B- ХПН: ревматологические и минеральные осложнения F- 08: Метаболические осложнения Секреция белка Клото и фактора роста фибробластов 23 (ФРФ-23) при хронической болезни почек 1-5 стадии: результаты поперечного исследования Ivana Pavik,1,2 Philippe Jaeger,3 Lena Ebner,1,2 Carsten A. Wagner,1 et al. Сведения об авторах 1 Institute of Physiology and Zurich Center for Integrative Human Physiology, Zurich, Switzerland 2 Division of Nephrology, University Hospital, Zurich, Switzerland 3 Centre for Nephrology, Royal Free Hospital and University College of London, London, UK 4 Department of Clinical Pharmacology, University Hospital, Zurich, Switzerland 5 Department of Toxicology, University Hospital, Zurich, Switzerland Корреспонденцию и запросы на отдельные оттиски направлять: Andreas L. Serra; E-mail: andreas.serra@usz.ch Журнал: Nephrol. Dial. Transplant. Год: 2013 / Месяц: Февраль Том: 28 Стр.: 352-359. doi: 10.1093/ndt/gfs460 РЕЗЮМЕ Введение Белок Клото и фактор роста фибробластов 23 (ФРФ-23) – ключевые регуляторы минерального обмена при почечной недостаточности. Показано, что уровень ФРФ-23 на ранней стадии хронической болезни почек (ХБП) повышается, однако соответствующие уровни растворимой формы белка Клото на разных стадиях ХБП не установлены. Методы В наблюдательном поперечном исследовании, включавшем 87 больных, проанализировали уровни растворимой (циркулирующей) формы белка Клото, ФРФ-23, паратиреоидного гормона (ПТГ), 1,25дигидроксивитамина Д3 (1,25-Д) и других показателей минерального обмена. Чтобы проиллюстрировать характер взаимосвязи, были построены диаграммы рассеяния локально взвешенного сглаживания этих показателей в сравнении с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ). Для оценки изменений показателей минерального обмена относительно снижения значения рСКФ на 1 мл/мин/1,73 м2 применяли линейный и нелинейный регрессионный анализы. Результаты При увеличении стадии ХБП (от 1 до 5) уровни белка Клото и 1,25-Д линейно снижались, в то время как значения ФРФ-23 и ПТГ на ранних стадиях ХБП сохранялись на исходном уровне, а затем нелинейно увеличивались. При снижении величины СКФ на 1 мл/мин/1,73 м2 исходное среднее значение уровня белка Клото снизилось на 4,8 пг/мл (95% ДИ 3,5-6,2 пг/мл, Р < 0,0001), а уровня 1,25-Д – на 0,30 нг/дл (95% ДИ 0,18-0,41 нг/дл, Р < 0,0001). После поправки на возраст, пол, концентрацию 25-гидроксивитамина Д в крови и сопутствующую терапию (препараты кальция, витамина Д и кальцитриола) мы рассчитали, что среднее изменение белка Клото при изменении СКФ на 1 мл/мин/1,73 м2 составило 3,2 пг/мл (95% ДИ 1,2-5,2, Р = 0,0019). Отклонение уровня ФРФ23 от исходного происходило при рСКФ, равной 47 мл/мин/1,73 м2 (95% ДИ 39-56 мл/мин/1,73 м2), тогда как концентрация ПТГ начинала изменяться при рСКФ, равной 34 мл/мин/1,73 м2 (95% ДИ 1950 мл/мин/1,73 м2). Выводы На ранних стадиях ХБП уровни растворимой формы белка Клото и 1,25-Д снижаются, а уровни ФРФ-23 – увеличиваются, тогда как концентрация ПТГ повышается при более выраженной ХБП. Ключевые слова Хроническая болезнь почек (ХБП); фактор роста фибробластов 23 (ФРФ-23); белок Клото; паратиреоидный гормон (ПТГ); 1,25-дигидроксивитамин Д3 (1,25-Д). КОММЕНТАРИИ ФРФ-23 и белок Клото действуют синергично, регулируя обмен фосфора за счет увеличения его экскреции почками. Белок Клото, экспрессируемый в почках, паращитовидных железах