: принимающие статины или после прерывания
лечения статинами менее 6 мес.; с уровнем общего ХС более 8 ммоль/л;
перенесшие ИМ в последние 12 мес.; с воспалительным заболеванием или
лабораторными признаками системного воспаления; с признаки нарушения
функции печени (АЛТ более 2 норм); с сопутствующим заболеванием с
известным неблагоприятным исходом в ближайший 1 год. Лабораторным
признаком системного воспаления считали уровень С-РБ выше 24 мг/л,
определяемый с помощью полуколичественного латексного экспресс теста на
содержание С-РБ в сыворотке (набор CRPslide, Biocon).
Набор больных проводился на базе ГКБ № 29 с 24.11.03 по 24.12.04.
Исследование являлось проспективным рандомизированным открытым.
Рандомизация осуществлялась в одну из 2 групп - получающих или не
получающих дополнительно к проводимому лечению симвастатин (Симгал,
IVAX Pharmaceuticas s.r.o., Чешская Республика) в дозе 40 мг/сут. Активная
часть исследования продолжалась 4 месяца. При включении и далее на визитах
(1 раз в месяц) оценивали клиническое состояние больных, показатели общего
и биохимического анализов крови, уровни липидов, высокочувствительного СРБ,
ФНО-,
NT-proBNP,
регистрировались
ЭКГ
покоя,
показатели
систолической и диастолической функции ЛЖ методом ЭХОКГ (аппарат Vivid
7, GE, Норвегия): ФВ по Симпсону, КДО, КСО, наличие и степень МР и ТР,
показатели E, A, E/A DT, IVRT. Показатели диастолической функции ЛЖ были
оценены у больных с синусовым ритмом, выделены нерестриктивный и
рестриктивный типы диастолической дисфункции в зависимости от значений
характеристик трансмитрального кровотока: 1) нерестриктивный тип, если
E/A<1 или E/A=1-2 при DT >140 мсек; 2) рестриктивный тип, если E/A>2 или
E/A=1-2 при DT <140 мсек.
Взятие крови выполнялось с 09:00 до 10:00 натощак с помощью системы
“Vacutainer” (Becton Dickinson) из кубитальной вены. Сыворотка крови и ЭДТА
плазмы замораживались при – 20 С. Все анализы выполнялись независимыми
исследователями в лабораториях ФГУ НИИ ФХМ и ФГУ РКНПК.
Безопасность применения симвастатина контролировалась направленным
опросом о наличии миалгий и повторными определениями уровней печеночных
ферментов (АЛТ, АСТ) и общей КФК.
8
Проспективное наблюдение за больными продолжалось после
завершения активной фазы исследования в течение как минимум 1 года и
составило в среднем 1,5 (медиана 1,5) года. Контакт с больными или их
родственниками осуществляли по телефону. Регистрируемыми событиями
были случаи смерти и госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН.
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакетов
программ Statistica 5.0, SPSS 12.0, SAS 6.12. Для сравнения непрерывных и
категориальных величин с нормальным распределением использовались t- и 2тесты. В случаях, когда распределение существенно отличалось от
нормального, анализу предшествовала логарифмическая трансформация
данных, что в ряде случаев позволило применить методы параметрической
статистики. В остальных случаях использовались непараметрические ранговые
критерии Манна-Уитни или Вилкоксона. Для выявления взаимосвязей
признаков проводился корреляционный анализ с оценкой коэффициента
линейной корреляции Пирсона и непараметрического критерия Спирмана.
Связь возможных факторов риска с неблагоприятным исходом оценивали
в модели пропорционального риска Кокса. В многофакторный анализ включали
переменные, для которых значения критерия статистической значимости при
однофакторном анализе составляли p<0,1. Разделительные значения
непрерывных величин выбирали с помощью характеристической кривой,
отражающей взаимосвязь чувствительности и специфичности тестов для
прогнозирования неблагоприятного исхода при различных значениях
переменной. Оптимальные разделительные уровни определяли на основании
результатов однофакторного регрессионного анализа. Для этого отбирали
величины с наибольшим значением 2. С учетом выявленных значений
отобранных переменных были построены кривые времени наступления
неблагоприятного исхода (Каплан-Мейера). Анализ достоверности различий
осуществляли при помощи теста log-rank.
Статистически значимыми считали различия при значениях
двустороннего p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В исследование были включены 63 больных: 32 в группу статина и 31 в
группу контроля. Сравнительная характеристика групп представлена в табл. 1.
Выраженная стадия ХСН (III-IV ФК NYHA) отмечена у 60% больных. Низкое
9
среднее значение ФВ ЛЖ (29%) и широкая распространенность факторов риска
характеризуют тяжесть состояния отобранной популяции.
Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование
Контроль n=31
Статин n=32
Возраст, лет*
65,59,2
65,88,7
Пол, мужчины***
25 (81%)
25 (78%)
2*
ИМТ, кг/м
29,14,4
26,54,8
ФК NYHA II/III/IV, %
35/55/10
44/50/6
ФВ, %*
29,44,7
28,55,7
ЧСС, уд/мин*
71,214,6
66,011,5
АД сист, мм рт ст*
135,319,2
137,722,6
АД диаст, мм рт ст*
85,912,4
84,214,4
Факторы риска***
ИМ в анамнезе
27 (87%)
30 (94%)
Стенокардия
31 (74%)
28 (86%)
Гипертония
24 (77%)
25 (78%)
Сахарный диабет
14 (45%)
13 (41%)
Курение
8 (26%)
8 (25%)
Мерцательная аритмия
7 (23%)
8 (25%)
БЛНПГ
2 (6%)
1 (3%)
Лечение***
ИАПФ
31 (100%)
32 (100%)
28 (90%)
31 (97%)
-адреноблокаторы
Спиронолактон
28 (90%)
24 (75%)
Мочегонные
29 (94%)
30 (94%)
Дигоксин
5 (16%)
7 (22%)
Нитраты
14 (45%)
18 (56%)
Аспирин
28 (90%)
28 (88%)
Гематологические и биохимические показатели*
Гемоглобин, г/л
139,618,9
139,413,8
Креатинин, мкмоль/л
113,634,1
114,333,1
Глюкоза, ммоль/л
6,731,79
6,462,30
АЛТ, Ед/л**
23,6 (18,7; 32,7)
21,7 (16,2; 27,8)
АСТ, Ед/л**
32,2 (27,8; 38,9)
29,7 (22,9; 35,6)
КФК, Ед/л**
118,0 (77,2; 170,0)
107,0 (77,4; 161,0)
Липиды крови*
Общий ХС, ммоль/л
5,311,15
5,431,11
ТГ, ммоль/л
1,410,93
1,370,60
ХС ЛВП, ммоль/л
0,900,28
0,93 0,20
ХС ЛНП, ммоль/л
3,760,99
3,880,96
10
p
0,88
0,95
0,03
0,75
0,50
0,12
0,66
0,63
0,43
0,21
1,00
0,80
1,00
1,00
0,98
1,00
0,36
0,18
1,00
0,75
0,45
1,00
0,96
0,93
0,61
0,15
0,13
0,90
0,66
0,86
0,70
0,65
Продолжение таблицы 1
С-РБ, мг/л
ФНО-, пг/мл
NT-proBNP, фмоль/мл
КДО, мл**
КСО, мл**
МР***
ТР***
Синусовый ритм
E, м/сек*
А, м/сек*
E/A**
DT, мсек*
IVRT, мсек*
Маркеры воспаления**
4,25 (1,88; 6,80)
1,64 (0,91; 3,64)
0,96 (0,50; 1,52)
0,94 (0,68; 1,27)
Натрийуретический пептид**
541 (371; 920)
640 (327; 1333)
ЭХОКГ данные
189 (161; 218)
190 (162; 221)
137 (117; 147)
133 (115; 165)
26 (84%)
26 (81%)
23 (74%)
22 (69%)
n=24
n=24
0,660,19
0,690,22
0,700,27
0,650,26
0,85 (0,66; 1,35)
0,97 (0,74; 1,85)
228,6066,38
228,8486,58
159,4039,25
151,0833,90
0,01
0,90
0,47
0,74
0,67
0,95
0,84
0,64
0,48
0,34
0,99
0,44
Примечание. Данные указаны *- M  SD, **- в виде медианы (25 и 75 перцентилей),
***- в виде абсолютного числа больных(%).
В соответствии с Рекомендациями по лечению ХСН [ESC Guidelines,
2001, 2005] больные получали ИАПФ (100% больных), бета-адреноблокаторы
(более 90%), антагонисты рецепторов альдостерона (90% из группы контроля и
75% из группы статина), мочегонные препараты (94% больных).
Статистически значимых различий между двумя изучаемыми группами
по демографическим показателям, частоте выявления факторов риска,
клиническим данным, включая тяжесть ХСН (ФК NYHA), уровням липидов,
NT-proBNP, показателям систолической и диастолической функции ЛЖ,
проводимому лечению не отмечено. Статистически значимые различия между
группами контроля и статина выявлены в отношении ИМТ и С-РБ: достоверно
большие значения этих показателей имели больные, рандомизированные в
группу контроля.
Симвастатин, липиды крови и маркеры воспаления
В группе больных, получавших симвастатин, произошло быстрое
выраженное (более чем на 40%) снижение ХС ЛНП: через 1 мес ХС ЛНП
снизился от исходного среднего значения 3,88 ммоль/л до 2,30 ммоль/л (-41%,
11
р<0,001), через 4 мес - до 2,24 ммоль/л (-42%, р<0,001). В группе контроля этот
показатель не изменился (+0,2%, р=0,82) (рис. 1, 2). Уровень ХС ЛНП 2,6
ммоль/л через 4 мес лечения симвастатином был достигнут у 23 (72%) из 32
больных. В группе контроля за этот период уровень ХС ЛНП 2,6 ммоль/л
отмечен у 2 больных (6,5%).
