На правах рукописи ЖАРГАЛ ЭНХЗУЛ КАЛЬЦИУРИЯ У ДЕТЕЙ ПРИ НЕКОТОРЫХ

На правах рукописи
ЖАРГАЛ ЭНХЗУЛ
КАЛЬЦИУРИЯ У ДЕТЕЙ ПРИ НЕКОТОРЫХ
ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ
14.11.08 – Педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2010
Работа
выполнена
в
Государственном
образовательном
учреждении
высшего
профессионального образования «Российский государственный медицинский университет
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор Ключников Сергей Олегович
Оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Османов Исмаил Магомедович
Доктор медицинских наук, профессор Цветкова Любовь Никифоровна
Ведущая организация:
ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Защита диссертации состоится «7» июня 2010 г. в 14.00 часов на заседании
Диссертационного совета при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул.
Островитянова, д.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ 117997, г. Москва, ул.
Островитянова, д.1
Автореферат разослан «06» мая 2010 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Н.П. Котлукова
Общая характеристика работы.
Актуальность.
Эпидемиологические исследования показывают, что в последнее десятилетие отмечается
значительное увеличение частоты заболеваний органов мочевой системы у детей. Одним из
распространенных уронефрологических состояний, которое встречается у 13% населения планеты,
является гиперкальциурия [А.В. Малкоч, 2005, Л.М. Рапопорт, 2004].
Выделяют идиопатическую и неидиопатическую гиперкальциурию. Неидиопатическая связана с определенным заболеванием, например гиперпаратиреоз, синдром Кушинга,
дистальный почечный канальцевый ацидоз, саркоидоз, злокачественные опухоли, болезнь
Педжета. Идиопатическая гиперкальциурия является гетерогенным нарушением, связанным с
повышенным выведением кальция с мочой [R. Caudarella, Е. Rizzoli, 1998; R. Siener, 2002].
Выделяют также абсорбтивную идиопатическую гиперкальциурию, связанную с усиленным
всасыванием кальция в кишечнике, и реабсорбтивную, связанную с первичным нарушением
реабсорбции кальция в почечных канальцах [И.С. Колпаков, 2006].
Частота гиперкальциурии у детей в разных регионах мира не одинакова: от 0,6% в Японии
до 38,6% в районе Аральского моря [J.C. Moriyon, J.B. Cyave, 2002; R. Kawamura, 2006]. В
литературе мы встретили данные по частоте идиопатической гиперкальциурии только у взрослых,
которая составила 5–10% у здоровых лиц и 40–50% - у больных мочекаменной болезнью [И.Е
Тареева, 2000].
В настоящее время установлено, что высокие концентрации Са могут оказывать
негативное
влияние
на
почки,
которое
характеризуется
развитием
очаговых
дегенеративных изменений почечного эпителия, собирательных протоков, дистальных
извитых канальцев и в петле Генле. Некроз клеток канальца приводит к обструкции
нефрона и внутрипочечному уростазу, что способствует локальному осаждению солей Са
и развитию инфекционного процесса. Длительная гиперкальциурия может создавать
предпосылки для образования камней в почках [Л.И. Кукурин, 1978; А.И. Григорьев и др., 1981].
Уролитиаз и калькулезный пиелонефрит способствуют быстрому развитию стойких изменений
почечной паренхимы и, как следствие, к хронической почечной недостаточности [Е. Leumann, В.
Hoppe B, 1997].
Под контролем кальция и
гормонов, регулирующих его обмен, находятся
процессы костного метаболизма и линейный рост кости [Л.О. Бадалян, В.А. Таболин,
Ю.Е. Вельтищев, 1971; М.Б. Анциферов 2002]. Считается, что пониженный уровень
костной массы в детском возрасте обусловлен множеством факторов риска, важное место
среди которых занимает нарушение обмена кальция, одним из признаков которого
является гиперкальциурия [Л.И. Беневоленская 2003; О.М. Лесняк, 2007]. В 1994 г. ВОЗ
определила остеопороз как системное метаболическое заболевание, для которого
характерно снижение костной массы и микроструктурная перестройка, приводящие к
повышению ломкости кости и риску переломов. Сегодня, по данным ВОЗ, остеопороз по
его социально-экономической и медицинской значимости находится на 4-м месте вслед за
сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и диабетом.
До недавнего времени развитие остеопороза связывали исключительно с потерей
костной массы. Это заболевание считали болезнью пожилых людей. В настоящее время
доказано, что истоки остеопороза лежат в детском возрасте, и он рассматривается как
одна из значимых проблем педиатрии [М.И. Балаболкин, и др., 2002, А.А. Баранов, и др.,
2001].
В последние годы развитие ряда заболеваний почек рассматривается с позиций
нарушения стабильности цитомембран почечной ткани, кальцифилаксии и изменения
состояния перекисного окисления липидов. Несмотря на высокую частоту выявления
гиперкальциурии, функций почечных цитомембран при этом изучены недостаточно.
Таким образом, в настоящее время, представляется актуальным дальнейшее изучение
механизмов формирования гиперкальциурических состояний и разработка их комплексной
диагностики
в детском возрасте
с учетом состояния минерализации
костной ткани,
клеточных мембран, перекисного окисления липидов.
Цель работы: изучение особенностей гиперкальциурии у детей с некоторыми
патологическими состояниями мочевыделительной системы и желудочно-кишечного тракта.
Задачи исследования:
Изучить характер идиопатической гиперкальциурии у детей.
Изучить особенности других гиперкальциурий у детей.
Изучить
состояние
минерализации
костной
ткани
у
детей
с
различными
гиперкальциуриями.
Изучить состояние клеточных мембран при гиперкальциурии у детей.
Разработать алгоритм обследования детей с подозрением на гиперкальциурию.
Научная новизна.
Впервые проведено комплексное изучение гиперкальциурии у детей при гипероксаурии,
нефрокальцинозе, идиопатической гиперкальциурии, целиакии в острой фазе, неспецифическом
язвенном колите, хроническом панкреатите, хроническом запоре.
Впервые
изучено
состояние
клеточных
мембран
при
различных
вариантах
гиперкальциурии.
Впервые уточнены особенности минерализации костной ткани при различных вариантах
гиперкальциурии.
Практическая значимость.
На основании полученных результатов показана высокая частота поражения костной ткани
при различных гиперкальциуриях у детей. У большинства пациентов с различными
гиперкальциуриями выявлено нестабильное состояние клеточных мембран.