и сосудистом сплетении, представляет собой трансмембранный белок, внеклеточный домен которого отщепляется секретазами ADAM10 и ADAM17 с образованием растворимой (циркулирующей) формы белка Клото, которая в большом количестве определяется в крови, моче и спинномозговой жидкости. Циркулирующая форма белка Клото активирует ионные каналы TRPV5 и TRPV6 в нефронах и кишечнике и регулирует Na/P-котранспортеры типа 2а и 2с (NaPiIIa и c) независимо от ФРФ-23. Трансмембранная форма белка Клото действует как важный кофактор ФРФ-23. ФРФ-23 представляет собой фосфатурический гормон, вырабатываемый остеоцитами. Он связывается с семейством рецепторов ФРФ (преимущественно типов 1, 3 и 4), при этом in vivo белок Клото необходим для ФРФ-23-опосредованной активации рецепторов (главным образом типа FGFR1c): он образует комплекс с рецептором ФРФ-23 (FGFR), повышая, таким образом, его сродство к ФРФ-23. Авторы изучили характер соответствующих изменений вышеупомянутых показателей на всех стадиях ХБП. В исследование были включены 87 пациентов с разными стадиями ХБП, не страдающие поликистозной болезнью почек и не подвергавшиеся трансплантации почки; их возраст составил 18-84 лет. Пациенты были разделены на группы в соответствии со значениями рСКФ: ХБП стадии 1 ( 90 мл/мин/1,73 м2), ХБП стадии 2 (60-89 мл/мин/1,73 м2), ХБП стадии 3 (30-59 мл/мин/1,73 м2), ХБП стадии 4 (15-29 мл/мин/1,73 м2) и ХБП стадии 5 (< 15 мл/мин/1,73 м2 или проведение диализной терапии [5D]). 21 здоровый доброволец в возрасте 37-62 лет без заболеваний почек и с отрицательными результатами скринингового обследования микроальбуминурию выступали в качестве контрольной группы. на микрогематурию и Уровни белка Клото постепенно снижались по мере прогрессирования тяжести почечной недостаточности; это соответствовало линейной модели (r2 = 0,41, P < 0,0001), было рассчитано, что при снижении СКФ на 1 мл/мин исходный средний уровень белка Клото снизится на 4,8 пг/мл (95% ДИ 3,5-6,2 пг/мл, Р < 0,0001). Уровни белка Клото в крови у 17 пациентов на гемодиализе, соответствовавших критериям вторичного гиперпаратиреоза (ПТГ > 65 нг/мл, концентрация в крови фосфора > 1,1 ммоль/л, кальция < 2,6 ммоль/л; терапия кальцитриолом <1 мкг/неделю), составили 463,4 237,0 пг/мл (медиана 375,0 пг/мл, интерквартильная широта 273,7-618,9 пг/мл). Наблюдалась линейная ассоциация между значениями 1,25-Д и рСКФ; уровень 1,25-Д снижался по мере падения СКФ, подтверждая соответствие линейной модели. Уровни растворимой формы -Клото и 1,25-Д снижались параллельно прогрессирующему снижению СКФ, в то время как уровни ФРФ-23 нарастали. Это происходило до начала повышения уровней ПТГ в крови. В конечном счете, при ХБП стадии 4 и выше, концентрация фосфора в крови стала нарастать, тогда как уровни ионизированного кальция оставались без изменений на всех стадиях ХБП, рассматриваемых в этом поперечном исследовании. Исследование также подтвердило наличие низкого уровня белка Клото в крови у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на гемодиализе. Таким образом, данное исследование повышает значимость недавно обнаруженной в сыворотке крови растворимой формы белка -Клото до уровня потенциально важного маркера раннего повреждения почек, что порождает новые надежды на возможность эффективного мониторирования и терапевтических вмешательств в будущем. Жак ШАНАР (Jacques CHANARD) Профессор нефрологии