Отчет по 3 этапу ГК 16.740.11.0618 от 31.05.11
advertisement
СОДЕРЖАНИЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ 4 ВВЕДЕНИЕ 5 ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У 7 ВИЧ/СПИД БОЛЬНЫХ В АССОЦИАЦИИ С ВИРУСНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ 1.1. 1 ИССЛЕДОВАНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ВИЧ/СПИД БОЛЬНЫХ 7 С ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ 1.2. 2 ИССЛЕДОВАНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ВИЧ/СПИД БОЛЬНЫХ 1 С ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ ЗАКЛЮЧЕНИЕ 2 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 2 ОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ГВИ –герпесвирусные инфекции ГИ – герпетическая инфекция ВПГ1 – вирус простого герпеса 1 типа ВПГ2 - вирус простого герпеса 2 типа ВВО – вирус ветряной оспы ВЭБ – вирус Эпштейн-Барр ЦМВИ – цитомегаловирусная инфекция ВГЧ6 – вирус герпеса человека 6 типа ВГЧ7 – вирус герпеса человека 7 типа ВГЧ8 – вирус герпеса человека 8 типа СПИД – синдром иммунодефецита ГС – гепатит С ОГС – острый гепатит С ХГС - хронический гепатит С ГВ - гепатит В ОГВ - острый гепатит В ХГВ - хронический гепатит В ВВЕДЕНИЕ Согласно данным Федерального центра по профилактике и борьбе со СПИДом, в России большинство людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, имеют латентную стадию заболевания, а больные на стадии СПИДа составляют менее 0,2% от числа ВИЧ-инфицированных. В то же время с каждым годом число больных ВИЧ-инфекцией, нуждающихся в стационарном лечении, и число летальных исходов, связанных с ВИЧинфекцией, существенно увеличиваются. Позднее выявление ВИЧ-инфекции является актуальной проблемой во всём мире. Пациенты с таким диагнозом представляют серьёзную проблему для системы здравоохранения. Их лечение является более дорогостоящим и не столь эффективным. Это связано со сложностью согласования лечения оппортунистических инфекций с антиретровирусной терапией. Особая актуальность проблемы герпесвирусных инфекций связана с появлением больных СПИДом. Установлено, что вирусы герпеса могут активировать ВИЧ, находящийся в стадии провируса, и являются кофактором прогрессирования ВИЧ – инфекции и СПИДа. В этой связи герпетическая инфекция является одним из важных СПИД индикаторных заболеваний. Число ВИЧ–инфицированных постоянно растет, каждый день появляется 6000 новых случаев болезни. В настоящее время в мире зарегистрировано 40 млн. ВИЧ-инфицированных, в то время как в 1996 г. число ВИЧ инфицированных в мире составляло 21,8 млн. По кумулятивным данным от СПИДа умерло более 8 млн. человек, из них более 2 млн. – дети. Около 42% ВИЧ-инфицированных взрослых приходится на долю женщин, и эта тенденция постоянно увеличивается. Следует отметить, что ВИЧинфицированные женщины находятся в репродуктивном возрасте, что, безусловно, влияет на вероятность рождения ими ВИЧ–инфицированных детей. В настоящее время СПИД занимает третье место в мире в группе смертельных исходов после заболеваний сердечно-сосудистой системы и новообразований, а среди детей ВИЧ/СПИД является основной причиной смерти в большинстве развивающихся стран. Распространение ВИЧ– инфекции в России приобрело характер пандемии. В Великом Новгороде и Новгородской области зарегистрировано 1687 ВИЧ–инфицированных на 31.03.2012г. Активация герпесвирусной инфекции у ВИЧ–инфицированных больных, помимо общего усиления репликации ВИЧ, происходит с повышенным выделением вирионов ВИЧ в местах герпетических кожных высыпаний, которые не всегда имеют характерный для герпеса вид. Наиболее важно то, что при этом могут образовываться частицы смешанного фенотипа – вирионы ВИЧ, “одетые” в оболочку герпеса. Такие “закамуфлированные” частицы в отличие от обычных вирионов ВИЧ способны инфицировать различные типы клеток, включая эпителиальные клетки и фибробласты, давая при этом продуктивную ВИЧ–инфекцию, то есть становится возможным заражение ВИЧ через контакты с кожей и слизистой оболочкой. Доказано, что вирусами простого герпеса инфицировано 65-90% взрослого и детского населения планеты. Среди онкологических больных у 50% лиц отмечена герпетическая инфекция, при ВИЧ – инфекции и СПИДе – в 95-100% случаев. В России в конце XX в. сложилась крайне неблагополучная ситуация по вирусным гепатитам В и С, они приобрели большое социальное значение, так как ставят под угрозу здоровье нации и безопасности страны. На этом фоне стала нарастать заболеваемость хроническими формами ВГВ. Рост вирусных гепатитов и других заболеваний печени может быть связан с действием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими свойствами. Токсические гепатиты остаются серьезной проблемой органов расшифровываются. психотропным здравоохранения Важная препаратам, противотуберкулезной терапии. роль и этиологически принадлежит активной недостаточно наркотикам, антиретровирусной другим терапии и Цель работы Изучить клиническую, патогенетическую и иммунологическую роль инфекционного фактора при ВИЧ/СПИД инфекции и усовершенствовать индивидуализированную терапию СПИД-ассоциированных заболеваний. Этапы работы: 1. Подготовительный; 2. Изучение клинико-лабораторных показателей у ВИЧ/СПИД больных в ассоциации с бактериально/микотическими инфекциями; 3. Изучение клинико-лабораторных показателей у ВИЧ/СПИД больных в ассоциации с вирусными инфекциями; 4. Изучение иммунопатологических реакций; 5. Аналитический; 6. Разработка практических рекомендаций ПНИР. Цель этапа - изучить клинико-лабораторные показатели у ВИЧ/СПИД больных в ассоциации с вирусными инфекциями. Задачи этапа: 1. Изучить клинико-лабораторные показатели у ВИЧ/СПИД у ВИЧ/СПИД больных с герпесвирусной инфекцией; 2. Изучить клинико-лабораторные показатели больных с хроническими вирусными гепатитами. Место проведения - Новгородский Государственный университет имени Ярослава Мудрого, Новгородская областная инфекционная больница, Новгородский Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями «Хелпер». ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ВИЧ/СПИД БОЛЬНЫХ В АССОЦИАЦИИ С ВИРУСНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ 1.1. ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ВИЧ/СПИД БОЛЬНЫХ С ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ Герпесвирусные инфекции являются широко распространенными заболеваниями во всем мире. В последние годы в связи с эпидемическим подъемом заболеваемости ВИЧ-инфекцией их роль возросла. ВИЧ-инфекция сопровождается развитием оппортунистических заболеваний, среди которых герпесвирусы занимают одно из ведущих мест. Наиболее распространенными среди них являются поражения, связанные с вирусами простого герпеса, варицелла зостер, цитомегаловирусом, также часто встречаются заболевания, обусловленные вирусами Эпштейна-Барр, 6, 7 и 8 типами. Простой герпес 1-го и 2-го типов встречается у 60–80% ВИЧинфицированных, вызывая кожно-слизистые язвенные поражения, заболевания нервной системы. Опоясывающий герпес наблюдается у 15–30% больных с ВИЧ-инфекцией и является одним из ранних маркеров иммуносупрессии. Цитомегаловирусная инфекция — одно из самых тяжелых оппортунистических заболеваний при СПИДе, которое часто является непосредственной причиной летальных исходов. Инфекция Эпштейна-Барр на фоне тяжелой иммуносупрессии вызывает генерализованные поражения, опухоли. С вирусами герпесов 6-го и 7-го типов связывают развитие лимфопролиферативных заболеваний, злокачественных лимфом. Вирус герпеса 8-го типа — вирус, ассоциированный с саркомой Капоши. По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции тяжесть герпесвирусных поражений усугубляется, это требует своевременной диагностики и проведения профилактической или лечебной противовирусной терапии. Герпесвирусные инфекции (ГВИ) вызываются вирусами из семейства герпесвирусов, которые инфицируют человека в ранние сроки жизни с переходом в латентное течение или персистентную инфекцию с минимальным повреждающим эффектом. Герпесвирусы (ГВ) способны реактивироваться и реплицироваться в условиях полноценно функционирующей иммунной системы, а также вызывать многообразные манифестные формы заболеваний в условиях возникновения иммунодефицита. Известно около 80 представителей этого семейства, имеющих широчайший круг хозяев, восемь из них выделены от человека: вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов — ВПГ1 и ВПГ2, вирус ветряной оспы/опоясывающего герпеса — ВВО, вирус Эпштейна-Барр — ВЭБ, цитомегаловирус — ЦМВ, вирус герпеса человека 6 — ВГЧ-6, вирус герпеса человека 7 — ВГЧ-7, вирус герпеса человека 8 — ВГЧ-8. Все герпесвирусы являются ДНК — содержащими вирусами. Представители ГВ на основе биологических свойств сгруппированы в три подсемейства — альфа, бета и гамма. В подсемейство альфагерпесвирусов входят ВПГ1, ВПГ2, ВЗВ; к бетагерпесвирусам относятся ЦМВ, ВГЧ-6, ВГЧ-7; гаммавирусам — ВЭБ, ВГЧ-8. У больных с ВИЧ-инфекцией могут встречаться