Предложен диагностический алгоритм при различных гиперкальциуриях с учетом уровня
паратгормона и кальция в крови, показателей состояния клеточных мембран, биохимического
исследования мочи и показателей антикристаллобразующей способности мочи.
Апробация.
Диссертация апробирована 18.06.2009 г. на заседании кафедры детских болезней №3 ГОУ
ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава.
Внедрение результатов работы
Полученные результаты внедрены в практику отделений ДИБ №4 САО г. Москвы и в
педагогический процесс на кафедре детских болезней №3 ГОУ ВПО РГМУ.
Структура и объем работы.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов
исследования, главы о собственных наблюдениях, заключения, выводов, практических
рекомендаций. Список литературы включает 127 работ отечественных и 44 работы зарубежных
авторов. Диссертация изложена на ___ страницах машинописного текста и включает 10 таблиц.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 3 работы, из них одна в журнале, рекомендованном
ВАК.
Материалы и методы исследования.
Работа выполнялась на базе отделений нефрологии и гастроэнтерологии Научного центра
здоровья детей РАМН (г. Москва, директор – академик РАМН, профессор А.А. Баранов), кафедры
детских болезней №3 ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет им. Н.И.
Пирогова Росздрава (заведующий кафедрой - профессор С.О. Ключников) и консультативнодиагностического центра при детской инфекционной больнице № 4 САО г. Москвы (главный врач
– Н.А. Мурзина).
С 2005 по 2007 гг. было обследовано 103 ребенка. Все дети были разделены на 4 группы: I
группа – 29 детей, страдающих заболеваниями почек (оксалатно-кальциевая кристаллурия,
нефрокальциноз); II – 22 ребенка с идиопатической гиперкальцийурией; III группа – 38 детей с
заболеваниями желудочно-кишечного тракта (хронический запор, целиакия в острой фазе,
хронический панкреатит, НЯК), IV (контрольная группа) – 36 здоровых школьников, проходивших
диспансеризацию на базе КДЦ ДИБ №4.
Распределение обследованных детей в зависимости от пола представлено в табл. 1.
Таблица №2. Распределение детей, вошедших в исследование, в зависимости от пола.
I группа, n=29
II группа, n=22
III группа, n=38
IV группа, n=36
Мальчики
34,5% (10)
45,5% (10)
60,5% (23)
44,4% (16)
Девочки
65,5% (19)
54,5% (12)
39,5% (15)
55,6% (20)
Первая группа – дети с заболеваниями мочевыводящих путей - включала 29 пациентов,
страдающих заболеваниями почек. Возраст обследованных детей был от 4-х до 15 лет. Из них: 24
(82,8%) с гипероксаурией, 5 (17,2%) - с нефрокальцинозом.
Критериями для включения в подгруппу с гипероксаурией служили следующие признаки:
повышенное содержание оксалатов
и кальция в биохимическом анализе мочи, рН мочи
кристаллурия по данным общего анализа мочи, нарушения АКОСМ в виде
снижения
кристаллобразущей способности по отношению к оксалатам, положительного теста на
кальцификацию (до ++), положительного теста на перекиси (до ++). В моче у ближайших
родственников выявлялись аналогичные изменения. В родословной этих детей встречались лица,
страдающие артериальной гипертонией, мочекаменной болезнью, желчекаменной болезнью,
инфекцией мочевыводящих путей, язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, хроническим
гастродуоденитом.
Абдоминальный болевой синдром выявлен у 18 (62,1%) больных из I группы. Синдром
дизурических расстройств отмечен у 15 человек (51,7%): боль или резь (различной степени
выраженности) при мочеиспускании у 10-ти детей, неудержание мочи («подпускание в трусики»)
– у 5-ти.
Мочевой синдром на основании общего анализа выявлен у 13-ти (44,8%) детей: гематурия
(в среднем 10-15 лейкоцитов в поле зрения) – у 9-ти, лейкоцитурия (от 15-20 до 60 лейкоцитов в
поле зрения) – у 5-ти больных. У 2-х детей лейкоцитурия носила абактериальный характер и была
менее выраженной (15-20 лейкоцитов в поле зрения), у 3-х она сочеталась с бактериурией и
характеризовалась большим количеством лейкоцитов в поле зрения (до 60-ти), что
свидетельствовало об инфицировании мочевыводящих путей.
II группа - дети с идиопатической гиперкальцийурией. При отборе детей в группу
исключали все возможные причины неидиопатических гиперкальциурических состояний.
Идиопатическая кальциурия, выявленная у 22 человек в возрасте от 4-х до 15-ти лет, проявлялась
повышенным выделением кальция с мочой в биохимических анализах мочи и нарушением
антикристаллобразующей функции мочи, при этом остальные показатели в биохимических
анализах мочи не имели патологических отклонений. Содержание кальция, фосфора и щелочной
фосфатазы в крови также было в пределах возрастных норм.
Абдоминальный болевой синдром выявлен у 18 (62,1%) больных из I группы. Синдром
дизурических расстройств отмечен у 10 (45,5%) человек: боль или резь (различной степени
выраженности) при мочеиспускании у 5-ти детей (22,7%), неудержание мочи («подпускание в
трусики») – у 1-го (4,5%). Мочевой синдром на основании общего анализа выявлен у 10-ти (45,5%)
детей: гематурия (в среднем 10-15 лейкоцитов в поле зрения) – у 5-ти, лейкоцитурия (от 15-20 до
60 лейкоцитов в поле зрения) – у 5-ти больных.
III группа – дети с заболеваниями ЖКТ - включала 38 детей в возрасте от 3-х до 15-ти лет.
Из них у 10-ти (26,3%) выявлен хронический запор (в исследование не вошли дети с запорами на
фоне анатомических аномалий), у 5-ти (13,2%) – целиакия острая фаза, неспецифический
язвенный колит – у 10-ти (26,3%), хронический панкреатит – у 13-ти (34,2%). 34 ребенка (89,5%) из
этой группы предъявляли жалобы на боли в животе различной интенсивности, локализации и
характера. Поверхностная пальпация живота была болезненной у 35 детей (92,1%), глубокая – у 30
(78,9%). Желудочная диспепсия выявлялась у 25 детей (65,8%). Признаки кишечной диспепсии
отмечались у 32 пациентов (84,2%).