исходно
исходно
11 мес
мес
22 мес
мес
33 мес
мес
44 мес
мес
ммоль/л
ммоль/л
p<0,001
p<0,001
5,00
5,00
4,00
4,00
p=0,82
p=0,82
3,95
3,83 3,953,73
3,76
3,76 3,58 3,83
3,73
3,88
3,88
3,58
3,00
3,00
2,30
2,30 2,27
2,272,22
2,24
2,22 2,24
2,00
2,00
1,00
1,00
2,6
ммоль/л
2,6 ммоль/л
уу 72%
больных
72% больных
2,6
ммоль/л
2,6 ммоль/л
уу 6,5%
больных
6,5% больных
0,00
0,00
Симвастатин
Симвастатин
Контроль
Контроль
Рис. 1. Изменения уровня ХС ЛНП по месяцам
Уровень ТГ в группе статина ожидаемо снизился за 4 мес от исходного
среднего значения 1,37 ммоль/л до 1,11 ммоль/л (-16%, р=0,004), в группе
контроля за тот же период – от 1,41 ммоль/л до 1,33 ммоль/л (-2%, р=0,45).
В обеих группах больных за 4 мес наблюдения произошло статистически
значимое повышение уровня ХС ЛВП: в группе статина от 0,93 до 1,05 ммоль/л
(+16%, р=0,001), в группе контроля – от 0,90 до 1,03 ммоль/л (+10%, р=0,001).
Увеличение уровня ХС ЛВП в обеих группах согласуется с данными о том, что
на этот показатель статины существенного влияния не оказывают. Повидимому, само участие больного в исследовании, предполагающее
соблюдение диеты, настоятельные рекомендации отказа от курения, поощрение
физической активности привело к повышению ХС ЛВП независимо от приема
статинов.
12
Уменьшение содержания ХС ЛНП в крови сопровождалось снижением
уровня маркера воспаления - С-РБ: при сравнении изменений содержания С-РБ
методами параметрической статистики достоверное снижение уровня С-РБ
через 4 мес отмечено только в группе симвастатина (медиана -29%, p=0,045)
(рис. 2). Следует отметить, что надежность данного наблюдения несколько
снижается из-за исходных различий в уровне показателя между группами
принимавших и не принимавших статины и большого разброса его значений.
симвастатин
симвастатин
ХС
ХС ЛНП
ЛНП
Медиана
Медиана
изменений
изменений
%
%
20
20
ТГ
ТГ
С-РБ
С-РБ
16
16%
16
16%
10
10%
10
10%
10
10
00
ХС
ХС ЛВП
ЛВП
контроль
контроль
p<0,001
00
p<0,001 0%
0%
p=0,004
p=0,004
p=0,045
p=0,045
-2%
-2
-2%
-2
-10
-10
p=0,001
p=0,001 p=0,001
p=0,001
-11
-11%
-11
-11%
-16
-16%
-16
-16%
-20
-20
-30
-30
-29%
-29
-29%
-29
-40
-40
-50
-50
-42
-42
-42%
-42%
p<0,001
p<0,001
р=0,03
р=0,03
р=0,97
р=0,97
р=0,4
р=0,4
Рис. 2. Изменения уровня липидов и С-РБ за 4 месяца
Отмечалась тенденция к уменьшению уровня ФНО- в обеих группах
больных, однако эти изменения не были статистически значимыми: в группе
симвастатина значения медианы ФНО- составили исходно и через 4 мес 0,96
пг/мл и 0,92 пг/мл (р=0,46); в группе контроля за тот же период - 0,96 пг/мл и
0,70 пг/мл (р=0,32).
Симвастатин и функция ЛЖ
В группах контроля и статина за 4 мес произошло уменьшение величины
объемов ЛЖ, как КДО (не значимо для обеих групп), так и КСО (p=0,001 для
13
обеих групп). Соответственно, в обеих группах произошло увеличение
величины ФВ: на 17% в группе статина (р0,001) и на 13% в группе контроля
(р0,001) (рис. 3). Улучшение функционального состояния ЛЖ у больных
обеих групп, вероятнее всего, отражает неоптимальность лечения больных до
включения в исследование. Проведенная коррекция терапии, только немного
предшествовавшая началу применения статина, очевидно, и обусловила
наблюдавшиеся в обеих группах положительные изменения. Однако важно, что
достаточно быстрое снижение уровня ХС ЛНП в группе больных,
рандомизированных к приему статина, не сопровождалось ухудшением
сократительной функции ЛЖ при систолической ХСН.
