Валиев Валерий Георгиевич - Московский государственный
реклама
На правах рукописи УДК_616.12.-005.4.-085.22 Валиев Валерий Георгиевич КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НИБЕНТАНА ПРИ КУПИРОВАНИИ ПАРОКСИЗМОВ СУПРАВЕНТРИКУЛЯРНЫХ НАРУШЕНИЙ РИТМА СЕРДЦА 14.00.06 – «Кардиология» Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва-2007 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медикостоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Радзевич Александр Эдуардович Официальные оппоненты: Ведущая организация: Защита состоится ______________2007__ года в ____часов на заседании диссертационного совета Д.208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава по адресу: 127473 Москва, ул. Делегатская, д.20/1. С диссертацией государственного можно ознакомиться в медико-стоматологического библиотеке Московского университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д.10а). Автореферат разослан ____________________ 2007 год. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Балуда М.В. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Распространение сердечно-сосудистых заболеваний приобрело эпидемический характер, о чем свидетельствует увеличивающийся удельный вес болезней системы кровообращения как главной причины инвалидности и смертности. Особую тревогу вызывает рост числа заболеваний ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний, поражающих лиц трудоспособного возраста. Одним из частых осложнений ИБС являются нарушения ритма сердца, отягощающие ее течение и повышая риск внезапной смерти. Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее часто встречающимся нарушением ритма сердца, которым страдают 0,9% всех жителей развитых стран. Частота возникновения ФП увеличивается с возрастом: так после 65 лет эта форма аритмии встречается уже у 6% населения. ФП часто сочетается со структурными изменениями миокарда, однако она может возникать и в «здоровом» сердце, особенно у молодых пациентов, что обусловлено повышенным тонусом блуждающего нерва. Исследование ATRAMI показало, что изменение функциональных показателей вегетативной нервной системы у больных, перенесших инфаркт миокарда, имеет самостоятельное прогностическое значение, так как повышает риск внезапной смерти. Для лечения ФП в клинической практике долгое время применялись в основном хинидиноподобные антиаритмические препараты I класса по классификации E. Vaughan – Williams. В настоящее время в качестве предпочтительной лекарственной терапии рассматриваются антиаритмические препараты III класса, эффект которых направлен на увеличение рефрактерного периода через увеличение длительности потенциала действия. Как известно, большинство используемых препаратов III класса увеличивают рефрактерный период в обратной зависимости от частоты сердечного ритма, поэтому их действие более выражено при медленном ритме, чем при быстром. Последние десятилетия ведется поиск нового препарата III класса, который бы не уступал, а возможно и превосходил другие препараты своего класса в антиаритмической активности. Разработанное в химико-фармакологическом институте (директор– академик РАМН Глушков Р.Г.) синтезированное соединение, впоследствии получило название «нибентан». Выпускается ЗАО «Верофарм» в виде 1% раствора для внутривенного введения в ампулах по 2,0 мл. Структурная формула нибентана: [ N – (4 –нитробензоил) - N´, N´-диэтил-1-фенил-1,5-пентандиамина Гидрохлорид]. Нибентан увеличивает длительность потенциала действия кардиомиоцитов за счет уменьшения калиевого тока задержанного выпрямления Iк, обладает антихолинолитической активностью за счет подавления выходящего калиевого тока, активируемого ацетилхолином Iкach. Результатом указанных влияний является увеличение минимально возможного размера функционального контура re-entry. В ряде исследований, как в эксперименте на животных (беспородные собаки), так и в клинике нибентан показал высокую эффективность для купирования пароксизмальных суправентрикулярных нарушений ритма сердца. Учитывая известные экспериментальные и клинические данные применения нибентана и современные представления об аритмогенезе, можно предположить, что включение нибентана в клиническую практику является оправданным. Однако, вопрос о влиянии нибентана на внутрисердечную гемодинамику, перфузию миокарда, микроциркуляцию, показатели сократимости левого желудочка остаются мало изученными. Цель исследования: Оценка антиаритмической эффективности нибентана и его влияния на электрофизиологические и кардиогемодинамические показатели, а также выявление сопутствующих побочных эффектов. Задачи исследования: 1. Изучить антиаритмическую активность нибентана при различных суправентрикулярных нарушениях ритма сердца. 