IV группа – здоровые дети (36 человек) в возрасте от 3-х до 15-ти лет были включены в
исследование в качестве контрольной группы.
Помимо клинического обследования в работе применялись следующие лабораторные и
инструментальные методы исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи,
биохимический анализ крови, биохимический анализ мочи и антикристаллобразующей
способности мочи, посев кала на микробиоценоз, копрологическое исследование, УЗИ почек,
денситометрия, определение маркеров состояния клеточных мембран и перекисного окисления.
Определение активности фосфолипаз проводилось по методу Хабермана с соавт. (1973) в
модификации (изменение рН буферных растворов и подбор оптимальных условий для
проявления активности одного фермента в смеси, находящейся в исследуемой биологической
жидкости). Для исследования берется 0,5 мл мочи. Белок осаждается охлаждением до 4ºС
ацетоном (1:2), затем раствор центрифугируется, надосадочная жидкость сливается, а белок
растворяется в 0,5 мл физраствора, тщательно размешивается и по 0,05 мл из каждой пробы
наносится
в лунки 2 яично-агарозных пластин (яично-агарозные пластинки готовятся
непосредственно перед анализом, рН 5,5 для фосфолипазы А и рН 7,2 для фосфолипазы С). Чашки
Петри закрываются крышками и помещаются на 20 часов в термостат (температура 50ºС). Оценка
производится по появлению кольца просветления (рН 5,5 – фосфолипаза А) или помутнения (рН
7,2 – фосфолипаза С) вокруг лунки. Производится замер диаметра кольца с учетом вычета ширина
лунки и расчет ведется по формуле:
Амочи =(1,23 х 10-3 х 0,2 х V х Dсут) х 72000 нмоль/л сек, где 1,23 мкмоль/см3 – количество
фосфолипидов в 1 см3 яично-агарозной пластины, 10-3 – пересчет в нмоли, Dсут – диурез за сутки
в мл, 0,2 – коэффициент пересчета мочи в лунке, 72 000 – фактор пересчета в сек (20 ч), V см3 –
объем яично-агарозно пластины с изменением прозрачности:
- r)h, где R – радиус просветления или помутнения, r – радиус лунки, h – высота
яично-агарозной пластины.
Скрининг-тест на кальцифилаксию.
Принцип метода. Метод основан на образовании нерастворимых кальциевых мыл при
добавлении хлористого кальция к моче, содержащей значительное количество эмульгированных
этаноламином липидов, появляющихся в моче при патологии клеточного гомеостазиса кальция
(кальцифилаксия).
Ход определения. К моче добавляется 10% раствор хлорида кальция (5:1). Оценка теста
производится через 1-2 мин. Интенсивное помутнение свидетельствует о присутствии в моче
значительного количества этаноламиновых мыл с разнообразными липидами.
Диагностическое значение. Тест используется для выявления обменных нарушений,
приводящих к патологической кальцификации (кальцифилаксии) в организме человека,
сопровождающейся кальцификацией мягких тканей: мочекаменная болезнь, кальциноз сосудов,
прогрессирующий оссифицирующий миозит, гипервитаминоз D и др.
Тест на перекиси в моче (модификация метода Grafe, 1980).
Принцип метода. Метод основан на окислении перекисью водорода йодида калия в
присутствии молибдата аммония с образованием окрашенного йод-крахмального комплекса.
Ход определения. К 1,5 мл мочи добавляю 0,2 мл 4% раствора йодида калия, 0,2 мл
раствора молибдата аммония и 0,2 мл раствора крахмала при постоянном помешивании. В
качестве контроля проводят реакцию в пробирке, в которую вместо мочи помещается 1,5 мл
дистиллированной воды.
Диагностическое значение: отражает активность перекисного окисления в организме
больного ребенка при патологии почек и, возможно, зависит от наличия процесса перекисного
окисления в самой ткани почек.
Тест на антикристаллобразующую способность мочи (АКОСМ).
Проба на АКОСМ по отношению к оксалатам.
Принцип метода. Водные растворы не способны удерживать оксалаты кальция в
растворенном состоянии. В связи с этим при добавлении в реакцию небольших количеств мочи
регистрируют снижение помутнения реакционной смеси по сравнению с водным раствором: моча
либо предотвратит кристаллообразование оксалата кальция, либо не окажет действия на этот
процесс, либо усилит кристаллообразование.
Ход определения. К 11 мл воды добавляют 1 мл мочи, встряхивают, затем добавляют
последовательно 0,1 мл раствора оксалата и после перемешивания добавляют 0,1 мл хлористого
кальция. Интенсивность помутнения замеряют на ФЭКе при синем светофильтре. Результаты
сравнивают с контролем (вода вместо мочи).
Норма: моча повышает растворимость оксалата кальция (уменьшение помутнения по
сравнению с контролем).
Проба на АКОСМ по отношению к фосфатам кальция.
Принцип метода. Фосфаты кальция также плохо растворимы в воде и довольно хорошо
растворяются в моче при наличии кристаллообразования (в основном биокомплексонов кальция
– АТФ, ФДФ, АМФ, неорганических пирофосфатов, цитратов, йода).
Ход определения. К 2 мл воды добавляют 1 мл мочи, 1 мл раствора фосфата и 0,1 М
раствор хлористого Ca. В контроль вместо мочи добавляют 1 мл воды. Интенсивность помутнения
замеряют на ФЭКе при синем светофильтре. Результаты сравнивают с контролем.
Норма: моча повышает растворимость фосфатов кальция (уменьшение помутнения по
сравнению с контролем).
Проба на АКОСМ по отношению к трипельфосфатам.
Принцип метода. Трипельфосфаты плохо растворимы в воде, однако в моче при рН 5,5-6,5
трипельфосфаты в норме удерживаются в растворенном состоянии благодаря наличию
ингибиторов кристаллообразования (цитраты, малаты и др.).
Ход определения. К 2 мл воды добавляют 1 мл мочи, 0,5 мл 0,1 М фосфата натрия и 0,5 мл
0,1 М раствора магния. В контроль вместо мочи добавляют 1 мл воды. Интенсивность помутнения
замеряют на ФЭКе при синем светофильтре. Результаты сравнивают с контролем.
Норма: уменьшение помутнения по сравнению с контролем.
Определение плотности костной ткани.