Медиана
Медиана
изменений
изменений
%
%
симвастатин
симвастатин
контроль
контроль
140
140
100
100
122
122%
122
122%
КДО
КДО
КСО
КСО
ФВ
ФВ ЛЖ
ЛЖ
83
83%
83
83%
NT-proBNP
NT-proBNP
60
60
20
20
-20
-20
р=0,001
р=0,001 р=0,001
р=0,001
-1
-1
-1%
-4
-4%
-4 -1%
-4%
р=0,7
р=0,7
17
17%
17 13%
17%
13
13%
13
p<0,001
p<0,001 p<0,001
p<0,001 p<0,001
p<0,001 p<0,001
p<0,001
-8
-9%
-9
-8%
-8
-9%
-9 -8%
р=0,6
р=0,6
р=0,2
р=0,2
р=0,5
р=0,5
Рис. 3. Изменения КДО, КСО, ФВ ЛЖ и NT-proBNP за 4 месяца
Только у больных, получавших симвастатин, за 4 мес произошли статистически
значимое увеличение A (р=0,02) и уменьшение E/A (р=0,02) (рис.4), причем
степень изменений обоих показателей оказалась выраженнее у больных
рестриктивного типа. Данные изменения можно истолковать как признак
ухудшения диастолической функции ЛЖ. Это наблюдение соответствует ранее
появившемуся сообщению о возможности неблагоприятного действия статина
14
на диастолическую функцию сердца [Silver MA, 2004]. Однако однозначная
интерпретация изменений характеристик диастолической функции ЛЖ у
больных
с
выраженной
его
систолической
дисфункцией,
очевидно,
невозможна.
симвастатин
симвастатин
Медиана
Медиана
изменений
изменений
%
%
30
30
контроль
контроль
E
E
20
20
A
A
IVRT
IVRT
DT
DT
13%
13
13%
13
8%
8
8%
8
10
10
р=0,02
р=0,02
0
0
-10
-10
E/A
E/A
55 3
5%
5%
3%
3
3%
р=0,02
р=0,02
-7
-7%
-7
-7%
-2%
-2
-2%
-2%
-2 -2
-2
-2%
-4
-4%
-4
-4%
-8%
-8
-8%
-8
-20
-20
-23
-23%
-23
-23%
-30
-30
р=0,9
р=0,9
р=0,3
р=0,3
р=0,5
р=0,5
р=0,5
р=0,5
р=0,7
р=0,7
Рис. 4. Изменения диастолических показателей ЛЖ за 4 месяца (n=48)
Симвастатин и NT-proBNP
Отмечены достоверные корреляции между исходными уровнями NTproBNP и показателями, характеризующими систолическую и диастолическую
функции ЛЖ: ФВ ЛЖ, КСО, степенью тяжести митральной недостаточности,
временем изоволюмического расслабления ЛЖ (табл. 2), что соответствует
данным литературы: плазменные концентрации циркулирующего N-концевого
фрагмента proBNP являются индикатором функции ЛЖ [Cowie MR, 2003; de
Denus S, 2004].
Кроме того, установлены прямые корреляции между величиной NTproBNP и тяжестью ХСН (ФК по NYHA) (r=0,44; p<0,001), возрастом больных
(r=0,27; p=0,03) и уровнем креатинина в сыворотке крови (r=0,29; p=0,02), что
согласуется со сведениями о том, что уровень NT-proBNP повышается с
возрастом больных и при наличии почечной недостаточности. Таким образом,
15
составившая материал исследования выборка больных характеризовалась
обычными для этого состояния взаимоотношениями уровней NT-proBNP и
клинических и гемодинамических характеристик.
Таблица 2. Коэффициенты корреляции Спирмана между исходными
уровнями NT-proBNP и показателями функции ЛЖ
NT-proBNP n=63
ФВ
КСО
КДО
Степень MР
IVRT
r
-0,28
0,29
0,24
0,29
-0,43
p
0,03
0,02
0,06
0,02
<0,01
В этой выборке за 4 мес, несмотря на уменьшение в обеих группах
(статина и контроля) КДО и КСО, увеличение ФВ ЛЖ, произошло
статистически достоверное повышение уровней NT-proBNP (рис. 3), как в
группе больных, получавших симвастатин (от исходного значения медианы 640
фмоль/мл до 1120 фмоль/мл, p<0,001), так и в контрольной группе (от 541
фмоль/мл до 1082 фмоль/мл, p<0,001). Только у 9 из 63 больных (14%) за время
исследования уровень NT-proBNP снизился или существенно не изменился (не
более чем на 10% от исходного уровня). При сравнении этих больных с
больными, у которых произошло повышение NT-proBNP (n=54; 86%), отмечено
более высокое исходное содержание креатинина в сыворотке крови у первых
(136 мкмоль/л и 110 мкмоль/л, p=0,03). Достоверных различий по другим
изучавшимся характеристикам не было. Возможно, повышение NT-proBNP
связано с началом применения или увеличением доз бета-адреноблокаторов,
практически совпавшим с началом исследования. Известно, что прием бетаадреноблокаторов может привести к повышению натрийуретических пептидов
в крови на протяжении 6 месяцев после начала терапии [Persson H, 2002; Davis
ME, 2006]. В нашей работе бета-адреноблокаторы принимали 94% больных,
при этом у 65,1% больных (65,6% в группе статина и 64,5% в группе контроля)
за 1 месяц до рандомизации бета-адреноблокаторы были назначены впервые (5
больным из группы статина и 5 больным из группы контроля), либо была
увеличена их доза (16 больным из группы статина и 15 больным из группы
контроля).
16
Сведения об изменениях уровней натрийуретических пептидов во время
применения статинов у больных с ХСН немногочисленны и противоречивы,
сообщается о снижении уровня либо об отсутствии влияния Abulhul E, 2005;
Bleske BE, 2006. В данном исследовании симвастатин не оказал существенного
влияния на уровень NT-proBNP (по сравнению с контрольной группой).
