Номинация: Тема проекта: Организация: «Инновационный проект»

Номинация:
«Инновационный проект»
Тема проекта:
«Диагностико-прогностическая морфология малигнизированных эпителиев»
Организация:
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального
образования
"Ярославская
государственная
медицинская
академия
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ
ВПО ЯГМА)
Руководитель проекта:
Шубин Леонид Борисович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры
патологической анатомии
Аннотация
Научное направление: Фундаментальные исследования. Медикобиологические науки. Онкоморфология.
Применение результатов исследования: Основными потребителями
данного продукта являются учреждения практического здравоохранения,
профильные НИИ, тематические кафедры ведущих ВУЗов Российской
Федерации. Уже ведутся переговоры с крупными онкологическими центрами
РФ Москвы и Санкт-Петербурга для проведения апробации продукта и
дальнейшем его внедрении на постоянное использование.
Основой ранней диагностики пограничных состояний остается
патогистологическое исследование. В частности, в отношении эндометрия,
разработка критериев морфологической идентификации его атипической
гиперплазии, уточнение ее биологических особенностей, определяющих
возможности органосохраняющего лечения, является одним из наиболее
перспективных направлений онкоморфологии. В то же время морфологические
критерии
дифференциальной
диагностики
пограничных
состояний
разноречивы и не лишены определенной доли субъективизма. Не случайно,
продолжаются попытки обнаружить объективные критерии различия этих
состояний. Использование новых методик, их сопоставление с уже
имеющимися методами уточняющей диагностики могут способствовать
прогрессу в ее улучшении.
Объективизация патогистологической дифференциальной диагностики
пограничных состояний и построения прогнозов судьбы больного с
использованием программного продукта. Компьютерная модель основана на
применении дифференциально-диагностических алгоритмов с последующей
обработкой внесенных морфологических данных и выдачей заключения. Такой
подход к проблемам диагностики пограничных состояний исключает долю
субъективизма в постановке диагноза и не требует дополнительных
материальных затрат. Верификация учитываемых показателей доступна даже
начинающему специалисту. Время на принятие решения не превышает
обычного времени постановки диагноза, а прогностическое оценивание
оказывается первичным для выбора всей дальнейшей тактики ведения
больного.
Основные идеи научно-исследовательского проекта:
Основной целью проекта явилась необходимость в разработке
комплексного
подхода
объективизации
патогистологической
дифференциальной диагностики пограничных состояний и построения
адекватных прогнозов посредством математического моделирования.
2
Задачи решаемые для достижения цели исследования включали: оценку
возможности дифференциальной диагностики пролиферативных процессов
эндометрия, опираясь на критерии тканевой атипии; изучить митотический
режим эпителия желез нормального эндометрия в фазе пролиферации, при
железистой
гиперплазии,
при
атипической
гиперплазии
и
в
высокодифференцированной аденокарциноме; оценить характер слизистой
секреции при окраске комбинацией альцианового синего с ШИК-реакцией;
определить
при
указанных
процессах
количество
CD4
(хелперных/индукторных) Т-лимфоцитов; определить при указанных процессах
количество CD8 (супрессорных/цитотоксических) Т-лимфоцитов; методами
многомерной статистики проанализировать характер связей изучаемых
признаков патологических процессов, с последующим построением
математической модели их взаимоотношений; разработать простые способы
верификации и прогностических оценок патологических состояний эндометрия
с использованием персонального компьютера.
Научная новизна. Обнаружен особый тип клеток, связанных с опухолевой
трансформацией
эндометрия,
которые
выявляются
в
биоптатах
комбинированной окраской альциановым синим с ШИК-реакцией. Показана
степень участия клеток, содержащих антигены CD4 и CD8, в процессе
малигнизации. Впервые проведен комплексный анализ, методами многомерной
математической статистики, особенностей лимфоцитарной инфильтрации и
степени атипии эпителия, показателей его митотического режима, а также
возраста больных. На этой основе получены новые данные, свидетельствующие
о
достоверных
отличиях
атипической
гиперплазии
и
высокодифференцированной
аденокарциномы
эндометрия.
Указанные
морфологические маркеры включены в прогностические предикторы функции
выживаемости. Разработанные принципы анализа применимы для изучения
любых эпителиальных пролиферативных процессов.
Перспективы проекта: Применение используемых дифференциальнодиагностических подходов пограничных состояний и вероятностных оценок
прогнозов онкозаболеваний с одной стороны сугубо индивидуальны, с другой
применимы к малигнизированным эпителиям различных локализаций,
поскольку
основываются
на
системном
математическом
анализе
популяционных выборок. Планируемая стоимость обучения методике 2.500
рублей, такая же цена на лицензионный программный продукт. Динамическое
совершенствование методики позволит выйти на доход от реализации продукта
более 60 млн. рублей в год. После охвата Российского рынка медицинских
услуг и закрепления на нем будет осуществлен выход на рынки стран СНГ, а
затем Европы.