различные типы герпесвирусов и формы герпесвирусных заболеваний. ВИЧ и герпесвирусы могут взаимодействовать и вызывать прогрессирование друг друга. На фоне ВИЧ-инфекции, особенно на поздних стадиях при выраженном иммунодефиците многие ГВИ имеют генерализованное течение и могут угрожать жизни больных. Активация герпесвирусной инфекции у ВИЧ–инфицированных больных, помимо общего усиления репликации ВИЧ, происходит с повышенным выделением вирионов ВИЧ в местах герпетических кожных высыпаний, которые не всегда имеют характерный для герпеса вид. Наиболее важно то, что при этом могут образовываться частицы смешанного фенотипа – вирионы ВИЧ, “одетые” в оболочку герпеса. Такие “закамуфлированные” частицы в отличие от обычных вирионов ВИЧ способны инфицировать различные типы клеток, включая эпителиальные клетки и фибробласты, давая при этом продуктивную ВИЧ–инфекцию, то есть становится возможным заражение ВИЧ через контакты с кожей и слизистой оболочкой. Доказано, что вирусами простого герпеса инфицировано 65-90% взрослого и детского населения планеты. Среди онкологических больных у 50% лиц отмечена герпетическая инфекция, при ВИЧ – инфекции и СПИДе – в 95-100% случаев. При герпесе развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы и ее неспособностью элиминировать вирус из организма. Сохраняющиеся в течение всей жизни, иногда в довольно высоких титрах, вируснейтрализующие антитела хотя и препятствуют распространению, но не предупреждают возникновения рецидивов. Спектр клинических проявлений герпесвирусных инфекций отличается значительным разнообразием. Он зависит от локализации патологического процесса и его распространенности, состояний иммунной системы больного и антигенного типа вируса. Более тяжелое течение заболевания отмечается после первичного инфицирования, когда отсутствуют специфические антитела к вирусу герпеса, у детей раннего возраста с незрелой иммунной системой, при иммунодефицитных состояниях различного генеза, в том числе при СПИДе. Так, клинические проявления инфекции, протекавшие ранее латентно, могут быть тяжелыми на фоне иммунодефицитных состояний, с тенденцией к генерализации и развитию осложнений, которые подчас определяют течение и исход основного заболевания, создавая угрозу для здоровья и жизни пациента. Известно, что геном ВПГ может интегрировать с генами некоторых вирусов, вызывая их активацию. Еще в 1987 г. О. Lachman получил убедительные данные, что ВПГ может активировать провирус ВИЧ с последующим прогрессированием инфекции. Практически у всех больных ВИЧ-инфекцией отмечается рецидивирующий герпес. Следует учитывать, что наличие рецидивирующего эрозивно-язвенного генитального герпеса создает благоприятные условия для заражения при половых контактах с ВИЧ-инфицированными. Вертикальная и горизонтальная передачи ВПГ при генитальном герпесе сходны с таковыми при ВИЧ-инфекции, за исключением того, что при локализованном герпесе из-за кратковременного пребывания вируса в крови парентеральный путь пере дачи реализуется редко. Группы риска при генитальном герпесе те же, что и при ВИЧинфекции: проститутки, гомо- и бисексуалы, лица, ведущие беспорядочную половую жизнь. Уже в первые годы изучения ВИЧ-инфекции/СПИДа Комитет Экспертов ВОЗ включил рецидивирующую герпетическую инфекцию в число заболеваний, которые с очень высокой долей вероятности, при отсутствии других причин иммунодефицита, свидетельствуют о наличии у больного ВИЧ-инфекции/СПИДа. В дальнейшем, в соответствии с рекомендациями Центра по контролю за болезнями (Атланта, США) и ВОЗ, герпетическая инфекция была внесена в перечень 12 СПИД-индикаторных заболеваний, достоверная лабораторная диагностика которых позволяет ставить клинический диагноз СПИДа. Наличие инфекции, обусловленной вирусом простого герпеса, с язвенными поражениями на коже и/или слизистых оболочках, которые персистируют более 1 месяца, а также герпетического бронхита, пневмонии или эзофагита любой продолжительности у больного старше 1 месяца является достаточным основанием для постановки диагноза СПИДа. Если при этом число Т-хелперов менее 400 клеток в 1 мкл, то такой диагноз оправдан даже при отсутствии результатов серологического исследования на антитела к ВИЧ. Вместе с тем СПИД-индикаторная форма герпеса в виде характерных язвенных поражений кожи и слизистых оболочек развивается лишь у 25% больных СПИДом. У детей хронические поражения кожи и/или слизистых оболочек, диссеминированная герпетическая инфекция, а также два или более случаев герпетического стоматита в течение года являются критерием для интерпретации ВИЧ-инфекции как клинически выраженного заболевания СПИДом. При иммунодефицитном нарушениями в состоянии Т-клеточном звене больных, иммунитета, обусловленном риск развития рецидивирующей герпетической инфекции увеличивается в несколько раз. Наиболее часто иммунный дефицит возникает при ВИЧ-инфекции, онкологических заболеваниях, лучевой и иммуносупрессивной терапии. Протекает тяжело и может быть непосредственной причиной смерти. Кожные высыпания имеют тенденцию к распространению и не склонны к произвольному излечению. Заболевание может приобрести генерализованный характер с мультиорганными повреждениями. Часто в процесс вовлекается ЦНС. Поражение глаз нередко проявляется хориоретинитом. Течение герпетической инфекции у таких больных часто осложняет присоединение вторичной инфекции с развитием пневмонии, пиелита, цистита, абсцессов и гнойников. Обычно инфицирование ВПГ происходит раньше, чем ВИЧ, и при иммунном дефиците герпетическая инфекция рецидивирует, нередко являясь первым признаком ВИЧ-инфекции. По наблюдениям у больных ВИЧинфекцией: • в стадии IV А герпетическая инфекция — вторая по частоте среди вторичных заболеваний после дерматомикозов; • в стадии IV Б всегда присутствуют трудно поддающиеся терапии поражения кожи и слизистых грибками и ВПГ; • в стадии СПИДа среди вторичных заболеваний на первое место выходят цитомегаловирусная инфекция и простой герпес, который имеет распространенную форму и упорное рецидивирующее течение. Герпетическая инфекция часто рецидивирует у больных, перенесших трансплантацию костного мозга. При очень глубоких иммунодефицитных состояниях герпетическая инфекция обычно протекает в атипичной и более тяжелой форме. Так, стоматит принимает язвенно-некротический характер с повреждением языка и десен, нередко процесс распространяется на лицо, глотку, пищевод. Поражения кожи также язвенно-некротические, более обширные, могут сопровождаться интенсивной болью и долго заживают. Регистрируется зостериподобная инфекция. При висцеральной диссеминации поражения внутренних органов (пневмония, гепатит, надпочечниковая недостаточность) и нервной системы (энцефалит) протекают тяжело и обусловливают высокую летальность. Часто присоединяются вторичная бактериальная и грибковая инфекции. Эпидемия ВИЧ-инфекции внесла радикальные изменения в частоту, распространенность и патоморфогенез цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ). Уникальная способность ВИЧ разрушать иммунную систему является фактором, способствующим активизации ЦМВИ и развитию генерализованных форм заболевания. Данная патология настолько характерна для ВИЧ-инфекции, что в основной классификации СПИДа, разработанной Центрами по контролю за заболеваемостью (СДС) США, цитомегаловирусное поражение органов (за исключением печени, селезенки, лимфатических узлов) у больного старше 1 месяца включено в перечень 11 точно диагностируемых СПИД-ассоциированных заболеваний даже при отсутствии лабораторного подтверждения ВИЧ-инфекции. ЦМВИ занимает одно из первых мест в структуре вторичных заболеваний у ВИЧинфицированных больных, нередко являясь причиной их смерти. ЦМВИ предъявляет серьезную проблему для практического здравоохранения, так как является не только одной из причин врожденной патологии у детей, тяжелых осложнений у реципиентов органов, но и вызывает генерализованное заболевание у ВИЧ-инфицированных лиц. Именно со значительной ролью ЦМВИ на заключительной стадии ВИЧ- инфекции во многом связано возрождение интереса исследователей и врачей к цитомегалии. Клинически выраженная ЦМВИ имеет место у 20—40 % больных СПИДом, не получающих антиретровирусную терапию, и служит непосредственной причиной их смерти в 10—15 % случаев. По данным Ермак Т.Н. и соавтор. в 2003 г. среди больных с ВИЧ-инфекцией на стадии СПИДа, наблюдавшихся в МГЦ СПИД, диагноз манифестной ЦМВИ был поставлен в 21 % случаев. По данныи Цизерлинг В.А. в Санкт-Петербурге среди 71 умершего больного на стадии СПИДа ЦМВИ была диагностирована в 35,2 % случаев. ЦМВ является одним из основных возбудителей вторичных инфекций при СПИДе. Установлено, что практически все бессимптомные носители ВИЧ переносят ЦМВИ. Ассоциация ЦМВ и ВИЧ обычно создает предпосылки для активации и диссеминации возбудителей. 