2. Исследовать влияние нибентана на внутрисердечную и центральную гемодинамику. 3. Определить влияние нибентана на электролитный баланс. 4. Проанализировать воздействие нибентана на реологические показатели крови. 5. Уточнить действие препарата на функцию автоматизма, возбудимости и проводимости сердца. 6. Выявить кардиальные и экстракардиальные побочные эффекты нибентана. 7. Оценить влияние нибентана на перфузию миокарда. 8. Сопоставить эффективность нибентана с соталолом. 9. Изучить фармакокинетику и фармакодинамику нибентана. Научная новизна работы: Впервые проведена комплексная оценка клинической эффективности нибентана при суправентрикулярных нарушениях ритма сердца с анализом его влияния на реологические свойства крови, ЭКГ, внутрисердечную и центральную гемодинамику, перфузию миокарда, электролитный баланс, электрофизиологические параметры миокарда и сопоставление его с препаратам III класса - соталолом. Проведено исследование по изучению фармакокинетики и фармакодинамики нибентана у людей. Практическая значимость работы: Полученные данные позволяют рекомендовать нибентан для лечения суправентрикулярных нарушений ритма сердца у больных ИБС. Показано незначительное влияние нибентана на внутрисердечную и центральную гемодинамику и сократительную функцию миокарда у больных ИБС, оценено действие препарата на электролитные параметры крови (K, Na, Ca, Mg). Уточнены показания и противопоказания для применения нибентана, предложена схема внутривенного введения, уточнен спектр возможных побочных действий и меры их пофилактики. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Нибентан обладает основными свойствами, присущими III классу антиаритмических препаратов: снижение автоматизма синусового узла, удлинение реполяризации желудочков, удлинение рефрактерного периода предсердий, АV-соединения антиаритмическую и эффективность желудочков, при проявляя лечении высокую суправентрикулярных аритмий: пароксизмов мерцания от 2-х часов до 2-х суток 94,1%, трепетания предсердий 87,5% , пароксизмов суправентрикулярной тахикардии 96,8%. 2. Нибентан не оказывает клинически значимого влияния на АД, не вызывает региональных нарушений перфузии и сократительной функции миокарда у больных ИБС, напротив отмечается тенденция к улучшению перфузии и кинетики миокарда ЛЖ в зонах исходного их снижения. 3. Препарат вызывает значимое снижение частоты синусового ритма. Выраженная синусовая брадикардия (до45в 1 мин) наблюдается длительностью до 60-90 мин. у 8% больных. 4. Нибентан способствует преходящему манифестированию зубца U одновременно со снижением и появлением отрицательного зубца Т в грудных отведениях ЭКГ и увеличению интервала Q-Tс. Внедрение в практику: Результаты диссертации внедрены в клиническую практику в отделении кардиореанимации ГКБ №52 Департамента здравоохранения г. Москвы. Основные положения диссертации используются при обучении терапевтов и кардиологов на циклах усовершенствовании врачей на кафедре терапии №1 ФПДО МГМСУ. Личное участие автора Автором лично исследовано 220 пациентов, у 12 пациентов изучалась влияние нибентана на перфузию миокарда ЛЖ методом сцинтиграфии. Впервые фармакокинетика и фармакодинамика нибентана, а так же определение его метаболитов в плазме крови человека изучались методом высокоэффективной хроматографии с масс- спектрометрическим детектором. Дезэтилированный- и дезэтил-гидроксилированный метаболиты были найдены в плазме человека впервые. Апробация диссертации Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры терапии №1 ФПДО ГОУ ВПО «МГМСУ Росздрава» и госпитальной терапии №2 ГОУ ВПО «МГМСУ Росздрава». По материалам работы сделаны доклады на VI Международном славянском конгрессе «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2004), I Всероссийском съезде аритмологов (Москва,2005). Публикации По теме диссертации опубликовано 8 статей, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК. Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, состоит из 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 95 отечественных и 90 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 37 таблицами, 14 рисунками, 6 ЭКГ. Материалы и методы В работе проанализированы результаты антиаритмической терапии 270 больных в условиях кардиореанимационного отделения ГКБ№52 г. Москвы (зав. отделением А.Б. Безпрозванный). В зависимости от вводимого препарата все пациенты были разделены на две группы: в первую вошло 220 пациентов: 128 мужчин и 92 женщины (средний возраст 53 года), с нарушениями сердечного ритма в виде ФП (n=128), трепетания предсердий (ТП) (n=52), суправентрикулярной тахикардии (СТ) (n=31), суправентрикулярной экстрасистолии (СЭ) (n=7), которым вводили внутривенно нибентан,а также группа сравнения (n=50), которой вводился внутривенно соталол. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, длительности нарушения ритма сердца, нозологии. Протокол введения нибентана Применяли 1% раствор нибентана для внутривенного введения (ампулы по 2 мл). Препарат вводили в вену через кубитальный катетер. Перед введением дозу нибентана растворяли в 20мл изотонического раствора NaCl. Болюсное введение продолжалось 5 минут. 180 пациентам за 15 минут до введения препарата выполнялась внутривенная инфузия KCl в дозе 10-15 мг/кг и MgSO4 в дозе 25-30 мг/кг. Использовали 4 схемы введения нибентана. I схема-0,125 мг/кг, II0,125+0,125 мг/кг, III- 0,25+0,125 мг/кг, IV -0,25+0,125+0,125 мг/кг. Шаг введения составлял 15 минут. Условием для применения каждого последующего болюса была неэффективность предыдущего. II и IV схемы предусматривали не только антиаритмический эффект, но и изучение переносимости препарата. Соталол вводился внутривенно струйно– 0,25мг/кг в течение 5 минут, затем при неэффективности через 20 минут проводилось повторное болюсное введение (со скоростью 1мг/мин) 0,25мг/кг. У всех больных, вошедших в исследование, с момента поступления в отделение кардиореанимации осуществляли контроль за общим состоянием, поведением, частотой дыхания, диурезом, температурой тела, субъективными ощущениями. Проводили непрерывный мониторинг АД, ЧСС с помощью компактных мониторов SMK 250 фирмы «Hellige», (Германия) с фиксацией показателей исходно, через 10, 30, 60 мин от начала введения первого болюса, через 2,6,12, 24, 48 ч от начала терапии. В то же время производили контроль ЭКГ в 12 отведениях (электрокардиограф Cardiotest EK 51 фирмы Hellige, Германия). Для получения информации о влиянии нибентана на сократительную функцию миокарда, фракцию выброса, делали ЭХОКГ на аппарате «General Electric RX-T400». Холтеровское мониторирование производили в течение 24 часов с момента введения нибентана. В работе использовали систему « Medilog 4500» («Oxford medical systems», Великобритания) и « Epicardia» - («Hellige», Германия). Оценку влияния нибентана на перфузию и функцию миокарда ЛЖ выполняли на камере для сцинтиграфии фирмы Siemens –E. CAM. Показатели проводимости, возбудимости определяли методом ЧПЭС, стимуляцию проводили отечественным чреспищеводным кардиостимулятором ЭКСПД-Д с подключением командного универсального стимулятора «VHS-20» («Biotronic», Германия). Электролитный баланс: Mg и Cа определяли на аппарате фирмы FP – 901M. Labsystems (Финляндия), а К и Na на анализаторе фирмы Microlyt kone (Финляндия). Коагулограмму определяли на термостате с прозрачными стеклами (ручной метод). Реологические показатели крови, АЧТВ, протромбиновое время, КФК, КФК-МВ измеряли по общепринятой методике. Фармакокинетика и фармакодинамика нибентана, а так же определение его метаболитов в плазме крови человека изучались методом высокоэффективной хроматографии с масс- спектрометрическим детектором. В исследование не включали больных, принимавших в течение двух последних недель сердечные гликозиды, с синдромом слабости синусового узла, АВ блокадами II-III степени, с явлениями почечной и печеночной недостаточности, больных с острым инфарктом миокарда. Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью статистической программы «Statistica 6,0» Во всех результатах измерений в качестве средней величины взята средняя арифметическая показателя, за показатель разброса – стандартное отклонение средней величины- М±sd. статистического Использовали анализа с модуль использованием непараметрического критериев Манна-Уитни, Вилкоксона. Результаты исследования и их обсуждение Антиаритмическая эффективность нибентана У 7 пациентов с частыми предсердными экстрасистолами среднечасовое количество эктопических комплексов на протяжении исходного периода составило 785±90, а на фоне действия нибентана - 563±103, т.е. существенно не изменялось. Значимый антиаритмический эффект был отмечен только в одном из 7 случаев, когда количество эктопических комплексов снизилось более чем на 90%, с 754 до 37 в час. Таким образом, при лечении этого вида аритмий эффективность препарата была признана «неудовлетворительной». Изучена эффективность нибентана у 31 пациента с суправентрикулярной тахикардией. Из них у 24 нарушения ритма были от 2х часов до 2-х суток, а у 7- более 2-х суток. Препарат вводился в дозе 0,125мг/кг по протоколу. Через 5-7 минут от начала введения у 26 больных наблюдалось восстановление синусового ритма. В 5-ти случаях отмечена неэффективность терапевтической дозы нибентана, что могло быть обусловлено длительностью пароксизма (> 2-х суток). Этим пациентам препарат вводили повторно (по схеме II), при этом суммарная доза нибентана составила 0,25мг/кг. У одного больного ритм восстановлен не был. В целом эффективность нибентана при данном