Для изучения состояния костной системы использовали аппарат для рентгеновской
денситометрии ДТХ-200 (Osteometer). Минеральную плотность кости (МПК) оценивали как в
абсолютных значениях (BMD, г/см 2 и ВМС, г), так и в величинах стандартного отклонения (SD) от
пика костной массы (Т-критерий) рентгенографию поясничного отделов позвоночника в боковой
проекции.
МПК измеряется несколькими абсолютными показателями:
BMC - содержание минерала в кости (г);
BMD - содержание минерала на 1 см2 сканируемой поверхности (г/см2);
BMD (v); содержание минерала в 1 кв. см костной ткани (г/ куб. см).
В 1994 году рабочей группой ВОЗ было решено диагностировать снижение МПК на
основании универсального критерия, выраженного в единицах стандартного отклонения (SD),
единого для всех методов костной денситометрии. У детей используется Z-критерий. Показатель
Z-критерий рассматривается как величина стандартного отклонения фактической плотности кости
относительно к соответствующему средневозрастному показателю. Значения Z-критерий до -1SD
рассматриваются как норма, от -1SD до -2,5 SD - как остеопения и более -2,5 SD — как остеопороз.
Ультразвуковое
исследование
почек
и
мочевыводящих
путей
проводилось
ультразвуковым аппаратом с моделью «LOGIQ 9», фирма «General Electric Healthcare». К УЗИпризнакам поражения почек относили: гиперэхогенность пирамид, кальцификаты, ободки и
взвесь в мочевом пузыре, уплотнение чашечно-лоханочного комплекса.
Статистическая обработка результатов.
Статистическая обработка данных проведена с использованием программы
статистических
пакета
программ для Windows и статистической программы «Biostat». Вычислялась
средняя арифметическая величина и ее стандартное отклонение (М±m)
или медианы (для
абсолютных величин), доли (для относительных величин). Оценка достоверности различий
средних абсолютных величин для пар выполнена по критерию Стьюдента, для рядов с неравным
числом вариантов - по критерию Манна-Вилкоксона-Уитни; достоверность различий показателей
между группами (p) определялась по критерию χ2 и точному критерию Фишера.
Диагностика состава кишечной микрофлоры.
Для
изучения
состава
кишечной
микрофлоры
проводили
бактериологическое
исследование кала в течение 2 часов после дефекации (ФГУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского).
Для оценки результатов использовали рабочую классификацию дисбактериоза кишечника у детей
по И.Б. Куваевой и К.С. Ладодо.
Результаты исследования и их обсуждение.
Мы провели изучение суточной экскреции кальция у всех пациентов, вошедших в
исследование. Результаты представлены в таблице №3.
Таблица №3. Содержание кальция в моче у обследованных пациентов.
Группы детей
Содержание кальция в суточной моче (норма до 2,5 мг/кг/сутки)
I группа (n=29)
2,82±0,56
II группа (n=22)
2,72±0,23
III группа (n=38)
2,74±0,34
IV группа (n=36)
1,47±0,46**
Примечание: ** - достоверно при р<0,001
Как видно из таблицы 3, средние значения суточной экскреции кальция превышали
нормативы и были примерно одинаковы у детей из первых трех групп (р>0,05). При этом суточная
кальцийурия в группе здоровых детей (IV группа) была достоверно ниже по сравнению c I и II-ой
группах (р<0,001 во всех случаях).
Наряду с определением кальция в моче изучали уровень паратгормона и кальция в крови.
Результаты представлены в таблице №4.
Как следует из таблицы №4, средние значения кальция в крови (2,32±0,17 ммоль/л) и
паратгормона (42,2±10,84 пг/мл) в I группе (29 человек) не выходили за пределы нормальных.
Однако, при сравнении подгруппы детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией (24 – 82,8%) и
нефрокальцинозом (5 – 17,2%) мы выявили значительные различия. Содержание кальция в крови
у детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией (2,36±0,17 ммоль/л) было нормальным и
достоверно превышало среднее значение кальциемии, находящееся за нижней границей нормы
(2,16±0,11 ммоль/л), у больных с нефрокальцинозом (р<0,05). Средний уровень паратгормона в
подгруппе с оксалатно-кальциевой кристаллурией также оставался в пределах референсных
значений (37,03±2,66 пг/мл), при этом у пациентов с нефрокальцинозом он был достоверно выше
(р<0,0001) и незначительно превышал норму (62,5±0,5 пг/мл).
Идиопатическая гипекальциурия, диагностируемая в случае исключения всех возможных
причин, подразделяется на резорбтивную и абсорбтивную [А.В. Малкоч, 2005]. Для решения
одной из задач исследования – определения характера идиопатической гиперкальциурии - 19-ти
пациентам из 22-х с идиопатической гиперкальциурией (II группа) определяли уровень
паратгормона в крови. В результате проведенного обследования II группа разделилась на две
подгруппы: с пониженным уровнем паратгормона (9,59±0,464 пг/мл) и повышенным (62,2±0,24
пг/мл). Полученные значения стремились к нижней и верхней границам нормы, подчинялись
нормальному распределению, имели достоверные различия (р<0,0001).
Таблица №4. Содержание паратгормона и кальция у детей, вошедших в исследование.
Уровень паратгормона Уровень
кальция
в
крови (норма 2,25-2,64
(норма 11-62 пг/мл)
ммоль/л)
Группы
Средние
I гр.
значения
42,2±10,84
2,32±0,17
37,03±2,66**
2,36±0,17
Дети с нефрокальцинозом (5)
62,5±0,5
2,16±0,11*
Средние
37,66 (19)
2,45±0,11 (22)
показателей во всей I группе
n=29
Дети с оксалатно-кальциевой
кристаллурией (24)
II гр.
значения
показателей во всей II группе
n=22
медиана = 62,5
процентили:
25-
й = 9,9
75-й = 62,95
Дети с повышенным уровнем
ПТГ (10)
62,9±0,24(10)
2,37±0,07 (10)
9,6±0,47(9)**
2,54±0,07 (9)
-
2,5±0,1 (3)
III гр. n=38
62,6±0,66 (29)
1,73±0,359 (38)**
IV гр. n=36
34,4 (30)
2,39±0,18 (n1=36)
Дети с пониженным уровнем
ПТГ (9)
Дети, которым не определяли
уровень ПТГ (3)
медиана = 34
процентили
25-й = 16,8
75-й = 26
Примечание:* - достоверно при р<0,05, ** при р<0,001
У 52,6% (10 из 19-ти обследованных) детей, имеющих повышенный уровень паратгормона
при нормальном уровне Ca в крови (2,37±0,07 ммоль/л), можно предположить резорбтивный
характер идиопатической гиперкальциурии. Согласно литературным данным, резорбтивная
идиопатическая гиперкальциурия развивается вследствие усиленной секреции ПТГ, уровень
которого не столь велик, чтобы вызвать увеличение общей концентрации кальция в крови [А.В.