3
Информация о заявителе
Название организации: Государственное образовательное учреждение
высшего профессионального образования "Ярославская государственная
медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию" (ГОУ ВПО ЯГМА)
Полное наименование организации, организационно-правовая форма
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального
образования
"Ярославская
государственная
медицинская
академия
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"
Фамилия, имя, отчество и наименование должности руководителя
организации
Павлов Алексей Владимирович, ректор ГОУ ВПО ЯГМА Росздрава
Почтовый адрес: 150000, Россия, г.Ярославль, ул. Революционная, д.5
Телефон: +7 (4852) 30-56-41
Факс: +7 (4852) 72-91-42
Е-mail: rector@yma.ac.ru
Направления деятельности организации: медицина
Руководитель проекта:
Шубин Леонид Борисович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры
патологической анатомии с секционным курсом Государственного
образовательного учреждения высшего профессионального образования
"Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства
по здравоохранению и социальному развитию" ((ГОУ ВПО ЯГМА)
Почтовый адрес: 150051, Россия, г. Ярославль, ул. Серго Орджоникидзе, д. 6,
кор. 2, кв.73
Тел. +7 9610235511
E-mail: lbsh@yandex.ru
Современное состояние исследований и разработок в области реализации
проекта. Новизна предлагаемого подхода по сравнению с известными
На современном этапе выбор тактики постановки диагноза у больных с
подозрением на онкопатологию и прогноз дальнейшей жизни в случае
подтверждения диагноза, во многом излишне стандартизирован и не лишен
большой доли субъективизма. Существующие подходы диагностики и
прогнозирования состоят из нескольких последовательных процедур, сложны,
нередко результаты их противоречивы и как следствие эти системы становятся,
чрезмерно трудоемки, либо вовсе не работоспособны. Конечно, имеются
системы оценки эффективности проводимых лечебных мероприятий, такие как
ADAPT (США), MCSIM (Франция), PKBUGS (Великобритания), однако они
экономически не выгодны и используются только после постановки диагноза и
проведения лечения.
4
Мы предлагаем инновационную идею одномоментного диагноза и
прогноза. Когда врач – морфолог при первичном знакомстве с материалом,
приготовленном по стандартной гистологической методике, имеет возможность
облегчить поставку диагноза при подозрении онкопатологии, и в случае
подтверждения диагноза сделать адекватный прогноз, предопределяющий
дальнейшую тактику лечения и реабилитации конкретного онкобольного.
Такой подход применим практически в любом медицинском учреждении, где
есть врач-морфолог, микроскоп и компьютер.
Ссылки на публикации:
1. Троицкий Ф.Э., Гончаров А.В. Анализ выживаемости больных раком
матки //Всероссийская конференция студентов и молодых ученых с
международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки» –
Ярославль 2009 – С. 64.
2. Троицкий Ф.Э., Вздорова Н.Н., Гончаров А.В., Макарова В.А., Шубин
Л.Б. Прогностические оценки функции выживаемости на основе
количественной морфологии малигнизированных эпителиев //I
Всероссийская научно-практическая конференция «Естественные науки и
современность: проблемы и перспективы исследований» – М. 2009 – С.
63.
3. Троицкий Ф.Э., Вздорова Н.Н., Гончаров А.В., Макарова В.А.
Диагностико-прогностические аспекты эндометриальных аденокарцином
//Всероссийская заочная научно-практическая конференция «Актуальные
вопросы практического здравоохранения» Тамбов 2009 – С. 33-35
4. Троицкий Ф.Э., Вздорова Н.Н., Гончаров А.В., Макарова В.А.
Прогностическая
морфология
малигнизированных
эпителиев//
Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых и
специалистов «Приоритетные направления современной российской
науки глазами молодых ученых» – Рязань 2009 – С. 23-27
5. Троицкий Ф.Э., Вздорова Н.Н., Гончаров А.В., Макарова В.А., Шубин
Л.Б. Экономическая целесообразность прогнозирования выживаемости и
успешности лечения больных раком различных локализаций// Четвёртая
межвузовская научно-практическая конференция «Экономический
потенциал студенчества в региональной экономике» – Ярославль 2009 –
С.
6. Троицкий Ф.Э., Вздорова Н.Н., Гончаров А.В., Макарова В.А.