11с случайно ЦМВИ — главная причина заболеваемости и смертности этих больных. Более чем у 40% пациентов со СПИДом развивается генерализованная форма ЦМВИ. Необходимо помнить, что почти 100% больных СПИДом являются ЦМВ-серопозитивными и подвержены высокому риску реинфицирования. У пациентов со СПИДом ЦМВИ может поражать почти все органы, но наиболее часто инфицируются ЦНС и органы ЖКТ. Почти у 20-25% больных развивается симптоматика ЦМВ-ретинита как проявление ЦМВ-поражения ЦНС. У 2-13% больных СПИДом отмечается ЦМВ-поражение ЖКТ, проявления которого — эзофагит, гастрит и энтерит. Клинически выраженная ЦМВИ обычно является результатом реактивации латентной инфекции. При изучении механизмов реактивации ЦМВИ установлена корреляция между повышением уровня цитокинов в плазме, таких как ФНО, у-ИФН, ИЛ-6, ИЛ-8, и развитием антигенемии. Предполагается, что цитокины могут играть существенную роль в реактивации ЦМВИ, а также обусловливать подавление экспрессии ЦМВ в астроглиальных клетках, в частности, ФНО, ИЛ-1 и у-ИФН. Имеются данные, что ЦМВ может служить не только этиологическим агентом свойственных ему поражений, но и ко-фактором развития или отягощения некоторых патологических процессов, наблюдаемых у больных СПИДом (например, пневмоцистной пневмонии). Пневмоцистная и цитомегаловирусная инфекции взаимоактивируют свое распространение; в трансформации пневмоцистной инфекции в болезнь и в ее неблагоприятном исходе ЦМВ играет важную роль. При ЦМВ-пневмонии у больных СПИДом в 62% случаев отмечается ко-инфекция Р. carinii. Смертность от пневмонии, вызываемой обоими возбудителями, может достигать 92%, тогда как при моноинфекции ЦМВ — 75%. Предполагается, что ЦМВ является важным кофактором в процессе инфицирования лимфоцитов ВИЧ и нередко также в степени экспрессии ВИЧ-инфекции. Практически у всех больных СПИДом мужчин-гомосексуалистов и наркоманов отмечаются проявления ЦМВИ, что можно объяснить как высокой частотой реинфекции, так и преимущественными путями заражения этим вирусом через кровь и сексуальные контакты. Механизмы передачи обеих инфекций могут быть идентичными. Титры антител к ЦМВ у серопозитивных гомосексуалистов выше, чем у серопозитивных гетеросексуалистов. Важно отметить также следующее. Выявленное избирательное поражение Т-хелперов с менее существенными изменениями Т-супрессоров, снижением соотношения СД4/СД8 характерны не только для СПИДа, но и для ЦМВИ. Среди многих инфекций вирусной этиологии по силе повреждающего действия на Т-клетки ЦМВ уступает лишь ВИЧ. При этом взаимодействие между двумя вирусами приводит к дополнительной иммуносупрессии. ВИЧ-инфицированные в стадии СПИДа в связи с прогрессирующим иммунодефицитом генерализованных подвергаются тяжелых форм высокому ЦМВИ риску с развития висцеральными и диссеминированными поражениями. Причем по мере прогрессирования иммунодефицита утяжеляются поражения, вызванные вирусом цитомегалии. Генерализация проявляется высокой лихорадкой, гранулоцитопенией, тромбоцитопенической пурпурой, макулопапулезной сыпью и органными поражениями. Тяжелые органные поражения и диссеминированные формы инфекции у пациентов со СПИДом проявляются поражением глаз (хориоретинит), ЦНС (энцефалит), легких (интерстициальная пневмония), желудочнокишечного тракта (эзофагит, язвенный колит), печени (гепатит), что в совокупности приводит к летальному исходу. Хориоретинит ЦМВ-природы встречается особенно часто, более чем у половины больных, и обнаруживается у пациентов с глубоким истощением иммунной системы, при содержании СД4 лимфоцитов менее 50 кл/мкл. Офтальмологическое обследование выявляет многочисленные признаки воспалительного процесса (геморрагии, отек, некрозы) задолго до проявления каких-либо субъективных нарушений зрения, вынуждающих пациента обратиться к окулисту. В итоге отсутствие контроля за течением процесса может привести к потере зрения. Для начала болезни характерны поражения одного глаза, при ее прогрессировании поражается и второй глаз. Больные отмечают ухудшение зрения, «пленку перед глазами». Регистрируется сужение полей зрения, при офтальмоскопии — появление белых ватоподобных очагов на сетчатке, окруженных геморрагиями. В конечном счете, развивается ретинальный некроз с полной потерей зрения. Степень поражения легких при ЦМВИ у ВИЧ-инфицированных больных варьирует от минимально выраженного пневмонита до тяжелого диффузного поражения мелких бронхов и альвеол с последующим развитием пневмофиброза, представляющих собой последовательные стадии единого процесса. При этом в основе легочного фиброза персистирующий с цитомегаловирусный альвеолит лежит разрушением нормального строения альвеолы и аномальным развитием соедини тельной ткани. Нарушение целостности альвеолярного эпителия сопровождается пролиферацией фибробластов, повышенной продукцией коллагена и образованием в легких интерстициальной и интраальвеолярной соединительной ткани. Клинически ЦМВ-пневмония характеризуется затяжным течением, склонностью к обострениям и проявляется сильным приступообразным сухим кашлем или кашлем со скудной слизистой мокротой, умеренной одышкой, рассеянными крепитирующими хрипами, существенным повышением температуры тела, а также многочисленными очаговыми тенями на фоне усиленного легочного рисунка. При поражении легких процесс активации и прогрессирования ЦМВИ тесно взаимосвязан с предшествующими или присоединяющимися воспалительными процессами различной этиологии с необратимым патологическим процессом. ЦМВ в легких у больных СПИДом всегда сочетается с выделением многих других возбудителей, и трудно определить специфичность и удельный вес каждого возбудителя в наблюдаемой патологии легких. У больных СПИДом нередко, как отмечалось, встречаются поражения ЦНС цитомегаловирусной природы (41%), нередко в сочетании с хориоретинитом. Описаны подострые энцефалиты, сопровождающиеся повышением температуры разной степени выраженности, проявляющиеся симптомами изменения личности, снижением концентрации внимания, психическими расстройствами, упорными головными болями. Течение затяжное. Клинические проявления соответствуют диффузному поражению головного мозга. Диагноз ЦМВ-поражения мозга устанавливается биопсией мозга (околожелудочковые некрозы, гигантские клетки с внутриядерными и внутрицитоплазматическими включениями), а также возможным выделением вирусной ДНК и антигена из СМЖ. Энцефалит может сочетаться с признаками серозного менингита. В СМЖ — умеренный плеоцитоз, повышение содержания белка. Относительно реже развивается полирадикулоневропатия: у таких больных появляются боли и парестезия в ногах, в области крестца, слабость и дряблость мышц, арефлексия, функциональная недостаточность сфинктеров. Позже присоединяется слабость в руках. Описаны также ЦМВ-восходящие миелиты, некротические спинальные поражения. Довольно частыми при СПИДе являются поражения надпочечников ЦМВ-природы. У пациентов развивается Аддисонова болезнь, проявляющаяся похудением, тошнотой, рвотой, слабостью, головными болями, обморока ми, ортостатическими коллапсами, гиперпигментацией, шаткостью походки и электролитными нарушениями (гипонатриемией и гиперкалиемией). Для больных СПИДом с ЦМВИ очень характерно поражение ЖКТ с клиникой эзофагита, энтероколита, колита. Наиболее типичными жалобами таких пациентов являются лихорадка, диарея, потеря в весе, анорексия, в связи, с чем необходимо проводить дифференциальный диагноз с криптоспоридиозом, изоспорозом, лямблиозом, амебиазом, дизентерией, сальмонеллезом, кампилобактериозом. На ректороманоскопии определяются диффузные геморрагии в подслизистой оболочке и диффузные изъязвления слизистой. Нередко поражения слизистой кишечника приводят к ее перфорации. Около трети ВИЧ-инфицированных больных с генерализованной ЦМВИ имеют патологию пищеварительной системы. При этом патологические изменения могут иметь разную локализацию — от ротовой полости до прямой кишки. В литературе, посвященной патологии пищеварительной системы у больных с ВИЧ-инфекцией, ЦМВ обязательно указывается среди наиболее частых этиологических причин эрозивноязвенного фарингита, эзофагита, гастрита, энтероколита, а также холангита, панкреатита и гепатита. Несмотря на тяжелые, представляющие реальную угрозу жизни ВИЧинфицированных больных органные поражения цитомегаловирусной природы, в настоящее время вопросы клинической характеристики, пато- и морфогенеза органных поражений при цитомегалии остаются неразработанными, по-прежнему не ясны непосредственные причины и механизмы смерти больных с ЦМВИ. В этиологии эзофагитов у ВИЧ-инфицированных больных ЦМВ занимает второе место после грибов рода Candida и является основным виновником язвенных дефектов слизистой оболочки пищевода. В научной литературе обсуждается возможный онкогенный потенциал ЦМВ и его участие в развитии рака желудочно-кишечного тракта и легких у лиц с подавленным иммунитетом. Согласно наблюдениям Шагильдяна и соавт., у трех умерших ВИЧ-инфицированных больных с манифестной ЦМВИ, протекавшей с поражением