Малкоч, 2005]. В качестве первичного дефекта предполагается почечная утечка кальция,
приводящая к ускоренной секреции паратгормона.
Сочетание пониженной концентрации паратгормона с нормальным содержанием кальция
крови, имеющим тенденцию к верхним границам нормы (2,54±0,07 ммоль/л), позволили нам
предположить адсорбтивный характер идиопатической гиперкальциурии у 47,4% (9 из 19-ти
обследованных. Патогенетически значимыми в данной ситуации представляются либо
избыточный синтез 1,35-(ОН)2-витамина D3, либо повышенная чувствительность к нему.
Следствием этого является повышение всасывания кальция в кишечнике и ускорение
метаболизма кости, повышение уровня кальция в крови (но не до гиперкальциемии), вторичное
подавление секреции паратгормона и гиперкальциурия [Д. Фрейтаг, К. Хруска, 1987].
Дети из III группы, страдающие заболеваниями ЖКТ, имели снижение уровня кальция в
крови при повышенных значениях паратгормона. Следует отметить, что среднее значение
паратгормона находилось у верхней границы нормы. При этом уровень кальция в крови был
достоверно ниже не только при сравнении с детьми, имеющими нормальные показатели (р<0,001
во всех случаях), но и по сравнении со сниженным средним значением кальциемии у детей с
нефрокальцинозом (р<0,05).
В группе сравнения (IV группа - здоровые дети) средние значения паратгормона и кальция
в крови не выходили за пределы нормы.
Желудочно-кишечный тракт играет важнейшую роль в метаболизме Ca. Для изучения
состояния ЖКТ детям были проведены анализы кала на дисбактериоз и копрограмма. Степень
нарушения микробного пейзажа определяли согласно классификации дисбактериоза кишечника
по И.Б. Куваевой и К.С. Ладодо. Результаты представлены в таблицах №5 и №6.
Таблица №5. Состояние кишечной микрофлоры у детей, вошедших в исследование.
Группы
Число
Число детей с
обследованных
дисбиозом
Степень дисбактериоза
I
II
III
IV
I гр. n=29
22
20 (90,9%)**
11 (50 %)
9 (40,9%)
-
-
II гр. n=22
18
6 (88,9%)
5 (50%)
1 (38,9%)
-
-
III гр. n=38
38
38 (100%)**
7 (18,4%)
23(60,5%)**
8 (21,1%)
-
IV гр. n=36
29
5 (17,2%)
5 (17,2%)
-
-
-
Примечание: ** - достоверно при р<0,0001
Как видно из таблицы №5, дисбиоз кишечника встречался с высокой и приблизительно
одинаковой частотой у детей с заболеваниями почек (I группа) и ЖКТ (III группа) (χ2=1,309,
р=0,253). При этом количество пациентов с дисбиозом было достоверно выше по сравнению со II
и IV группами как в I группе (χ2=28,761, р=0,0001), III группе (χ2=51,669, р=0,0001). Следует
отметить, что заболевания ЖКТ у пациентов из III группы сопровождались более выраженными
изменениями в количественном и качественном составе микрофлоры. Так, например, только
среди детей этой группы была выявлена III степень дисбиоза, а количество детей с
компенсированным дисбиозом (I ст) было меньше, чем в I, II, и IV группах (χ2=21,333, р=0,0001).
Из 22-х пациентов I группы 4 было с нефрокальцинозом и 18 с оксалатно-кальциевой
кристаллурией. Дисбиоз выявлен у 100% детей (18) У детей с оксалатно-кальциевой
кристаллурией (18 человек – 100%) дисбиоз обнаруживался в 2 раза чаще, чем у
детей с
нефрокальцинозом (2 человека) (точный критерий Фишера р=0,026).
Таблица №6. Показатели копрограммы у обследованных детей.
Число
больных, Стеаторея Стеаторея Стеаторея Амилорея ПеревариваКреаторея
которым
была I типа
смешанног
емая
II типа
сделана копрограмма
о типа
клетчатка
I группа n=29
Гипероксаурия
5
15*
2
10
10
5
1
0
0
1
2
1
1
2
1
2
3
2
(n=22) 20
Нефрокальциноз
(n=5) 5
II группа n=22
Дети с повышенным
содержанием
ПТГ
(n=10) 10
Дети с пониженным
содержанием
ПТГ
2
1
0
2
3
1
1
0
1
1
0
1
0
0
9*
3
2
5
Целиакия (n=5) 5
0
0
5*
5
5
5
НЯК (n=10) 8
1
0
8*
6
4
5
ХП (n=13) 12
0
0
12*
11
5
10
2
5
4
2
1
3
(n=9) 9
Дети, которым не
определяли уровень
ПТГ (n=3) 2
Хронический запор
IV гр. n=36
III группа n=38
(n=10) 9
Здоровые дети
(n=36) 35
Примечание: * - достоверно при р<0,05 (точный критерий Фишера).
Как следует из таблицы №6, патологические изменения достоверно чаще отмечались у
детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией (I группа) и с заболеваниями желудочно-кишечного
тракта (III группа) по отношению к детям из II и IV групп (точный критерий Фишера р<0,05 во всех
случаях).
Всем пациентам, вошедшим в исследование, было проведено комплексное исследование
мочи,
которое
включало
биохимическое
исследование
мочи,
определение
антикристаллообразующей способности мочи (АКОСМ) и общие анализы мочи. Результаты
представлены в таблице №7.
Как видно из таблицы №7,
среднее содержание уратов и фосфатов по данным
биохимического исследования мочи не превышало нормативов ни в одной из групп. У пациентов
с оксалатно-кальциевой кристаллурией и заболеваниями ЖКТ уровень оксалатов был достоверно
выше (р<0,001), достоверно чаще отмечалась кристаллурия (точный критерий Фишера р<0,05).