Морфологические прогнозы выживаемости больных раком //III
международный
молодежный
медицинский
конгресс
«СанктПетербургские научные чтения-2009» – Санкт-Петербург 2009. – С. 158159
7. Троицкий Ф.Э., Вздорова Н.Н., Гончаров А.В., Макарова В.А. Системный
анализ значимых факторов и критериев в прогнозировании
выживаемости у больных раком различных локализаций на основе
количественной морфологии анаплазированных эпителиев //Окружной
5
инновационный
конвент
Центрального
федерального
округа
Зворыкинского проекта – Дубна, 2009. – С. 25
8. Троицкий Ф.Э., Вздорова Н.Н., Кесельман Д.И., Макарова В.А., Шубин
Л.Б. Лимфоидный инфильтрат раков железистого происхождения
//Молодежная научная конференция «Экология и безопасность
жизнедеятельности» Журнал «Успехи современного естествознания»,
№8, Муром 2010. – С. 43-44
9. Троицкий Ф.Э., Вздорова Н.Н., Макарова В.А., Сенча Е.А., Шубин Л.Б.
Характеристика
лимфоидной
инфильтрации
малигнизированных
эпителиев //Всероссийская научная конференция «Актуальные проблемы
современной науки и образования» – Сибай, 2010. – С.
10.Троицкий Ф.Э., Вздорова Н.Н., Куликов С.В., Макарова В.А., Сенча Е.А.,
Шубин Л.Б. Статистические модели дифференциального диагноза при
раках различных локализаций и пограничных состояниях //V
региональная конференции молодых ученых-онкологов им. академика
РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и
клинической онкологии» Томск, 2010. – С.
11.Троицкий Ф.Э., Вздорова Н.Н., Макарова В.А., Сенча Е.А. Лимфоэпителиальные взаимоотношения в опухолевой ткани //VI Всероссийская
Бурденковская студенческая научная конференция – Воронеж, 2010. – С.
12.Троицкий Ф.Э., Вздорова Н.Н., Макарова В.А., Сенча Е.А., Шубин Л.Б.
Морфологическая база дифференциально-диагностических моделей
пролиферативных процессов и малигнизированных эпителиев //7-я
международная
научно-практическая
конференция
«Достижения
фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины»,
посвященной 65-летию Победы» – Астрахань, 2010. – С.
13.Троицкий Ф.Э., Савгачев В.В., Сенча Е.А., Султанова Ю.И., Шубин Л.Б.
Вопросы дифференциальной диагностики и прогноза при неоплазии
эпителиев различного генеза //Всероссийская конференция с
международным участием «Инновации в здравоохранении» Ярославль,
2010 – С.
14.Троицкий Ф.Э., Савгачев В.В., Сенча Е.А., Султанова Ю.И., Шубин
Л.Б.Диагностико-прогностическая
морфология
малигнизированных
эпителиев //«В мире научных открытий» 2010 № 4(10), Часть 14 – С 104105
15.Троицкий Ф.Э., Вздорова Н.Н., Макарова В.А., Савгачев В.В., Сенча Е.А.,
Султанова Ю.И., Математико-статистическое моделирование диагноза и
прогноза при раках различных локализаций //II Всероссийский конкурс
«Молодежные инициативы во благо социально-экономического развития
РФ» Ярославль 2010 – С.
16.Троицкий Ф.Э., Гончаров А.В., Савгачев В.В., Султанова Ю.И., Шубин
Л.Б. Подходы к прогнозированию выживаемости больных раком
различных локализаций //V Международная научно-практическая
6
конференция «Наука и современность 2010» Новосибирск 2010 – С.291294
17.Троицкий Ф.Э., Гончаров А.В., Савгачев В.В., Султанова Ю.И., Шубин
Л.Б. Морфология опухолевой ткани и выживаемости больных раком //III
студенческая научно-практическая конференция «Интеллектуальный
потенциал XXI века: Ступени познания» Новосибирск 2010 – С
18.Троицкий Ф.Э., Гончаров А.В., Савгачев В.В., Султанова Ю.И., Шубин
Л.Б. Возможности использования методики одномоментного диагноза и
прогноза в дистантном обучении //V Общероссийская научнопрактическая конференция на основе интернет-форума с международным
участием «Актуальные вопросы современной науки и образования»
Красноярск 2010
19.Троицкий Ф.Э., Гончаров А.В., Савгачев В.В., Султанова Ю.И., Шубин
Л.Б. Связи морфологии рака и выживаемости больных //III
Международная
научно-практическая
конференция
«Наука
в
современном мире»» Москва 2010 – С.