кишечника, был диагностирован рак: в двух наблюдениях — сигмовидного и прямого отделов, в одном — метастаз мелкоклеточного рака легких в тощей кишке. Опухоли толстой кишки были эндофитными, небольшими по протяженности, имели строение аденокарциномы и мало-дифференцированного рака. Цитомегаловирусный метаморфоз клеток присутствовал в обоих случаях как в периферийных, так и в центральных отделах опухолей, в эпителии деформированных желез и эндотелии сосудов на фоне хронического воспалительного процесса. В тонкой кишке опухоль имела экзофитную форму в виде узла с неровной поверхностью и с диффузной цитомегаловирусной трансформацией эпителия. В одном случае, при котором манифестная ЦМВИ сочеталась с генерализованной саркомой Капоши, были выявлены одновременно язвенные эзофагит ЦМВ-этиологии и поражение пилорического отдела желудка, где в местах изъязвлений саркомы Капоши были обнаружены гигантские цитомегаловирусные клетки. В другом случае сочетания ЦМВИ с саркомой Капоши ЦМК присутствовали в сосудах спаянного с серозной оболочкой сальника. Отметим, что нами также зафиксированы случаи сочетания ЦМВ-поражения и рака легких у больных с ВИЧ-инфекцией. В 40—50 % случаев язвы пищевода и гастродуоденальные язвы обусловлены действием ЦМВ, 15— 40 % случаев хронической диареи связаны с ЦМВ-патологией кишечника. Однако, несмотря на высокую частоту поражения пищеварительного тракта ЦМВ у ВИЧ-инфицированных, прижизненный диагноз ЦМВэзофагита или колита ставится не более чем четверти больных. Часто данные патологии расцениваются как кандидозное поражение пищевода или колит неясной этиологии. Это объясняется чрезвычайной редкостью обнаружения специфических ЦМК в биопсийном материале, получаемом при ЭГДС или колоноскопии. Данное обстоятельство связано с тем, что большинство биоптатов, по нашим данным, представляет собой участки некротического детрита с поверхности или краев язв либо обрывки многослойного плоского эпителия без подлежащей ткани, что делает невозможным оценку изменений в сосудистом русле, где наиболее часто встречаются ЦМК, на уровне подслизистого и мышечного слоев. При поражении кишечника отсутствие в биопсийных препаратах ЦМК может быть связано и с частым проведением тяжело больным только сигмоидоскопии, а не полной колоноскопии, которая в действительности необходима, так как излюбленная локализация язвенных дефектов ЦМВприроды — верхние отделы толстой кишки (40—68 % случаев). Проведен ретроспективный анализ историй болезни больных, умерших с диагнозом Проанализированы специализированного ВИЧ-инфекция результаты отделения и за исходы ГУЗ период лечения 2004-2011 698 «Новгородская гг. больных областная инфекционная больница». Анализ аутопсий проводился на основании заключений патологоанатомических протоколов. В изучаемую группу вошли как пациенты с ранее известным ВИЧ-статусом так и пациенты с впервые выявленной ВИЧ-инфекцией во время госпитализации. Среди наблюдаемой группы больных отмечен высокий процент социально дезадаптированных лиц (больные хроническим алкоголизмом и наркопотребители) не состоявших на диспансерном учете (таблица 1). Таблица 1 Социальный статус умерших больных с ВИЧ-инфекцией в период 2004-2010 гг. Социальный статус АБС Работающие 6 Не работающие 15 Лица без определенного места жительства 1 Наркозависимые 21 Страдающие хроническим алкоголизм 2 Инвалиды 2 За анализируемый период % 12,8 31,9 2,12 44,7 4,25 4,25 в больнице была оказана медицинская помощь 743 пациентам с диагнозом ВИЧ-инфекция. Из этого числа умерли 47 пациентов, из них в стадии СПИДа — 68,1%, общая летальность составила – 6,23%. Наибольшее число летальных исходов как среди мужчин, так и среди женщин регистрируется в возрастной группе 20-39 лет: мужчин — 89,3%; женщин — 89,5%. Число умерших мужчин в 1,47 раза превышает число летальных исходов у женщин, что отражает общие статистические закономерности (таблица 2). Таблица 2 Распределение умерших пациентов по полу и возрасту Возраст/пол М % Ж % 20-29 12 25,5 10 21,3 30-39 13 27,7 7 14,9 40-49 3 6,38 2 4,25 Старше 50 Итого 28 (59,6%) 19(40,4%) В последние годы при анализе клинических стадий заболевания больных, впервые взятых под медицинское наблюдение, выявляется манифестное течение болезни, что свидетельствует о давности заболевания и о поздней обращаемости больных за медицинской помощью. Как следствие этого отмечается рост летальности (таблица 3) среди ВИЧ-инфицированных больных в стадии СПИДа. За весь период наблюдения в стационаре умерли 47 больных с ВИЧ-инфекцией, а только в 2010 году —36,2% больных. Таблица 3 Относительное число летальных случаев Года 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Больные Относительное число летальных случаев 0 8,51 12,8 14,9 12,8 14,9 36,2 Более чем 95% смертельных исходов при СПИДе обусловлены развитием тяжелых проявлений вторичных заболеваний (преимущественно СПИДиндикаторных и опухоли). В настоящее время в Российской Федерации наблюдается тенденция к увеличению числа больных, доживших до поздних стадий ВИЧ-инфекции, не находившихся на диспансерном наблюдении, и в большинстве случаев не знавших о своем профилактического ВИЧ-статусе лечения и, соответственно, оппортунистических не получавших заболеваний и антиретровирусной терапии. Известно, что у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем ниже уровень СД4клеток, тем большее количество инфекций развивается на фоне основного заболевания. В структуре вторичных поражений у больных ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации фигурируют различные заболевания. Наибольшее число из них приходится на туберкулез, цитомегаловирусную инфекцию, церебральный токсоплазмоз, тяжелые проявления кандидоза, герпетических инфекций. Профилактика, диагностика и лечение вторичных заболеваний являются важнейшими составляющими комплексной медицинской помощи. Химиопрофилактику вторичных заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией проводят как первичную — до развития этих поражений (превентивная терапия, назначаемая на основании эпидемиологических, клинических и иммунологических показаний), так и вторичную — для предотвращения рецидивов после проведенной терапии. Анализ смертельных исходов показал, что в половине процентов случаев летального исхода были оппортунистические инфекции (таблица 4). Таблица 4 Причины смерти пациентов с диагнозом ВИЧ-инфекция в 2004-2010 гг. Причина смерти АБС число % случаев Туберкулез генерализованный 11 23,4 Пневмоцистная пневмония 4 8,51 Криптококковый менингоэнцефалит Токсоплазмоз головного мозга 2 4,25 Менингоэнцефалит не уточненной этиологии 1 2,13 Неходжкинская лимфома Цитомегаловирусная инфекция 1 2,13 Генерализованная герпетическая инфекция 1 2,13 Саркома Капоши 1 2,13 Ангиогенный сепсис 7 14,9 Вирусные гепатиты в цирротической стадии 10 21,3 Бактериальные осложнения 9 19,4 Из числа проанализированных случаев антиретровирусные препараты принимали 2.13% больных. Причем терапия была начата на фоне критически низкого уровня СД4-клеток. Известно, что благополучие начатой терапии прямо пропорционально количеству СД4-клеток. 6 человек самостоятельно прекратили терапию из-за отсутствия приверженности, или лечение было отменено из-за побочных эффектов препаратов, а также в связи с приемом наркотических веществ. Основными причинами низкого уровня охвата ВААРТ больных с ВИЧ из анализируемой группы были асоциальное поведение, нежелание обращаться в медицинские учреждения и менять образ жизни, даже в том случае, когда пациенту было известно о его заболевании. Никто из анализируемых больных не получал профилактику СПИДиндикаторных заболеваний, что свидетельствует о недостатках в организации диспансерного наблюдения и ведения таких пациентов. В Новгороде как и в других городах ежегодно увеличивается число поздно выявленных больных, которые поступают в медицинские учреждения в тяжелом и крайне тяжелом состоянии, диагноз ВИЧ-инфекция которым устанавливают за несколько дней до смерти (таблица 5). Диагноз ВИЧ- инфекция в 12,8% устанавливался пациентам в течение последней госпитализации. Таблица 5 Поздно выявленные случаи ВИЧ-инфекции среди госпитализированных Года 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Больные Поздно выявленные случаи - - - - 1 - 6 Понятие «поздно выявленные случаи ВИЧ-инфекции» включает в себя пациентов с впервые установленным диагнозом при клинической картине СПИДа и/или при уровне СД4-лимфоцитов менее 350 кл/мкл. Пациенты с таким диагнозом представляют серьёзную проблему для системы здравоохранения. Их лечение является более дорогостоящим и не столь эффективным. Лишь 6,38% пациентов, из числа анализируемых состояли на регулярном диспансерном учете в Центре СПИД. Низкий уровень диспансерного наблюдения за пациентами объясняется психологическими особенностями такой категории больных и недостатками в организации медицинской помощи людям с низким социальным уровнем. Анализируя причины смерти