Кроме того, именно у детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией достоверно выше частота
встречаемости снижения АКОСМ к оксалатам кальция, фосфатам кальция, трипельфосфатам
(р<0,05 во всех случаях). Мочевой синдром в виде лейкоцитурии и эритроцитурии различной
степени выраженности выявлен у большого количества пациентов из I, II и III групп (точный
критерий Фишера р>0,05 во всех случаях). При этом, в контроле
указанные показатели
отмечались достоверно реже при сравнении с I, II и III группами (точный критерий Фишера р<0,01
во всех случаях при сравнении с контролем).
Снижение уровня крови кальция у больных с заболеваниями ЖКТ (III группа), описанное
выше, может быть связано со стеатореей II типа, выявляемой самостоятельно либо в составе
смешанной стеатореи. Согласно данным литературы, при поражениях кишечника (болезнь Крона,
неспецифический язвенный колит, синдром мальабсорбции и др.) нарушено всасывание жиров,
которые связываясь с кальцием в просвете кишечника, затрудняют его всасывание [И.Е Тареева,
А.В. Кухтевич, 2000]. Недостаток кальция в крови приводит к увеличению синтеза паратгормона
[Н.А.Зарубина,1991, Д.Е. Храйчик с соавт.2001].
Высокий процент нарушений кишечной микрофлоры у пациентов с оксалатно-кальциевой
кристаллурией и нефрокальцинозом может быть обусловлен дефицитом Oxalobacter formigenes,
который синтезирует фермент, метаболизирующий оксалаты [Бельмер С.В., Гасилина Т.В., 2009].
В генезе гиперкальциурий важную роль также играет нарушение почечных цитомембран,
причины которых очень разнообразны. Повышение активности процессов перекисного окисления
липидов или снижения факторов антиоксидантной защиты может приводить к ускоренному
метаболизму мембранных фосфолипидов вследствие активации фосфолипаз и высвобождению
компонентов липидной оболочки – фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина [А.В. Малкоч,
С.В. Бельмер, 2009].
В качестве маркеров синдрома дестабилизации клеточных мембран мы рассматривали
следующие показатели: активацию фосфолипаз А и С в моче, появление в моче этаноламина и
фосфолипидов, усиление активности перекисного окисления по данным теста на перекиси в моче,
тест на кальцифилаксию. Результаты представлены в таблице №8.
Из таблицы 8 следует, что нестабильное состояние клеточных мембран выявлялось с
высокой, примерно одинаковой частотой, у детей из I, II, и III групп и в каждой из их подгрупп
(достоверные различия). При этом, в контрольной группе аналогичные показатели были
достоверно более редкими как при сравнении с каждой группой в целом, так и при сравнении с
каждой из подгрупп (точный критерий Фишера р<0,05 в каждом случае).
Литературные данные свидетельствуют о важной роли нестабильности клеточных
мембран в формировании нефрокальциноза и оксалатно(фосфатно-)-кальциевой кристаллурии
[Ю.Е. Вельтищев, Э.А. Юрьева, 1982].
Наши данные не только согласуются с приведенной выше информацией, но позволяют
говорить о патогенетической взаимосвязи нестабильности клеточных мембран и таких состояний
как идиопатическая гиперкальциурия (абсорбтивный и резорбтивный типы), целиакия,
хронический запор, хронический панкреатит. При нефрокальцинозе и оксалатно(фосфатно-)кальциевой кристаллурии нестабильность клеточных мембран может выступать в числе
причинных факторов. Например, в связи с разрушением фосфолипидов клеточных мембран в
почках
происходит
локальное
образование
оксалатов,
вследствие
чего
образуются
предшественники оксалатов (серин), а также фосфаты, с которыми кальций образует
нерастворимые соли. У детей с нефрокальцинозом показатели повреждения фосфолипидного
компонента клеточных мембран могут свидетельствовать о нарушении обмена кальция на уровне
клетки, чреватом отложением нерастворимых солей кальция в мягких тканях [Ю.Е. Вельтищев,
Э.А. Юрьева, 1982]. У наших пациентов с идиопатической гиперкальциурией и указанными
заболеваниями ЖКТ можно предположить либо вовлечение почек в патологический процесс,
либо вторичность поражения клеточных мембран по причине метаболических изменений,
вызванных стрессом, в частности активацией процессов ПОЛ (высокая частота положительного
теста на перекиси в моче).
Выявляемые
при
этом
показатели
повреждения
клеточных
мембран
являются
биохимическими маркерами состояния предрасположенности к кальцинозу, которое описал Г.
Селье, получившее название кальцифилаксии [Ю.Е. Вельтищев, Э.А. Юрьева, 1982].
Таким образом, в результате проведенных нами исследований удалось выявить
нестабильность клеточных мембран у подавляющего большинства обследованных детей.
Кости представляют собой главным образом место накопления кальция. Процессы
формирования и резорбции кости, в целом пребывающие в состоянии равновесия, находятся под
контролем внеклеточного кальция и контролирующих его метаболизм факторов [Г. Рафф, 2001].
Снижение минеральной плотности кости клинически идентифицируют как остеопению или
остеопороз.
Для определения состояния костной ткани использовалась денситометрия поясничного
отдела позвоночника (L2-L4). Результаты представлены в таблице №9.
Как следует из таблицы 9, остеопороз не встречался в IV группе (здоровые дети).
Достоверных различий при сравнении частоты встречаемости снижения минерализации костной
ткани между I, II и III группах как в виде остеопениии, так и в виде остеопороза обнаружено не
было (χ2=2,102, р=0,0717). Однако, при сравнении
больных с патологией почек (I группа),
идиопатической гиперкальциурией (II группа), желудочно-кишечного тракта (III
группа) со
здоровыми детьми (IV группа) нами было отмечена достоверно меньшая частота снижения
костной ткани именно в IV группе (χ2=40,716, р=0001).
Таблица №9. Состояние костной ткани у детей, вошедших в исследование.
Число
детей, Частота
которым
было остеопении
проведена
денситометрия
Группы
Частота
остеопороза
Нормальное
состояние
костной ткани
I группа n=29
n=20
12(60%)
3 (15%)
5 (25%)
II группа n=22
n=18
14 (77,8%)
2 (11,1%)
2 (11,1%)
III группа n=38
n=29
22 (75,9%)
3 (10,3%)
4 (13,8%)
IV группа n=36
n=21
2 (9,5%)**
0
19 (90,5%)**
Примечание: **достоверно при р<0,0001
Полученные данные свидетельствуют о большой частоте вовлечении в патологический
процесс костной ткани у больных с гиперкальциурией различного происхождения. Отсюда
следует, что дети с гиперкальциуриями представляют собой группу риска по развитию снижения
минерализации костной ткани и связанных с этим осложнений.