Оценка безопасности применения симвастатина
За 4 мес в группе симвастатина не было отмечено эпизодов значительного
повышения печеночных аминотрасфераз, общей КФК, ухудшения почечной
функции. Эти показатели не превышали допустимого уровня (для трансаминаз
– превышение в 3 и более раз верхней границы нормы, для КФК – в 10 и более
раз верхней границы нормы) во всех контрольных точках исследования:
медиана изменений уровня АЛТ в группе симвастатина не превысила 21% (рис.
5). Не зарегистрировано эпизодов удвоения уровня сывороточного креатинина
за время наблюдения после рандомизации в группе симвастатина.
Не было отмечено мышечных симптомов при активном опросе больных,
получавших симвастатин.
симвастатин
симвастатин
Медиана
Медиана
изменений
изменений
%
%
30
30
контроль
контроль
АЛТ
АЛТ
АСТ
АСТ
КФК
КФК
44
4%
4%
44
4%
2%
22 4%
2%
Креатинин
Креатинин
21%
21
21%
21
20
20
10
10
6%
66
6%
00
-1%
-1
-1%
-1
-3
-3%
-3
-3%
-7%
-7
-7%
-7
-10
-10
р=0,3
р=0,3
р=0,3
р=0,3
р=0,9
р=0,9
р=0,4
р=0,4
Рис. 5. Изменения ферментов крови за 4 месяца
17
Факторы риска неблагоприятных исходов
За время наблюдения зарегистрировано 10 смертей, 7 - в группе контроля
и 3 - в группе статина (p=0,30). Все случаи смерти были сердечно-сосудистыми:
5 больных умерли внезапно, 2 – от прогрессирования ХСН, 1 – от острого ИМ и
2 – от инсульта. Отмечено 17 случаев госпитализации в связи с декомпенсацией
ХСН, 11 случаев в группе контроля и 6 случаев в группе статина (p=0,26).
1 больной из группы статина после последнего визита был потерян для
наблюдения.
1,0
,9
ХС4,0 ммоль/л
Выживаемость
,8
ОР=6,83
95% ДИ 1,91-24,40
p = 0,003
,7
,6
,5
ХС4,0 ммоль/л
,4
,5
1,0
1,5
2,0
2,5
Время наблюдения, годы
Рис. 6. Выживаемость больных с общим ХС4,0 и 4,0 ммоль/л
Среди
демографических,
клинических,
лабораторных
и
эхокардиографических показателей (не учитывались характеристики
диастолической функции, зарегистрированные только у больных с синусовым
ритмом), с учетом лечения и факта применения симвастатина, независимыми
предикторами смерти оказались уровни общего ХС, глюкозы крови и
мерцательная аритмия. Риск смерти возрастал со снижением общего ХС (ОР
2,25 на каждый 1 ммоль/л, 95% ДИ 1,02-4,98, р=0,045), повышением глюкозы
крови (ОР 1,27 на каждый 1 ммоль/л, 95% ДИ 1,02-1,57, р=0,031) и при наличии
мерцательной аритмии (ОР 4,12, 95% ДИ 1,03-16,53, р=0,046).
18
Оптимальным для прогноза смерти разделительным значением общего
ХС являлось значение 4,0 ммоль/л. Доля умерших составила 40% среди
больных с уровнем общего ХС 4,0 ммоль/л и 8% среди больных с уровнем
общего ХС 4,0 ммоль/л (p=0,02). ОР смерти при значениях ХС4,0 ммоль/л
составил 6,83 (95% ДИ 1,91-24,40; p=0,003). Кривые времени наступления
смерти для больных с уровнем ХС4,0 и 4,0 ммоль/л представлены на рис. 6.
Оптимальным для прогноза смерти разделительным значением уровня
глюкозы являлось значение 8,0 ммоль/л. Доля умерших составила 40% среди
больных с уровнем глюкозы 8,0 ммоль/л и 12% среди больных с уровнем
глюкозы 8,0 ммоль/л (р=0,046). ОР смерти при значениях глюкозы 8,0
ммоль/л составил 3,33 (95% ДИ 1,01-11,81; p=0,042). Кривые выживаемости для
больных с глюкозой 8,0 и 8,0 ммоль/л представлены на рис. 7.
1,0
Глюкоза8,0 ммоль/л
Выживаемость
,9
,8
ОР=3,33
95% ДИ 1,01-11,81
p = 0,042
,7
,6
Глюкоза8,0 ммоль/л
,5
,5
1,0
1,5
2,0
2,5
Время наблюдения, годы
Рис. 7. Выживаемость больных с уровнем глюкозы 8,0 и 8,0 ммоль/л
Независимыми предикторами госпитализации с декомпенсацией ХСН
оказались возраст (ОР 1,11 на каждый 1 год, 95% ДИ 1,02-1,20, p=0,012),
тяжесть ХСН (ОР 2,66 на каждый 1 ФК, 95% ДИ 0,98-7,16, p=0,054), уровень СРБ (ОР 1,31 на каждый 1 мг/л, 95% ДИ 1,09-1,57, p=0,004).