больных с ВИЧ/СПИДом, мы выделили заболевания, которые наблюдались наиболее часто: хронический вирусный гепатит в стадии декомпенсации, ангиогенный сепсис, генерализованный туберкулез. Больные поступали в отделение в тяжелом состоянии. У большинства из них смертельные исходы наступали в первые 7–10 дней от поступления в стационар. Достоверно чаще среди причин смерти больных был хронический вирусный гепатит в цирротической стадии в сравнении с другими причинами смерти (р>0,05). Из сопутствующих заболеваний у ВИЧинфицированных наиболее часто встречались следующие: хронические вирусные гепатиты в стадии цирроза — у 27,3% пациентов; бактериальные осложнениия — у 19,4%пациентов; ангиогенный сепсис – у 14,9% пациентов и кандидоз ЖКТ (59,6%), который носил рецидивирующий характер. Высокая частота смертельных исходов наблюдалась вследствие осложнений хронического вирусного гепатита в декомпенсированной цирротической стадии особенно у больных в стадии СПИДа при уровне CД4лимфоцитов ниже 200 кл/мкл. Смертельные исходы от вирусных циррозов печени наблюдались и на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, при этом уровень CD4-лимфоцитов был выше 200 кл/мкл и колебался в широких пределах (от 200 до 500 кл/мкл). Также у пациентов часто регистрировались гепатиты С и гепатиты В+С как сопутствующие болезни. При парентеральном пути заражения преобладал гепатит С и гепатиты смешанной этиологии: ГВ+С, ГВ+С+D. Вирусный гепатит по этиологическому фактору у умерших больных распределялись следующим образом: хронический вирусный гепатит С у 46,8% больных; сочетание хронического вирусного гепатита С и В у 14,9% больных; сочетание хронического вирусного гепатита С, В, D у 4,25% больных;— хронический вирусный неверифицированный гепатит у 2,13% больных. Следовательно, большинство больных были с вирусным гепатитом В и С. У 31,2% больных с хроническим вирусным гепатитом заболевание было диагностировано уже в цирротической стадии с наличием асцита и других признаков портальной гипертензии. Клинически диагноз хронического гепатита в цирротической стадии был подтвержден у всех больных не только прижизненно, но и по результатам аутопсий. Основными причинами смерти являлись кровотечения из варикозных вен пищевода и желудка, асцит, перитонит и другие бактериальные осложнения. Печеночная энцефалопатия имела непрерывно прогрессирующий или рецидивирующий характер. Туберкулез является одной из наиболее частых оппортунистических инфекций. В мире ежегодно число больных туберкулезом увеличивается на 2%. В настоящее время туберкулез является одной из ведущих причин смерти людей, зараженных ВИЧ. Известно, что ВИЧ-инфекция является фактором риска развития активного туберкулеза у инфицированных микобактериями туберкулеза. Риск развития туберкулеза у таких больных возрастает с усилением иммунодепрессии. Известно, что у лиц, инфицированных ВИЧ и микобактериями туберкулеза, ежегодная вероятность развития туберкулеза составляет около 10%, тогда как у не инфицированных ВИЧ эта вероятность не превышает 10% на протяжении всей жизни. По данным Рахмановой А.Г. у больных на ранних стадиях ВИЧинфекции и в течение первых 2 лет наблюдения туберкулез имеет те же формы и клинические проявления, что и у больных, не инфицированных ВИЧ. На поздних стадиях, как правило, развиваются генерализованные, диссеминированные с распадом формы туберкулеза, он наиболее часто протекает с осложнениями. Сложность диагностики туберкулеза обусловлена иммунодефицитом, развитием большого спектра СПИД-оппортунистических инфекций и вторичных заболеваний, редким выявлением микобактерий туберкулеза в мокроте у больных ВИЧ-инфекцией на поздней стадии заболевания, часто отрицательными реакциями Манту. Случаи генерализованного атипичного микобактериоза заслуживают отдельного внимания, которые были выявлены у 5-х больных. У 4 из 11 больных туберкулезом были выделены из мокроты микобактерии туберкулеза. Количество умерших от туберкулеза в отделении составило 23,4% больных. Это были пациенты из социально отягощенной группы: бомжи, активные потребители наркотических веществ. Все они поступили в отделение в стадии СПИДа в тяжелом состоянии, и сложность диагностики туберкулеза была обусловлена тем, что у этих пациентов наблюдались СПИД-ассоциированные инфекции. Необходимо заметить, что в работе представлено число летальных случаев от туберкулеза по материалам специализированного отделения, не включено число летальных случаев от туберкулеза, которые регистрировались в протиботуберкулезных диспансеров. Поэтому можно уверенно предположить, что реальный уровень летальности от туберкулеза значительно выше. 1.2 ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ВИЧ/СПИД БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ До недавнего времени у ВИЧ-инфицированных пациентов развитие оппортунистических инфекций при падении уровня CД4+ лимфоцитов ниже критического уровня ограничивало ожидаемую продолжительность жизни [1]. Вследствие этого наличие других заболеваний, в частности, хронических гепатитов, представляло собой менее актуальную проблему, так как большинство пациентов погибало до того, как эта патология начинала оказывать серьезное влияние на состояние их здоровья. Однако внедрение в конце 80-х годов высокоактивных антиретровирусных препаратов и широкие возможности предотвращения большинства распространенных оппортунистических инфекций способствовали удлинению бессимптомного периода и существенному повышению выживаемости ВИЧ-инфицированных пациентов [2]. Изменение в последние годы спектра патологии, ассоциирующейся с ВИЧ-инфекцией, означает, что для ВИЧ-инфицированных лиц принципиальное значение приобретают заболевания, не игравшие прежде существенной роли. Среди таких заболеваний важное место занимают вирусные поражения печени, в частности хронический вирусный гепатит С (ХГС). ВИЧ и синдром приобретенного иммунодефицита оставляли в тени гепатит С в течение многих лет. В настоящее время ХГС все в большей степени определяет заболеваемость и смертность ВИЧ-инфицированных больных [3]. По данным Центра вирусных гепатитов НИИЭМ им. Пастера при анализе показателей заболеваемости регистрируемых форм вирусного гепатита С (ВГС) в СЗФО в 1999 г. и 2007 г. имелись существенные отличия. В 1999 г. заболеваемость острым ГС (ОГС) составляла 21,8 на 100 тыс. населения, хроническим ГС (ХГС) - 34,3, а регистрация «носительства» вируса ГС достигла 95,5. В 2007 г. заболеваемость ОГС составляла лишь 5,3 на 100 тыс. населения, ХГС - 60,5, «носительство» вируса ГС регистрировалось с частотой 121,1. Снижение показателей ОГС возможно свидетельствует об успехах в профилактике первичных заражений или изменении действующих путей передачи. Необходимо отметить, что соотношение ОГС/ХГС варьирует в больших пределах также и на отдельно взятых территориях СЗФО. Случаи ОГС в 2007 г. с наибольшей частотой регистрировались в Ленинградской области (показатель заболеваемости на 100 тыс. населения составлял 10,0), Санкт-Петербурге (7,5) и Республике Карелия (6,6), а заболеваемость хроническим гепатитом С наиболее высокой была в Ненецком автономном округе (104,8 на 100 тыс. населения), СанктПетербурге (101,2) и Мурманской области (62,0). Высокие показатели в Санкт-Петербурге по острым и хроническим формам ГС свидетельствуют о продолжающемся активном процессе распространения инфекции в городе и неблагоприятном прогнозе на ближайшие годы. Коинфекция ВГС и ВИЧ достаточно распространена, главным образом потому, что вирусы имеют общие пути передачи. До настоящего времени остаются нерешенными некоторые важные вопросы эпидемиологии этой инфекции. К ним, прежде всего, может быть отнесена слабая изученность генотипического разнообразия ВГС и его значение в формировании хронических форм этой инфекции. Известно, что в основе генетической вариабельности ВГС лежит отсутствие редактирующей активности у вирусной РНК-полимеразы, вследствие чего происходит накопление мутаций в процессе вирусной репликации. По данным сравнительного анализа вирусных геномов различия между изолятами могут достигать 35%, пропорционально распределяясь между консервативными и вариабельными областями генома. В этом случае данные изоляты принято рассматривать как различные генотипы. В настоящее время выделяют 6 основных генотипов ВГС, которые, в свою очередь, представлены несколькими субтипами. Преимущественное распространение в мире имеют 1, 2 и 3 генотипы ВГС [4-8]. Различные варианты вируса гепатита С возможно дифференцировать как на основании непосредственного изучения изменений в нуклеотидной последовательности генома возбудителя (методы генотипирования), так и с использованием серологических методов, в частности ИФА. Исследования, выполненные специалистами в разных странах мира, показали, что на одной и той же территории могут циркулировать несколько вариантов возбудителя с преобладанием определенных генотипов [8, 9]. В литературе неоднократно