20.Троицкий Ф.Э., Гончаров А. В., Савгачев В. В., Султанова Ю. И., Шубин
Л. Б. Особенности прогнозирования выживаемости больных раком
различных локализаций //III Всероссийская научно-практическая
конференция «Научное творчество ХХI века» Красноярск 2010 – С
21.Троицкий Ф.Э., Вздорова Н.Н., Макарова В.А., Сенча Е.А. Митотический
режим и лимфоидная инфильтрация плоско- и переходноклеточных раков
//«Актуальные вопросы медицинской науки» Ярославль 2010 – С. 298.
22.Троицкий Ф.Э., Вздорова Н.Н., Макарова В.А, Сенча Е.А. Сравнительный
анализ митотического режима и лимфоидной инфильтрации железистых
раков пищеварительного тракта //«Актуальные вопросы медицинской
науки» Ярославль 2010 – С.302
23.Троицкий Ф.Э., Вздорова Н.Н., Макарова В.А. Лимфоидный инфильтрат
эпителиев в раках различных локализаций и степеней дифференцировки
//«Актуальные вопросы медицинской науки» Ярославль 2010 – С. 301.
Сущность предлагаемой разработки
Объективизация патогистологической дифференциальной диагностики
пограничных состояний в эпителиях различных локализаций явилась целью
настоящего исследования. Исходя из этого, на первом этапе были поставлены
следующие задачи:
1) Оценить в баллах тканевую атипию эпителия эндометрия;
2) Изучить митотический режим;
3) Определить характер лимфоидного инфильтрата;
4) Методами многомерной статистики проанализировать характер связей
изучаемых признаков, с последующим построением математической модели их
взаимоотношений;
7
5) Разработать простые способы верификации пограничных состояний,
используя построенные дифференциально-диагностические алгоритмы.
На настоящем этапе нами изучены 111 диагностических биоптатов
эндометрия из текущего материала прозектур г.Ярославля. В препаратах,
приготовленных по стандартной гистологической методике, оценивалась утрата
дифференцировки эпителия эндометрия по шкале FIGO. Отдельно проводилась
балльная оценка наличия или отсутствия десяти морфологических феноменов
атипии желез эндометрия. Изучен характер лимфоидного инфильтрата
железистого эпителия, который включает 2 вида мононуклеарных лимфоцитов:
внутриэпителиальные и параэпителиальные. Подсчет клеток инфильтрата
производился в зоне максимального неблагополучия на 1000 эпителиоцитов
всего (x240). После подсчета вычисляли: индекс внутриэпителиальных
мононуклеарных лимфоцитов, индекс параэпителиальных мононуклеарных
лимфоцитов, суммарный индекс мононуклеарных лимфоцитов, коэффициент
эпителиальных мононуклеарных лимфоцитов.
Исследована пролиферативная активность эпителия с вычислением
митотического индекса и последующей регистрацией долей стадий митоза и
долей патологических митозов отдельно по их формам.
На гистологических срезах, окрашенных комбинацией альцианового
синего с ШИК-реакцией по Моури, методом точечного счета, с использованием
квадратносетчатой окулярной вставки, оценивали спонтанную секрецию и
определяли удельную площадь эпителиоцитов, стромы и бестканевого
элемента.
При прямой иммунолюминесценции с мечеными ФИТЦ (флуоресцинизо-тиоцианатом) моноклональными антителами фирмы Dako против
человеческих антигенов CD4 и CD8 на микроскопе МЛ-2А производился
подсчет лимфоцитов-носителей антигенов CD4+ и CD8+, инфильтрирующих
ткань в зоне процесса.
Статистическую обработку полученных данных произвели на IBM PC
совместимом компьютере с помощью программы STATISTICA (Data analysis
software system, StatSoft, Inc. 2009) версия 9.0 в среде WINDOWS.
Проведенная работа позволила сделать следующие выводы:
1) Атипическая гиперплазия эндометрия по десятибалльной шкале
тканевой атипии аналогична высокодифференцированной аденокарциноме.
2) Для дифференциальной диагностики пролиферативных процессов в
эндометрии существенное значение имеют митотический индекс, доли профаз,
метафаз, мостов, многополюсных митозов, К-митозов, рассеивания хромосом и
доля всех патологических митозов.
3) Количество внутри- и параэпителиальных лимфоцитов достоверно
различается в соседних эпителиальных пролиферативных процессах, если
расположить их в порядке возрастания опухолевой прогрессии. Количество
внутриэпителиальных лимфоцитов снижается при развитии аденокарцином.