Оптимальным для прогноза госпитализаций в связи с декомпенсацией
ХСН разделительным уровнем С-РБ оказалось значение 1,5 мг/л. В группе
19
больных с уровнем С-РБ1,5 мг/л число случаев госпитализаций было
достоверно больше, чем среди больных с уровнем С-РБ1,5 мг/л (41% и 5%
соответственно; р=0,002). ОР госпитализации при значениях С-РБ1,5 мг/л
составил 2,19 (95% ДИ 1,29-3,70; p=0,003). Кривые времени наступления
неблагоприятного исхода с С-РБ1,5 мг/л и 1,5 мг/л представлены на рис. 8.
Выживаемость без госпитализаций
1,0
С-РБ1,5 мг/л
,9
,8
ОР=2,19
95% ДИ 1,29-3,70
p=0,003
,7
С-РБ1,5 мг/л
,6
,5
0,0
,5
1,0
1,5
2,0
2,5
Время наблюдения, годы
Рис. 8. Выживаемость без госпитализаций с С-РБ1,5 и 1,5 мг/л
В нашей работе NT-proBNP не стал независимым предиктором
госпитализаций с декомпенсацией ХСН, однако при сравнении больных с
исходными значениями NT-proBNP, равными медиане или превышавшими ее
(599 фмоль/мл, n=31), с больными с исходными значениями NT-proBNP ниже
медианы (<599 фмоль/мл, n=31), среди первых за 1,5 года наблюдения
отмечено больше случаев госпитализации по поводу ухудшения ХСН
(соответственно 40% и 16%; p=0,046).
Факторы риска неблагоприятных событий в объединенной группе
больных с систолической ХСН
Учитывая, что анализ факторов риска развития неблагоприятных событий
проведен в немногочисленной (63 чел.) группе больных, подобный анализ был
выполнен у 130 больных с систолической (ФВ ЛЖ 40% и менее) ХСН II-IV ФК
20
по NYHA. Наблюдение за больными осуществляли в рамках ряда
международных и локальных испытаний лекарственных препаратов.
Критерием для включения было наличие данных об уровне общего ХС в крови
при исходном обследовании и стабильное состояние больных в течение
предшествовавшего месяца. Большинство больных (123 чел., 95%)
Таблица 3. Исходная характеристика больных (n=130)
Демографические и клинические показатели
Возраст, годы*
65,2  9,1
Пол, мужчины***
102 (78%)
ФК NYHA II/III/IV, %***
40/49/11
ФВ, %*
27,8  5,4
Продолжительность ХСН, годы**
2 (1; 4)
Факторы риска***
Инфаркт миокарда в анамнезе
112 (86%)
Гипертония
103 (79%)
Диабет
49 (38%)
Курение
83 (64%)
Мерцательная аритмия
36 (28%)
БЛНПГ
19 (15%)
Лечение***
ИАПФ
129 (99%)
114 (88%)
-адреноблокаторы
Спиронолактон
102 (78%)
Мочегонные
120 (92%)
Дигоксин
45 (35%)
Варфарин
4 (3%)
Амиодарон
6 (5%)
Нитраты
64 (49%)
Аспирин
120 (92%)
Статины
47 (36%)
Лабораторные данные*
Гемоглобин, г/л
140,6  15,9
Креатинин, мкмоль/л
111,6  35,3
Глюкоза, ммоль/л
6,9  2,6
АЛТ, Ед/л**
22,9 (16,1; 31,0)
АСТ, Ед/л**
29,0 (22,5; 36,8)
Общий ХС, ммоль/л
5,40  1,38
ТГ, ммоль/л
1,46  0,74
Примечание. Данные указаны *- MSD, **- в виде медианы (25 и 75 перцентилей),
***- в виде абсолютного числа больных(%).
21
страдали ИБС, в том числе 62 больных, включенных в выше описанное
исследование по изучению применения симвастатина, у 5 больных отмечено
сочетание артериальной гипертензии и мерцательной аритмии без клинических
признаков ИБС, у 2 больных – дилятационная кардиомиопатия. Проспективное
наблюдение
за
больными
продолжалось
1,5
(медиана
1,5)
года.
Регистрируемыми событиями были случаи смерти и госпитализации в связи с
декомпенсацией ХСН.
Исходная характеристика обследованных больных приведена в табл. 3.
За время наблюдения умер 31 больной: 19 больных умерли внезапно, 4 –
от прогрессирования ХСН, 3 – от острого ИМ, 2 – от инсульта; в 3 случаях
смерть была не сердечно-сосудистой. 38 больных были госпитализированы в
связи с декомпенсацией ХСН.
Среди
демографических,
клинических,
лабораторных
и
эхокардиографических показателей, с учетом лечения (прием статинов при
анализе не учитывался из-за значительных различий в назначении в
зависимости от группы рандомизации) независимыми предикторами смерти
оказались уровни общего ХС, глюкозы крови и БЛНПГ. Риск смерти возрастал
с повышением глюкозы крови (ОР 1,17 на каждый 1 ммоль/л, 95% ДИ 1,051,31, р=0,005), снижением общего ХС (ОР 1,34 на каждый 1 ммоль/л, 95% ДИ
1,00-1,81, р=0,052). Наличие БЛНПГ увеличивало риск смерти в 2,5 раза (ОР
2,51, 95% ДИ 1,02-6,18, р=0,045).