обсуждался вопрос о возможности смешанного заражения двумя и более субтипами ВГС. Авторы, как правило, делали вывод о том, что такие события происходят очень редко и одновременное или близкое по времени заражение двумя вариантами вируса должно приводить к быстрой элиминации одного из них [10]. Интересно заметить, что большинство выявленных случаев смешанных инфекций HCV относились к ВИЧинфицированным наркоманам, находящимся в возрасте 15–20 лет. Небольшой срок употребления наркотиков, а значит, и микроэволюции вируса в сочетании с недостаточной эффективностью иммунитета может допускать возможность краткосрочного сосуществования двух генотипов HCV в пределах одного организма [11]. Чаще всего выявлялись сочетания 2а+3а и 1а+3а [12]. По данным различных авторов, распространенность ВГС-инфекции среди ВИЧ-инфицированных пациентов варьирует от 33 до 59% [13-15], а улиц, употребляющих внутривенно различные наркотические средства, может превышать 80% [16]. По по сравнению с носительством генотипов 1а, 2, 3, 4 наличие генотипа 1b ассоциировано с более высоким уровнем виремии, большей продолжительностью заболевания и тяжестью печеночных изменений. Японскими исследователями было также установлено достоверное увеличение случаев цирроза печени у носителей генотипа 1. По данным группы американских ученых, обследовавших более 6 тысяч больных ХГС, неблагоприятное течение ВГС у больных с 1 генотипом, четко ассоциируется более высокий уровень сывороточной РНК вируса [17]. Степень инфицированности населения ВГС в Северной Евразии различна и колеблется от 0,7% (Центральный регион), 2,7% (ВосточноСибирский регион) до 3,8% (Центрально-Черноземный регион); в Монголии этот показатель составляет 10,7% [18, 19]. К особенностям распространения ГС можно отнести существенно меньшую полярность показателей в развивающихся и высокоразвитых странах. Зоны распространения ГС, сравнительно с ГВ, не столь очерчены, что можно поставить в зависимость от широкого распространения наркомании не только в развивающихся, но и в высокоразвитых странах мира и особой уязвимости наркоманов в отношении вероятности заражения ВГС-инфекцией. Во многих странах Западной Европы и Японии распространенность ГС оказалась существенно большей, чем ВИЧинфекции [20]. Наибольшее распространение ВГС-инфекция получила в Африке, Азии и Южной Европе; умеренное – во Франции, США, Австралии, Западной Европе и наиболее низкий уровень заболеваемости отмечается в Скандинавии, Швейцарии и Канаде [21]. Широкие исследования по генотипированию анти-ВГС- положительных сывороток, собранных от доноров и больных гепатитом С из различных регионов Северной Евразии, начатые с 1993 г. показали повсеместное доминирование генотипа 1b: 67,4% всех изолятов, а на Дальнем Востоке – 80–83%, однако в Центрально-Черноземном и ВолгоВятском регионах европейской части России, где выявлены наиболее высокие показатели зараженности населения ВГС, этот генотип обнаружен в 50–56% случаев. M. P. Cooremon [22] заметил, что генотип 1b ассоциируется с более тяжелыми заболеваниями печени, чем генотипы 2 и 3. Итальянский ученый V. Guadagnino [23] не обнаружил в провинции Калабрия связи между более тяжелыми клиническими проявлениями заболевания и выявлением 1b РНК. По данным японских авторов при инфицировании 2 или 1a/1b вероятность проявления клинической симптоматики значительно выше, чем при 3 типе [24]. Некоторые различия в распределении генотипов отмечены у больных ОГС и ХГС. Так, при ОГС преобладающими (77%) оказался тип lb, тип 1а составил 20%. С другой стороны, при диагнозе ХГС большинство находок (49%) составил тип la, lb был представлен в 29% случаев. Кроме того, при ХГС были обнаружены в единичных случаях типы 2а, 2b, 3а. Интересно, что в случае смешанного гепатита (ВГС, HBsAg) был обнаружен лишь тип 3а. Однако малочисленность подобного рода наблюдений не позволяет сделать какой-либо вывод. Частота хронизации при гепатите С может достигать 75–80%. Клинически выраженный хронический гепатит развивается через 10–15 лет, а до развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы от начала острой фазы может пройти 20 и 30 лет, соответственно. Преимущественное формирование ХГС установлено при инфицировании ВГС – 1b [25]. Так, M. Kobayashi [26] выявил в своих исследованиях ухудшение гистологической картины при хроническом гепатите С у пациентов с 1b в 68% случаев, в отличие от 41,7% случаев при 2 генотипе (Р<0,001). Причем титр РНК ВГС выше у пациентов с 1b, чем со 2 генотипом. Однако S. Zeurem [27] в своей исследовательской группе хронических больных не нашел корреляционной связи между генотипами и биохимическими, гистологическими результатами, а также уровнем РНК ВГС в сыворотке, хотя отмечает, что пациенты, инфицированные ВГС с 1b, 2a и 4 генотипами, были старше, чем пациенты, инфицированные ВГС 1a и 3a. Для оценки этиологической структуры ВГ в Новгородской области было исследовано 2210 проб плазмы крови и выявлено, что на долю ВГС приходится 69,9% (табл.6). ВГС в Новгородской области в 2,8 раза регистрируется чаще, чем ВГВ, и в 14,5 раз чаще, чем микст-гепатиты ВГС+ВГВ, ВГС+ВГD (Р<0,001). Таблица 6 Верификация возбудителей ВГ методом ПЦР Вирусные гепатиты С В В+D В+С Примечание: Общее число проб 2210 М + m, % 69,9+1,47* 25,30+2,32* 3,70+2,64 1,10+2,69 * Р<0,001 При анализе генотипического разнообразия ВГС получено, что генотип 1b и 3а превалирует как среди мужчин, так и среди женщин. Среди женщин превалирует генотип 1а, среди мужчин микст-генотипы – 1a+1b, 3a+1b, 3а+2b, 3а+1а и 1a+2b (табл.7). Генотипическое разнообразие ВГС оказалось неодинаковым в разных возрастных группах. Так, 1 и 3 генотипы зарегистрированы у больных в возрастных группах от 15 до 60 лет, 2 генотип определялся в возрастных группах 20–24 года, 25–29 лет и от 50 до 60 лет (Р<0,001). Таблица 7 Генотипическое разнообразие HCV (n = 968) Генотип Уд. вес (%) Мужчины (n= 575) М+m, % Женщины (n = 393) М+m, % 1a 5,0 41,67+7,19 58,33+7,19 1b 45,3 51,25+2,39 48,75+2,39 2a 3,8 48,65+8,33 51,35+8,33 2b 1,9 61,11+11,82 38,89+11,82 3a 25,1 71,60+2,90 28,40+2,90 1a+1b 2,0 73,68+10,38 26,32+10,38 3a+2b 1,7 93,75+6,25 6,25+6,25 3a+1b 10,2 71,72+4,55 28,28+4,55 3a+1а 0,4 100,0+0,00 0,00+0,00 1a+2b 0,3 100,0+0,00 0,00+0,00 2a+1b 0,3 0,00+0,00 100,0+0,00 Н/т 4,0 51,28+8,11 48,72+8,11 Коинфекция ВГС и вирусом ВИЧ достаточно распространена. В результате взаимного влияния ВИЧ и ВГС друг на друга у коинфицированных больных могут наблюдаться серьезные клинические последствия. ВГС-инфекция представляет собой неблагоприятный фактор для ВИЧинфицированных пациентов, ускоряя снижение уровня СД4+ клеток. При наличии 1 генотипа ВГС происходит наибольший риск прогрессии ВИЧинфекции, развития СПИДа с летальным исходом по сравнению с генотипами 2 и 3. Накопленная к настоящему времени информация свидетельствует о антиретровирусную негативном терапию влиянии ВГС ВИЧ-инфекции и на на проводимую ожидаемую продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных больных. Наличие ВГС может ускорить темпы развития серьезного заболевания печени, прогрессии его в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. В Новгородской области за период с 1990 г. по 2008 г. зарегистрировано 1031 ВИЧ-инфицированных, из которых 716 человек систематически наблюдаются в Центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными болезнями. Среди больных ВИЧ-инфекцией маркеры парентеральных гепатитов В и С выявлены у 49,4% пациентов (509 чел.), из них: вируса гепатита С обнаружены у 37,2% (383 чел.), вируса гепатита В – у 12,2% (126 чел.). Таким образом, коинфекция ВГС и ВИЧ достаточно распространена в Новгородской области, главным образом потому, что вирусы имеют общие пути передачи. Согласно проведенным исследованиям, у коинфицированных пациентов в Новгородской области главным фактором риска заражения ВИЧ+ВГС является внутривенное введение наркотиков 71,54+2,73, на втором месте – половой путь передачи в 28,46+4,32 случаев (Р<0,01). Половой путь передачи чаще отмечается у женщин, чем у мужчин, во всех возрастных группах (Р<0,001). Внутривенное введение наркотиков распространено чаще среди мужчин, чем среди женщин (Р<0,01). В структуре ВГС доля отдельных субтипов варьировала от 1,6% до 42,6%. Среди выявленных вариантов генотипов ВГС чаще встречаются субтипы 3а (42,6%) и 1b (20,6%). Как свидетельствуют полученные данные, в выборке превалирует генотип 3а, в убывающем порядке встречаются 1b, 1b +3a, 1a+1b, 1a, 2a, 2b. Среди мужчин и женщин с коинфекцией ВИЧ+ВГС распределение генотипов ВГС существенных статистических различий не имеет (рис.1). 