Всем пациентам, вошедшим в исследование, было проведено УЗИ почек. Результаты
представлены в таблице №10.
Таблица №10. Результаты ультразвукового исследования почек.
Группы
Подгруппы
УЗИ-признаки поражения почек и мочевыводящих путей
Кальцификаты
Взвесь
в пирамидах
мочевом
в
Уплотнение Гиперэхогенн
ЧЛС
ые ободки
пузыре
I гр.
Гипероксаурия n=24
0
20 (83,3%)
24 (100%)
0
n=29
Нефрокальциноз n=5
5 (100%)
3 (60%)
5 (100%)
4 (80%)
II гр.
Дети
0
7 (70%)
9 (90%)
0
0
7 (77,9%)
8 (88,9%)
0
0
3 (30%)
2 (66,7%)
0
n=22
с
повышенным
уровнем ПТГ, n=10
Дети
с
пониженным
уровнем ПТГ, n=9
Дети,
которым
определяли
не
уровень
ПТГ, n=3
III гр.
Хрон. запор n=10
0
7(70%)
10 (100%)
0
n=38
Целиакия n=5
0
5 (100%)
5 (100%)
0
НЯК n=10
0
8 (80%)
8 (80%)
0
ХП n=13
0
7 (53,8%)
11 (84,6%)
0
0
1 (2,8%)**
3 (8,3%)**
0
IV группа n=36
Примечание: точный критерий Фишера ** - достоверно при р<0,001.
Как видно из таблицы 10, гиперэхогенные ободки и кальцификаты в пирамидках
выявлялись только у пациентов с нефрокальцинозом. При этом, такие УЗИ-признаки поражения
почек как уплотнение ЧЛС и взвесь в мочевом пузыре выявлялись в большом количестве у детей
из I,II, и III групп (точный критерий Фишера р>0,05 во всех случаях). В контрольной группе эти
показатели регистрировались достоверно реже по сравнению с каждой из групп (точный критерий
Фишера р<0,001 во всех случаях). Следовательно, ультразвуковое исследование является
достаточно информативным как этап диагностического поиска для гиперкальциурий и их
возможных осложнений.
На основании проведенных исследований и данных литературы нами был составлен
алгоритм (схема 1) обследования детей при подозрении на гиперкальциурию:
При выявлении уплотнений чашечно-лоханочного комплекса, взвеси в мочевом пузыре,
гиперэхогенных пирамидок по данным УЗИ почек, мочевого синдрома (кристаллурия,
лейкоцитурия, эритроциурия) в общем анализе мочи, дисбиоза кишечника и стеаторея по данным
копрологического исследования кала целесообразно исследования уровня кальция в моче.
При
выявлении
гиперкальциурии
необходимо
определять
уровень
кальция
и
паратгормона в крови. Увеличение содержания ПТГ при повышенном уровне кальция в крови
позволяет
предположить
следующие
состояния:
1)
неидиопатическая
гиперкальциурия
(резорбтивная, абсорбтивная, резорбтивно-абсорбтивная), 2) идиопатическая гиперкальциурия с
дефектом абсорбции кальция в почках.
Увеличение
ПТГ в сочетании с гипокальциемией позволяет заподозрить нарушение
всасывание кальция в кишечнике.
Снижение концентрации ПТГ на фоне нормального уровня кальция в крови может
свидетельствовать об идиопатической адсорбтивной гиперкальциурии.
Повышение
ПТГ в сочетании с нормальным уровнем кальция
в крови может быть
признаком резорбтивной идиопатической гиперкальциурии.
Сочетание
сниженного
уровня
ПТГ
и
гиперкальциемии
позволяет
думать
об
идиопатической гиперкальциурии с дефектом абсорбции фосфора в почках.
Следующим этапом обследования детей с диагностированной гиперкальциурией является
проведение биохимического анализа мочи с определением количества уратов, оксалатов,
фосфатов, АКОСМ к оксалатам кальция, фосфатам кальция, трипельфосфатам; денситометрии для
изучения состояния минерализации костной ткани. Кроме того, целесообразным представляется
изучение маркеров клеточных мембран (фосфолипиды в моче, фосфолипазы А и С, тест на
кальцифилаксию) и состояния перекисного окисления липидов при помощи теста на перекиси в
моче.
По своему происхождению гиперкальциурические состояния могут быть связаны и с
другими заболеваниями (например, интоксикация витамином D, саркоидоз, болезнь Кушинга,
гипертиреоидизм и др.) или являться идиопатическим. Для разграничения идиопатического или
неидиопатического
характера
лабораторные исследования.