8
4) В ряду: норма – типическая гиперплазия – атипическая гиперплазия
происходит
постепенная
прогрессия
анализируемых
признаков
пролиферативных процессов. Аденокарцинома же располагается значительно
удаленно и от типической, и от атипической гиперплазий, что свидетельствует
о том, что если малигнизация началась, то происходит очень быстро.
5) Разработан и обоснован способ достоверной верификации
патологических состояний эндометрия с использованием стандартной
гистологической окраски и персонального компьютера.
Полученные результаты позволили на основании математической модели
скомпилировать компьютерную программу облегчающую врачу принятие
диагностико - прогностического решения (см. Рис. 1).
Рисунок 1. Интерфейс программного продукта
Для решения вопроса, к какой группе относится новый объект исследования,
следует подставить полученные величины в ячейки и вычислить
классификационные значения. В результате, каждый новый объект будет
автоматически относиться к той или иной группе пролиферативных процессов.
Таким образом, существует возможность с большой долей вероятности
определить, к какой группе процессов принадлежит тот или иной образец вновь
исследуемого материала.
Права на интеллектуальную собственность
На данный момент проводится оформление патента.
Конкурентные преимущества
На настоящий момент в мире нет подобных методов и систем
позволяющих одномоментно поставить точный диагноз и дать объективный
прогноз в дооперационном периоде относительно рака эндометрия.
Существуют зарубежные аналоги такие как ADAPT (США), MCSIM (Франция),
PKBUGS (Великобритания), однако все
они работают только после
оперативного вмешательства. Цена каждого из выше перечисленного метода
9
котируется от 160$ и выше что безусловно говорит о дороговизне метода и
зачастую конечные результаты ошибочны. Предлагаемые нами диагностикопрогностический подход позволяет во многом избежать принятия
неоправданных решений в вопросах дифференциальной диагностики
пограничных состояний. Методика основывается на используемой повсеместно
стандартной гистологической процедуре приготовления материала, в связи с
чем не требует дополнительных материальных затрат, в этом в первую очередь
заинтересованно государство. Верификация учитываемых показателей
доступна даже начинающему специалисту. Время на принятие решения не
превышает обычного времени постановки диагноза. Прогностические оценки
тактики ведения больного с раком, так и вероятностных исходов сугубо
индивидуальны и основываются на системном математическом анализе
популяционных выборок. Алгоритм применим практически в любом
медицинском учреждении, где есть врач-морфолог, микроскоп и компьютер, и
позволяет при первом анализе биопсийного материала с подозрением на рак
выбрать наиболее адекватную стратегию лечения больного.
Рынок сбыта и порядок коммерциализации результатов разработки
На базе Ярославской Государственной Медицинской Академии
планируется создать Центр обучения данной методике. Всем потенциальным
потребителям будут рассылаться информационные буклеты с приглашением на
обучение работающих в них врачей-морфологов. После прохождения учебной
программы курсантам будут выдаваться документ о прохождении курсов,
удостоверяющий право на работу по методике, и лицензионный программный
продукт. Планируемая стоимость обучения – 2.500 рублей, программного
продукта – 2.500 рублей.
Для осуществления обучения курсантов потребуются 2 преподавателя с
квалификацией врача-морфолога и 1 руководитель.
Обучение методике будет проходить хотя бы 1 врач из каждой больницы РФ.
Планируемая стоимость обучения методике не высока всего 2.500 рублей, такая
же цена на лицензионный программный продукт. Динамическое
совершенствование методики позволит выйти на доход от реализации продукта
более 60 млн. рублей в год. После охвата Российского рынка медицинских
услуг и закрепления на нем будет осуществлен выход на рынки стран СНГ, а
затем Европы.
Годы Предполагаемая Цена
себестоимость единицу
готового
изделия
1,5 Комплект-5000
2500
за
Объем реализации
Прибыль
В штуках В стоимостном (до налогообложения)
выражении
>1000
10
2500000
2 млн.
Состояние и источники инвестирования в реализацию проекта
В процессе реализации проекта затрачено 600 тыс. руб. из них 200 тыс.
собственные средства, 400 тыс. гранды за победу и ведения научной
деятельности в конкурсе « У.М.Н.И.К -2009, 2010». Внешние инвестиции
предполагаются но в самый последний момент, так как надеемся реализовать
проект до конца за счет грантов, наград и премий.
Предстоящие затраты по проекту
Для достижения поставленных целей нам потребуется 4 млн. рублей из них 1\4
для технических нужд (иммунно-гистохимические красители, микроскопы,
стекла и т.п.) 1\4 для рекламы школы по обучению данной методике и 2\4
стартовый капитал для запуска производства дисков с программным
продуктом.
11