35 удельный вес, % 30 25 20 15 10 5 0 3а женщины 1b 1a 3a+1b 2a 2b 1a+1b н/т мужчины Рис. 1. Генотипическая структура ВГС среди ВИЧ-инфицированных в Новгородской области Данные, полученные при анализе генотипической структуры ВГС в популяции коинфицированных ВГС и ВИЧ разнятся с данными анализа генотипической структуры ВГС в популяции больных имеющих ВИЧнегативный статус. Возможно, изменение генотипической структуры ВГС связано с заносом вируса ГС с генотипами 3а и 1b в среду ПИН и лавинообразное распространение вируса в данной ячейке общества. По данным D. S. Lee [28] установлена преимущественная частота развития цирроза печени при гепатите С, вызванным генотипом – 1b. При циррозе характерно значительное повышение показателей щелочной фосфатазы и гиалуроновой кислоты по сравнению с таковыми данными при ХГС [29]. В результате взаимного влияния ВИЧ и ВГС друг на друга у коинфицированных больных могут наблюдаться серьезные клинические последствия. Прежде всего, ВИЧ может затруднить лабораторную диагностику ВГСинфекции у части пациентов. Получению ложноотрицательных результатов исследования антител к вирусу гепатита С (анти-HCV) методом ИФА способствует состояние иммунодефицита, обусловленное наличием ВИЧинфекции [30]. Уровень же СД4+ клеток < 100/мкл прямо связан с подобными искаженными результатами тестирования анти-HCV у ВИЧ- инфицированных больных. Вследствие этого у ВИЧ-инфицированных пациентов, особенно в тех случаях, когда имеются признаки воспалительного процесса в печени, а анти-HCV не обнаружены в крови, необходимо проводить исследование РНК ВГС методом ПЦР, для того чтобы исключить или подтвердить наличие хронического гепатита С. Состояние иммунодефицита, которое ассоциируется с ВИЧ-инфекцией, способствует ускорению течения гепатита С [31, 32]. Так, у больных, коинфицированных ВИЧ и ВГС, преобладают более выраженные воспалительные и фибротические процессы в ткани печени, а также более быстрые темпы фиброзирования по сравнению с пациентами, инфицированными только ВГС [33, 34]. По данным испанских авторов, примерно у 25% ВИЧ-инфицированных больных, употребляющих внутривенно наркотические препараты, развивается цирроз печени через 15 лет от момента инфицирования. Для лиц подобной категории, которые не инфицированы ВИЧ, этот показатель составляет 6,5%. Кроме того, выявлено, что коинфекция ВИЧ/ВГС является независимым неблагоприятным предиктором декомпенсации процесса и летальности у больных с циррозом печени. В 2001 году были опубликовали результаты ретроспективного анализа причин смерти у ВИЧ-инфицированных больных [35]. На протяжении последнего десятилетия лидирующей причиной летального исхода являются тяжелые заболевания печени у этой категории пациентов. За последние 2 года благодаря исследователям США, Испании, Италии накоплена информация о том, что у ВИЧ-инфицированных больных первоочередной причиной летального исхода можно считать осложнения, развившиеся в результате прогрессии хронического заболевания печени, такие как печеночная недостаточность [36]. На следующем этапе работы проведен анализ ВИЧ-инфицированных, получивших стационарную помощь в Новгородской инфекционной больнице. В период с 2004 г по 2008 г на базе специализированного отделения для ВИЧ-инфицированных стационарную помощь получили 475 больных ВИЧинфекцией. Ежегодно в отделении увеличивается число ВИЧ- инфицированных с поздними стадиями заболевания и как следствие этого увеличение частоты оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных (рис.2). 60 50 40 30 20 10 0 2А 2Б 2В 2008 3 4А 4Б 2004 4В 5 Рис. 2. Распределение ВИЧ-инфицированных по стадиям заболевания В структуре сопутствующих инфицированных преобладали в 84,6% заболеваний (табл.8) у ВИЧ- вирусные гепатиты В, С и Д в различных сочетаниях (ВГВ, ВГС, ВГС+ВГВ, ВГВ+ВГД, ВГВ+ВГС+ВГД). При одновременном присутствии в одном организме нескольких вирусов гепатита существует ингибирующее взаимодействие между вирусами, и в большинстве случаев один из них является доминирующим, а второй – подавленным. Известно, что ВГС-инфекция представляет собой неблагоприятный фактор для ВИЧ-инфицированных пациентов, ускоряя снижение уровня СД4+ клеток, что ускоряет прогрессию ВИЧ-инфекции и возрастание риска летального исхода вследствие развития СПИДа. Таблица 8 Частота сопутствующих заболеваний у ВИЧ-инфицированных Сопутствующие заболевания Хронический вирусный гепатит С Хронический вирусный гепатит В Хронический вирусный гепатит В+С Хронический вирусный гепатит В+Д Хронический вирусный гепатит В+С+Д Кандидозное поражение ЖКТ и ДС Абс.значения Отн.значения 203 71 135 84,6% 19 7 363 76,4 Пневмония В том числе пневмоцистная пневмония Туберкулез Сепсис, различной этиологии Герпетический везикулярный дерматит Опоясывающий лишай ЦМВ-инфекция 275 49 63 202 173 82 34 44% 9,5% 39,7% 59,5% В 2001 году, I.Bica и соавт. опубликовали результаты ретроспективного анализа причин смерти у ВИЧ-инфицированных больных. Полученные данные свидетельствуют, что на протяжении последнего десятилетия лидирующей причиной летального исхода являются тяжелые заболевания печени у этой категории пациентов. За последние 2 года благодаря исследователям США, Испании, Италии накоплена информация о том, что у ВИЧ-инфицированных больных первоочередной причиной летального исхода можно считать осложнения, развившиеся в результате прогрессии хронического заболевания печени, такие как печеночная недостаточность. Нами проведен анализ летальных исходов среди пациентов на разных стадиях ВИЧ-инфекции. За указанный период наблюдения отмечается высокая частота смертности вследствие хронического вирусного гепатита С, цирротической стадии. Так, в 2005 г вследствие осложнения (кровотечение из расширенных вен пищевода, печеночная недостаточность) умерло 25% больных, в 2008 г – 66,7% больных. Больные, умершие от ХВГС, по возрасту распределились следующим образом: от 18 до 25 лет - 5,55% , от 26 лет до 35 - 83,3%, от 36 лет до 55 лет 11,1%. Мужчин было 77,7 %. По этиологическому фактору умершие распределились следующим образом: - хронический вирусный гепатит С - 61,1%; - хронический вирусный гепатит В + С - 27,7%; - хронический вирусный гепатит В + С + Д - 11,1%. ХВГС в цирротической стадии явился непосредственной причиной смерти у больных в стадии СПИДа при уровне СД4-лимфоцитов ниже 200 кл/мкл в 44,4% случаев. Смертельные исходы от вирусных циррозов печени наблюдались и на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, при этом уровень СД4лимфоцитов был выше 200 кл/мкл соответственно в 55,5% случаев. У 83,3% больных с ХГС был диагностирован уже в цирротической стадии; с наличием асцита и других признаков портальной гипертензии. Гистологически диагноз хронического гепатита в цирротической стадии был подтвержден у всех больных по результатам аутопсий. Сопоставляя данные литературы и наши наблюдения исследования, можно говорить о том, что на фоне ВИЧ-инфекции ХВГ в варианте «микст инфекции» имеют преимущественно тяжелое течение с наличием ярко выраженных признаков синдрома прогрессирующих некробиотических холестаза, и фиброза воспалительных и склероза, изменений в печени в зависимости от сроков инфицирования и длительности болезни. Основными причинами смерти являлись кровотечения из варикозных вен пищевода и желудка, асцит, перитонит и другие бактериальные осложнения. Печеночная энцефалопатия у больных с ХВГ имела непрерывно прогрессирующий или рецидивирующий характер. При этом из осложнений, чаще других сопутствовавших энцефалопатии, наибольшего внимания заслуживали кровотечения, предупреждение которых возможно при адекватной терапевтической тактике индивидуализации терапии, правильном назначении ВААРТ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В ходе проведения данного этапа НИР было выявлено: 1.В Новгородской области остается неблагоприятной ситуация по развитию эпидемии ВИЧ-инфекции, которая характеризуется ростом смертельных исходов от оппортунистических инфекций и сопутствующей патологии. Летальность имеет тенденцию к росту, несмотря на использование у ВИЧ-инфицированных ВААРТ. 2.Высокая летальность в основном обусловлена социальными особенностями пациентов, большинство из которых заразились при употреблении наркотических веществ. 3.Отмечается высокий процент социально-дезадаптированных лиц не состоящих на диспансерном наблюдении и не получающих антиретровирусную терапию. 4.Основными причинами смерти пациентов в стадии СПИДа являлись: генерализованный туберкулез (23,4%), пневмоцистная пневмония (8,51%), токсоплазмоз с поражением головного мозга (2,7%), генерализованная форма ЦМВ-инфекции (2,13%), генерализованная герпетическая инфекция (2,13%), Саркома Капоши (2,13%). 5.Наибольшую группу умерших в отделении (21,3%) составили пациенты с ХВГ в цирротической стадии. Причинами смерти больных являлись: кровотечения из варикознорасширенных вен пищевода и желудка, эрозивные кровотечения, асцит. 6.Ангиогенный сепсис (14,9%) остается частой причиной смерти в отделении. Данные больные были активными наркопотребителями, вследствие чего лечение септикопиемии этиотропными лекарственными препаратами было крайне затруднительно и неэффективно. 7.В структуре парентеральных вирусных гепатитов в Новгородской области доля ХГС составляет 69,9%. 