Оптимальным для прогноза смерти разделительным значением общего
ХС являлось значение 4,0 ммоль/л. Доля умерших составила 43% среди
больных с уровнем общего ХС 4,0 ммоль/л и 20% среди больных с уровнем
общего ХС 4,0 ммоль/л (p=0,029). ОР смерти при значениях ХС4,0 ммоль/л
составил 2,85 (95% ДИ 1,30-6,26; p=0,009).
Оптимальным в отношении прогноза смерти разделительным значением
уровня глюкозы являлось значение 7,4 ммоль/л. Доля умерших составила 36%
среди больных с уровнем глюкозы 7,4 ммоль/л и 20% среди больных с
уровнем глюкозы 7,4 ммоль/л (р=0,049). ОР смерти при значениях глюкозы
7,4 ммоль/л составил 2,03 (95% ДИ 1,02-4,17; p=0,046).
22
Независимыми предикторами госпитализации с декомпенсацией ХСН
оказались тяжесть ХСН (ФК NYHA) (ОР 4,80 на каждый 1 ФК, 95% ДИ 2,648,73, p<0,001) и уровень гемоглобина крови (ОР 0,98 на каждый 1 г/л, 95% ДИ
0,96-1,00,
p=0,019).
Оптимальным
для
прогноза
госпитализаций
разделительным значением уровня гемоглобина оказалось значение 130 г/л. В
группе больных с уровнем гемоглобина <130 г/л число случаев госпитализаций
было достоверно больше, чем среди больных с уровнем гемоглобина 130 г/л
(45% и 24% соответственно; р=0,024). ОР госпитализации с декомпенсацией
ХСН при значениях гемоглобина <130 г/л составил 2,06 (95% ДИ 1,06-3,99;
p=0,032).
Анализ факторов риска неблагоприятных исходов в обеих выборках (63 и
130 больных) дал схожие результаты в отношении наиболее неблагоприятного
прогноза. Однако не все известные факторы, связанные с повышенным риском
смерти при ХСН, вошли в число ее независимых предикторов. Возможной
причиной явилась однородность групп. В частности, отбирались больные с
низкой ФВ ЛЖ и разброс ее исходных величин был небольшим.
Более низкий исходный уровень ХС (<4,0 ммоль/л) оказался связан с
большим числом случаев смерти у больных ХСН, что согласуется с ранее
опубликованными данными [Horwich TB, 2002; Rauchaus M, 2003; KalantarZadeh K, 2004; Velavan P, 2006].
Менее ожиданной оказалась связь с риском смерти повышенного уровня
глюкозы. В какой-то мере она отражает признанное значение сахарного диабета
как прогностического фактора при ХСН. Тем более что найденная отрезная
точка 8,0 ммоль/л натощак (7,4 ммоль/л для объединенной группы) является
диагностической для диабета. Однако включение в анализ факта наличия СД
(сочетание повышенного уровня глюкозы натощак, наличия диагноза СД и
приема гипогликемических средств) не изменило общего результата, и “диабет
при исходном обследовании” не вошел в число независимых предикторов
неблагоприятного исхода. Это наблюдение соответствует накапливающимся
сведениям о независимой от наличия или отсутствия СД связи уровня глюкозы
крови со смертностью больных, страдающих сердечной недостаточностью, и
госпитализациями в связи с ее развитием [Barsheshet A, 2006; Held C, 2007].
23
Значение С-РБ 1,5 мг/л, при котором в нашей работе достоверно чаще
развивались неблагоприятные исходы, подтверждает связь уровней С-РБ <1,
1-3, >3 мг/л с низким, умеренным и высоким риском сердечно-сосудистых
событий в различных группах больных [Yin WH, 2004; Ishikawa C, 2006].
Несмотря на выраженное гиполипидемическое действие и “нелипидные”
эффекты симвастатина у больных с ХСН ишемической этиологии, применение
симвастатина у данной категории больных не оказало существенного влияния
на смертность. Данный результат подтверждается недавно опубликованным
результатом крупного рандомизированного испытания CORONA [Kjekshus J,
2007]: обусловленное розувастатином снижение ХС ЛНП и С-РБ у больных
ИБС не сопровождалось снижением смертности.
По данным CORONA прием розувастатина сопровождался уменьшением
числа сердечно-сосудистых госпитализаций, что, по мнению авторов
исследования, связано с предотвращением развития острых коронарных
синдромов через предполагаемые плейотропные эффекты статинов. Такие
данные опровергают предшествующее предположение о том, что статины
могут приводить к ухудшению ХСН [Rauchhaus M, 2000; Moosmann B, 2004;
Krum Y, 2005; Marcoff L, 2007]. В нашей работе среди больных, принимавших
симвастатин в сравнении с больными из группы контроля, за время наблюдения
также отмечено меньшее число госпитализаций из-за утяжеления ХСН, однако,
различие не достигло статистической значимости (19,4% и 35,5%
соответственно; p=0,255), что, по-видимому, можно объяснить малым размером
выборки и недостаточно продолжительным наблюдением за больными.