гиперкальциурии
назначаются
соответствующие
клинико-
Таблица №7. Результаты комплексного исследования мочи у обследуемых
больных
I группа
II группа
n=29
n=22
III
IV группа
группа
n=36
n=38
Дети, с
Нефрока
Дети с
Дети с
Дети,
оксалатно-
льциноз
понижен
повыше
которым не
кальциево
(5)
ным
нным
определяли
й
содержа
содержа
ПТГ
кристаллу
нием
нием
рией
ПТГ (9)
ПТГ (10)
(3)
(24)
Ураты
(100-1000
мг/сут)
Фосфаты
645,8±315,
535,6±31
588,44±3
631,1±20
458,67±388,
613,5±3
572,22±2
4
2,57
40,45
4,84
5
24,1
82,14
медиана
медиана
медиана
медиана
медиана
медиан
медиана
609
654
675
453
а 654
654
процентил
процент
процент
процент
процентили
и:
или:
или
или:
:
или:
ли
25-й =
25-й =
25-й =
25-й =
25-й = 288
25-й =
25-й =
233,75
349
234
442,5
364,5
342
75-й =
75-й =
75-й =
75-й =
75-й =
75-й =
697,5
675
900
709,5
864
765
1,5±0,1
0,9±0,05
0,6±0,1
0,9±0,1
3,9±0,7
3,6±0,8
5,1±0,5
4,3±0,3
5±0,1
4,44±0,7
5,63±0,5
24 (100%)
5 (100%)
2 (22,2%)
2 (20%)
1 (33,3%)
36
2 (5,7%)
610
75-й = 626,5
процент проценти
(0,6-1,0 г/сут)
рН мочи (5-7)
↓АКОСМ
к
оксалатам
кальция (число
(94,7%)
детей)
↓АКОСМ
к
23 (95,8%)
1 (20%)
3 (33,3%)
1 (10%)
23
0
фосфатам
3 (8,33%)
(60,5%)
кальция
(число детей)
↓АКОСМ
к
22 (91,7%)
1 (20%)
4 (44,4%)
2 (20%)
21
0
трипельфосфат
ам
5 (13,9%)
(55,3%)
(число
детей)
Лейкоцитурия
20 (83,3)
5 (100%)
7 (77,8%)
8 (80%)
26
2 (66,7%)
(число детей)
1 (2,8%)
(72,2%)
Эритроцитурия
18 (75%)
4 (80%)
8 (88,9%)
8 (80%)
25,4
2 (66,7%)
(число детей)
0
(69,4%)
Кристаллурия
24 (100%)
(число детей)
*
1 (20%)
2 (22,2%)
2 (20%)
35
1 (33,3%)
2 (5,7%)
(97,2%)
*
Примечание:* - достоверно при р <0,05, ** при р < 0,01
Таблица №8. Маркеры нестабильности клеточных мембран у обследованных детей.
Груп
пы
Число больных,
которым было
проведено
исследование
I гр.
Гипероксаурия
n=29
(n=24) 19
Фосфол
ипаза А
Фосфол
ипаза С
Фосфол
ипиды
Этано
лами
н
Положи
тельный
тест на
перекис
и в моче
Положител
ьный тест
на
кальцифил
аксию
19
18
19
15
16
18 (94,7%)
(100%)
(94,7%)
(100%)
(78,9
(84,2%)
%)
Нефрокальциноз
(n=5) 4
3 (75%)
4 (100%)
3 (75%)
2
(50%)
2 (50%)
3 (75%)
II гр.
n=22
Дети
с
повышенным
уровнем
7
7
(87,5%)
(87,5%)
5
6
(71,4%)
(85,7%)
6(75%)
6
5
(75%)
(62,5%)
4
6
6
(57,1%)
(87,5
(87,5%)
8 (87,5%)
ПТГ
(n=10) 8
Дети
с
пониженным
уровнем
ПТГ
6 (85,7%)
%)
(n=9) 7
Дети,
не
которым 3 (100%)
определяли
уровень
2
2
2
2
(66,7%)
(66,7%)
(66,7
(66,7%)
ПТГ
3 (66,7%)
%)
(n=3) 3
III гр.
n=38
Хронический
6
4
6
5
5
запор (n=10) 7
(85,7%)
(57,1%)
(87,5%)
(71,4
(71,4%)
6 (85,7%)
%)
Целиакия (n=5)
4 (80%)
5 (100%)
3 (60%)
5
5
3 (60%)
5 (100%)
7 (100%)
(100
%)
НЯК (n=10) 7
6
5
6
6
5
(85,7%)
(71,4%)
(85,7%)
(85,7
(71,4%)
%)
ХП (n=13) 10
IV гр. Здоровые
n=36
(n=36) 30
дети
8 (80%)
5
7 (70%)
8
10
7
(100%)
(70%)
5
(16,7%)* (26,7%)* (16,7%)*
8 (80%)
8 (80%)
4
4
4 (13,3%)*
(13,3
(13,3%)*
%)*
Примечание: точный критерий Фишера * - достоверно при р<0,05.
ВЫВОДЫ.
У 52,6% детей идиопатическая гиперкальциурия, сопровождающаяся увеличенным
уровнем паратгормона в крови при нормальных показателях кальциемии, может быть расценена
как резорбтивная; у 47,4% детей имеет место адсорбтивная идиопатическая гиперкальциурия со
сниженным уровнем паратгормона на фоне нормальных показателей кальциемии.
Гиперкальциурия
у
детей
с
заболеваниями
желудочно-кишечного
тракта
(неспецифический язвенный колит, целиакия, острая фаза, хронический запор, хронический
панкреатит) протекает с повышением уровня паратгормона и снижением кальция в крови.
Гиперкальциурия у детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией сопровождается
нормальными значениями паратгормона и кальция в крови; у детей с нефрокальцинозом
гиперкальциурия сопровождается повышением уровня паратгормона при сниженных показателях
кальция в крови.
У 60% детей с гиперкальциурией, страдающих заболеваниями мочевыводящих путей
(оксалатно-кальциевая кристаллурия, нефрокальциноз),
выявляется остеопения, у 15% -
остеопороз. У 75,9% с идиопатической гиперкальциурией выявляется остеопения, у 10,3%
остеопороз. У 77,8% детей с гиперкальциурией, страдающих заболеваниями желудочнокишечного тракта (неспецифический язвенный колит, целиакия, острая фаза, хронический запор,
хронический панкреатит), выявляется остеопения, у 11,1% - остеопороз.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
Определение кальциурии может иметь практическое значение при формировании
лечебной тактики ведения детей.
Предложен диагностический алгоритм для состояний, которые могут сопровождаться
гиперкальциурией.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. "Гомоцистеин и функциональное состояние почек у детей с нефротическим
синдромом.//Педиатрическая фармакология. 2008, Т.5, №5, С.64-67 (соавт.: Л.Т. Фаизова, В.В.
Алатырцев, Г.Ф. Гордеева, И.В. Дьяченко, М.И. Баканов, М.Я. Студеникин, А.Н. Цыгин).
2. Ultrasound Signs of Hypercalciuria in Children. 6 th International Pediatric Continious Renal
Replacement Therapy Conference on April 8-10, 2010, p. 117. Rome, Italy.
3. Ultrasound signs of hypercalciuria in children. Аbstract book (Journal of Nephrology) for Asian
Pasific Congress of Nephrology on June 5-8, 2010, p. 413. Seoul Korea (соавт. S.O. Kljuchnikov).
Список сокращений
АКОСМ
антикристаллообразующая способность мочи
ЖКТ
желудочно-кишечный тракт
МПК
минеральная плотность кости
НЯК
неспецифический язвенный колит
ПТГ
паратиреоидный гормон
УЗИ
ультразвуковое исследование