8.Среди населения Новгородской области в 2005–2008 гг. циркулируют следующие генотипы ВГС: 1b –45,3%, 3a – 25,1%, 1a – 5,0%, 2a – 3,8%, 2b – 1,9%. Существенное значение имеет сочетание нескольких генотипов ВГС: 3a+1b (10,2%), 1a+1b (2,0%) и 3a+2b (1,7%). 9.При сочетанном течении ВИЧ+ВГС преобладает парентеральное введение наркотиков (77,1+2,54), на втором месте – половой путь передачи (22,9+4,03) (Р<0,01). 10.У коинфицированных ВИЧ+ВГС генотипическая структура представлена субтипами: 3а (42,6%), 3a+1b (24,3%), 1b (22,7%), 1a+1b (1,8%), 1a (1,3%), 2a (1,3%) и 2b (1,0%). Генотипы 1b, 3а и 1b+3а определяются чаще, чем другие генотипы (Р<0,001). 11.На стадии прогрессирования ВИЧ-инфекции (4В и 5 ст.) наблюдается увеличение летальных случаев вследствие хронического вирусного гепатита С в цирротической стадии. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 1 Crowe, S.M., Carlin, J.B., Stewart, R.I. et al. Predictive value of CD4 lymphocyte numbers for the development of opportunistic infections and malignancies in HIV-infected persons. / J.Acquir.Immun.Defic.Syndr. 1991. -№ 4. -С.770-776. 2 Vella, S., Guiliano, M., Pezzotti, P. et al. Survival of zidovudinetreated patients with AIDS compared with that of contemporary untreated patients. / J.A.M.A. -1992. -№. 267. -С.1232-1236. 3 Soriano, V., Rodriguez-Rosado, R., Garcia-Samaniego, J. Management of chronic hepatitis С in HIV-infected patients / AIDS. -1999. -№13. -Р.539-546. 4 Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 7 выпуск [Текст] / Под. ред. А.Б. Жебруна. СПб., ФГУН НИИЭМ имени Пастера Роспотребнадзора. -2008. -160 с. 5 Антонова, Т. В. Вирусные гепатиты в группах риска гемоконтактного инфицирования [Текст] // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: мат-лы науч. конф. 27–28 октября. -1999 г. ВМедА. -СПб., 1999. -С. 15–16. 6 Бобкова, М. Р. Генетические варианты вируса гепатита С среди ВИЧ-инфицированных потребителей наркотических препаратов в России [Текст]/ Бобкова, М. Р., Самохвалов, Е.И., Кравченко, А.В. // Вопросы вирусологии. -2002. -№ 3. -C. 15–20. 7 Шевченко, В. А. Генетика человека. 2-е изд. [Текст] / В. А. Шевченко, Н. А. Топорнина, Н. С. Стволинская.- М., 2004. - 71с. 8 Yang, S. H. Internal cleavage of hepatitis С virus NS3 protein is dependent on the activity of NS3-4A protease / S. H. Yang, С. G. Lee, M. K. Song [et al] .Virology. -2000. -Vol. 268. -N 1. -P. 132–140. 9 Тленкопачев, Р. С. Структура путей передачи вируса гепатита С на территории Кабардино-Балкарии [Текст] / Тленкопачев, Р. С., Власова, Г.Г.[и др.] // Вирусный гепатит В – диагностика, лечение и профилактика (к 40-летию открытия HBsAg): тез. докл. рос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, 19–20 мая 2004 г. -М., 2004. C. 187. 10 Viazow, S. Typing of hepatitis C virus isolates by DNA Enzyme immunoassay / S. Viazow, A. Zibert, K. Ramakrishnan [et al] J. Virol. Meth. -1994. -Vol.48. -P. 81–92. 11 Бобкова, М. Р. Молекулярно-эпидемиологическая характеристика основных очагов эпидемии ВИЧ-инфекции среди наркоманов в России [Текст] / Бобкова, М. Р., А.Ф.Бобков, Е.В.Буравцова [и др.] // Вопросы вирусологии. -1999. -№ 44. -C. 220– 224. 12 Асратян, А. А. Тенденция развития эпидемического процесса парентеральных гепатитов в Российской Федерации и на отдельных территориях страны [Текст] / Асратян, А. А., О.В.Исаева, О.Е.Попова и [и др.] // Вирусный гепатит В – диагностика, лечение и профилактика (к 40-летию открытия HBsAg): тез. докл. рос. науч.практ. конф. с междунар. участием, 19–20 мая 2004 г. -М., 2004.- С. 18– 20. 13 Fainboim, H., Gonzalez, J., Fassio, E. et al. Prevalence of hepatitis viruses in an anti human immunodeficiency virus-positive population from Argentina. A multicenter study. / J.Viral.Hepat. -1999. V.6(1). -Р.53-57. 14 Puig-Basagoiti, R, Cabana, M., Guilera, M. et al. Prevalence and route of transmission of infection with a novel DNA virus (TTV), hepatitis С virus and hepatitis G virus in patients infected with / IVJ.Acquir.Immune.Defic.Syndr. -2000. -V.23(1). -Р.89-94. 15 Staples, C.T, Rimland, D., Dudas, D. Hepatitis С in the HIV (human immunodeficiency virus) Atlanta V.A. (Veterans Affairs Medical Center) Cohort Study (HAVACS): the effect of coinfection on survival. / Clin. Infect. Dis. -1999. -V.29(1). -Р.150-154. 16 Haydon, G.H., Flegg, P.J., Blair, C.S. et al. The impact of chronic hepatitis С virus infection on HIV disease and progression in intravenous drug users. / Eur.J.Gastroenterol.Hepatol. -1998. -V10(6). Р.485-489. 17 Попов, А. Ф. и др. Распространение генотипов вируса гепатита С во Владивостоке [Текст] / Попов, А. Ф. , Невзоров А.В., Иванец Т.А [и др. ] // Вирусный гепатит В – диагностика, лечение и профилактика (к 40-летию открытия HBsAg): тез. докл. рос. науч.практ. конф. с междунар. участием, 19–20 мая 2004 г. -М., 2004. -C. 340. 18 Лобзин, Ю. В. Особенности течения гепатита С у наркоманов [Текст] / Лобзин, Ю. В., Мукомолов С.Л., Чирский, В.С. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2000. -Т.10. -№ 1 С.8. 19 Lozach, P. Y. DC-SIGN and L-SIGN are high affinity binding receptors for hepatitis С virus glycoprotein E2 / P. Y. Lozach, H. LorratJacob, A. De Lacroix de Lavalette [et al]. J. Biol. Chem. -2003. -Vol. 278. N 22. -P. 20358–20366. 20 Ильина, Е. Н. Новые перспективы генодиагностики в установлении диагноза и мониторинге вирусных гепатитов В и С [Текст] / Ильина, Е. Н., Гущин, А.Е., Говорун, В.М. // Генодиагностика в современной медицине: сб. тез. докл. 3-й Всерос. науч.-практ. конф. М., 2000. -С. 216–218. 21 Исаева, О. В. Генотипирование вируса гепатита С среди больных острым и хроническим гепатитом С. Гепатит С [Текст] // Тез. науч.-практич. конф. «Гепатит С (Российский консенсус)», 26–27 сентября 2000 г. -М., 2000. -С. 53–55. 22 Cooremon, M. P. HCV biological and clinical consequences of hepatiti C heterogenety / M. P. Cooremon, E. M. E. Schoohdermork – von deven. Scand. J. Gastroenterol. Dis. -1996. -V.31. Suppl. -N 218. -P. 106–115. 23 Guadagnino, V. Identification of HCV genotypes in the Calabria’s region / V. Guadagnino, B. Carolio, A. Zingone [et al]. Pathol. Biol. Paris. Dis. -1996. -Vol. 48. -N 5. -P. 464–467. 24 Scarselli, E. The human scavenger receptor class В type I is a novel candidate receptor for the hepatitis С virus / E. Scarselli, H. Ansuini, R. Cerino [et al]. EMBO J. -2002. -N 19. -P. 5017–5025. 25 Kitamura, A. Induction of the human gene for p44, a hepatitis C associated microtubular aggregate protein, by interferon-alfa/beta / A. Kitamura, K. Takahashi, A. Okajima [et al]. Eur. J. Biochem. -1994. -Vol. 224. -P. 877–883. 26 Kobayashi, M. Natural history of hepatitis C / M. Kobayashi, E. Tanaka, T. Sodeyama [et al]. Intervirologe. -1994. -Vol.37. -N 2. -P. 101– 107. 27 Zeurem, S. Philogenetic analisis of hepatitis C isolates abed their correlation to viremi, liver function tests and histology / S. Zeurem, A. Franke, Lee J. [et al]. Hepatology. -1996. -Vol. 24. -N 6. -P. 1003–1009. 28 Lee, K. J. The C-terminal transmembrane domain of hepatitis С virus (HCV) RNA polymerase is essential for HCV replication in vivo / K. J. Lee, J. Choi, M. Lai. J. Virol. -2004. -Vol. 78. -N 7. -P. 3739–3802. 29 De Francesco, R. Approaching a new era for hepatitis С virus therapy: inhibitors of the NS3-4A serine protease and the NS5B RNAdependent RNA polymerase / R. De Francesco, L. T omey, S. Altamura [et al]. Antiviral Res. -2003. -Vol. 58. -N 1. -P. 1–16. 30 Quaranta, J.E., Delaney, S.R., Alleman, S. et al. Prevalence of antibody to hepatitis С virus (HCV) in HIV-1-infected patients (Nice SEROCO Cohort). / J.Med.Viral. -1994. -V42. -Р.29-32. 31 Allory, Y, Charlotte, F., Benhamou, Y. et al. Impact of human immunodeficiency virus infection on the histological features of chronic hepatitis C: a case-control study The MULTIVIRC Group. / Hum.Pathol. 2000. -V.31(1). -Р.69-74. 32 Dieterich, D.T. Hepatitis С virus and human immunodeficiency virus: clinical issues in co-infection. / Am.J.Med. -1999. -V.107. -Р.799849. 33 Benhamou, Y, Bochet, M., DiMartino, V. et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. The MULITIRC Group. / Hepatology. -1999. -V.30. Р.1054-1058. 34 Lesens, 0., Deschenes, M., Steben, M. et al. Hepatitis C virus is related to progressive liver disease in human immunodeficiency viruspositive hemophiliacs and should be treated as an opportunistic infection. / J.Infect.Dis. -1999. -V.179. -Р.1254-1258. 35 Bica, I., McGovern, R. et al. Increasing mortality due to end- stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection./ Clin.Infect.Dis. -2001. -V.32. -Р.492-497. 36 DiPerri, G., Ralteri, R., Bonora, S. et al. Liver failure from HCV as the current leading cause of death in HIV-infected patients in Northern Italy, (abstract 573). / Presented at: 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 4-8. -2001. Chicago, III.