ВЫВОДЫ
1. Краткосрочное применение симвастатина в дозе 40 мг/сут в
дополнение к стандартному лечению больных со стабильной умеренной и
тяжелой ХСН ишемической этиологии и низкой ФВ ЛЖ сопровождалось
выраженным снижением уровня общего ХС, ХС ЛНП, триглицеридов и
уменьшением содержания высокочувствительного C-РБ в крови.
2. Указанные эффекты не сопровождались заметным воздействием на
уровень NT-proBNP и сократительную функцию ЛЖ.
3. В изученной группе больных с ХСН ишемической этиологии и низкой
ФВ ЛЖ за 1,5 (медиана) года наблюдения более низкий уровень общего ХС и
24
повышенный уровень глюкозы крови оказались наиболее тесно ассоциированы
со смертельным исходом.
4. Более высокие исходные уровни высокочувствительного С-РБ (1,5
мг/л) и NT-proBNP были связаны с большей частотой госпитализаций в связи с
прогрессированием ХСН на протяжении 1,5 лет.
5. Применение симвастатина у больных систолической ишемической
ХСН не сопровождалось достоверными изменениями смертности и частоты
госпитализаций с декомпенсацией заболевания.
6. Краткосрочное применение (4 месяца) симвастатина в дозе 40 мг/сут у
больных с клиническими проявлениями ишемической ХСН и находящихся в
группе риска в отношении застоя печени безопасно.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Применение симвастатина в дозе 40 мг/сут у больных с ишемической
этиологией ХСН, получающих стандартную терапию по поводу данного
заболевания, не может быть рекомендовано в качестве рутинного способа
лечения сердечной недостаточности.
2. В случаях, когда статины могут потребоваться для коррекции
гиперлипидемии у больных с ишемической ХСН, следует учитывать, что
применение симвастатина в дозе 40 мг/сут (во всяком случае, краткосрочное)
является
безопасным
вмешательством,
практически
не
имеющим
противопоказаний у данной группы больных, отличных от ранее известных.
3. Повышенный уровень глюкозы крови независимо от наличия или
отсутствия диагноза сахарного диабета должен рассматриваться в качестве
предиктора серьезных неблагоприятных событий у больных с ХСН
ишемической этиологии.
ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. И.Н. Сметанина, Н.А. Ваулин, В.П. Масенко, Н.А. Грацианский.
Краткосрочное применение симвастатина при сердечной недостаточности
ишемической этиологии с низкой фракцией выброса: уровни липидов, маркеры
воспаления, показатели систолической и диастолической функции сердца.
Кардиология 2006; 5: 44-49.
25
2. И.Н. Сметанина, Н.А. Ваулин, В.П. Масенко, Н.А. Грацианский.
Краткосрочное применение симвастатина при сердечной недостаточности
ишемической этиологии с низкой фракцией выброса: отсутствие влияния на
изменения
содержания
N-терминального
фрагмента
предшественника
мозгового натрийуретического пептида. Кардиология 2006; 12: 12-16.
3. И.Н. Сметанина, А.Д. Деев, Н.А. Грацианский. Уровни общего
холестерина и глюкозы крови - факторы, независимо связанные с риском
смерти и госпитализации у больных с хронической систолической сердечной
недостаточностью. Кардиология 2007; 8: 12-16.
4. И.Н. Сметанина, Н.А. Ваулин, В.П. Масенко, Н.А. Грацианский.
Краткосрочное применение симвастатина при сердечной недостаточности
ишемической
этиологии:
изменение
показателей
систолической
и
липидов,
маркеров
диастолической
воспаления,
функции
сердца.
Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006, 5; 6 (приложение 1):
материалы конгресса ВНОК, стр. 346-347: № 0823.
5. И.Н. Сметанина, Н.А. Ваулин, В.П. Масенко, Н.А. Грацианский.
Краткосрочное применение симвастатина не предотвратило повышение Nтерминального мозгового натрийуретического пептида у больных сердечной
недостаточностью ишемической этиологии. Кардиоваскулярная терапия и
профилактика 2006, 5; 6 (приложение 1): материалы конгресса ВНОК, стр. 347:
№ 0823-а.
6. I.N. Smetanina, N.A. Vaulin, N.A. Gratsiansky. Short term simvastatin use
in patients with heart failure of ischemic origin. Changes of blood lipids, markers of
inflammation and left ventricular function. European Journal of Heart Failure 2006,
Vol. 5, Suppl. 1, p. 125: Abstract 559.
7. I.N. Smetanina, N.A. Vaulin, N.A. Gratsiansky. Short term simvastatin in
patients with heart failure of ischemic origin, changes of lipids, some inflammation
markers, and left ventricular function. Atherosclerosis 2006, Vol. 7, Suppl. 3, p. 99:
Abstract 243.
26