виде аритмии составила 96,8%. Антиаритмическая активность нибентана у больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий длительностью от 2х часов до 2-х суток (n=85, М±sd) Всем пациентам данной группы вводился нибентан в дозах 0,125 – 0,5 мг/кг, что соответствует I,II,III,IV схемам введения препарата. В целом по группе антиаритмический эффект был достигнут у 80 пациентов из 85 (94,1%). При этом у 3 пациентов ритм был восстановлен в период от 4 до 6 часов от начала терапии. Поскольку нельзя исключить спонтанного купирования пароксизмов, введение препарата в этих 3-х случаях было признано неэффективным. Диапазон эффективных доз составил: 0,169±0,048 мг/кг, среднее время наступления эффекта 10,14±7,1мин. Таким образом у больных с ФП давностью от 2-х часов до 2-х суток эффективность составила 94,1% при среднем времени купирования 10,14±7,1мин. Показатели антиаритмической активности нибентана у больных с фибрилляцией предсердий давностью более 2-х суток (n=36, М±sd) В группе из 36 пациентов со сроками ФП от 2-х суток до 1-го месяца средняя эффективная доза нибентана составила 0,209 ±0,082 мг/кг, среднее время восстановления синусового ритма составило: 13,1± 8,1 мин. При введении препарата по I схеме эффективна она оказалась у 17 больных. 19 пациентам нибентан вводили по II схеме, эффективность была у 5 больных, величина болюса составила 0,25мг/кг, 14 пациентам нибентан вводили по III схеме - купирование ФП отмечалось у 4-х больных. IV схему введения применяли у 10 пациентов, эффективна она была у 2-х больных. При применении всех схем введения у больных данной группы антиаритмическая эффективность нибентана достигнута у 28 из 36 пациентов (77,8%). Показатели антиаритмической эффективности нибентана у больных с фибрилляцией предсердий от 1 до 6 месяцев (n=7, М±sd) В группе из 7 пациентов с ФП длительностью до 6 месяцев. Антиаритмическая эффективность нибентана составила 71%. Двум пациентам были введены болюсы нибентана по I и II схемам, которые оказались не эффективными. Двум больным вводили нибентан по III схеме, и 2-м пациентам - по IV схеме, что привело к восстановлению синусового ритма. Среднее время восстановления синусового ритма составило 41,1±1,5 мин., средняя эффективная доза 0,425±0,018 мг/кг. Антиаритмическая эффективность нибентана оценена у 52-х пациентов с трепетанием предсердий. Показатели антиаритмической активности нибентана у больных с пароксизмальной формой трепетания предсердий давностью от 2-х часов до 2-х суток (n=40, М±sd) Эффективность нибентана у 40 пациентов с давностью пароксизма ТП от 2-х часов до 2-х суток составила 87,5% (35 из 40). I схема введения нибентана оказалась эффективной у 19 больных, II схема - у 7 больных, III- у 6, а IV- у 3 пациентов. Средняя эффективная доза составила 0,203±0,057 мг/кг, а среднее время купирования пароксизма ТП – 13,22 ±8,2минуты. Показатели антиаритмической активности нибентана у больных с трепетанием предсердий давностью от 2 суток до1 месяца (n=12, М±sd) В группе пациентов с ТП давностью от 2х суток до 1 месяца в 10 случаях из 12 был восстановлен синусовый ритм, что составляет 83,3%. При этом средняя эффективная доза нибентана составила 0,262±0,053 мг/кг, а среднее время восстановления синусового ритма было 28,2±6,7 мин. Таким образом, у пациентов с пароксизмом ФП сроком от 2-х часов до 2х суток средняя эффективная доза нибентана 0,169±0,048мг/кг, а ТП этих же сроков - 0,203±0,057мг/кг, т.е. доза нибентана была достоверно ниже при купировании ФП, чем при ТП (р < 0,05). У пациентов с персистирующей формой ФП и ТП давностью от 2 суток до 1 месяца отмечалась тенденция к увеличению средней эффективной дозы: при ФП она составила 0,209±0,082 мг/кг, а при ТП- 0,262 ± 0,053мг\кг, не достигнув статистически значимых различий (р>0,0 5). Средние эффективные дозы при ФП давностью от 1 до 6 месяцев составили 0,425мг/кг, а синусовый ритм восстановился у 5 из 7 пациентов. Значимых различий доз внутри группы больных с постоянной формой ФП и ТП не было. Антиаритмическая эффективность нибентана у пациентов с пароксизмальной формой ФП при дозе 0,125 мг/кг приближается к 70%, тогда как у больных с постоянной формой ФП (сроком от 1 до 6 месяцев) эффективность этой дозы нибентана существенно ниже, около 30%. При всех сроках мерцания, трепетания предсердий эффективность нибентана возрастала при увеличении дозы от 0,125 до 0,375 мг/кг, однако при применении дозы 0,25 мг/кг эффективность нибентана колебалась от 30% до 95%. У пациентов с ФП от 2-х часов до 2-х суток среднее время купирования пароксизма колебалось от 3 до 64 минут и составило, в среднем, 10,17±7,1 мин. У пациентов с ФП от 2-х суток до 1-го месяца среднее время от начала введения нибентана до восстановления синусового ритма колебалось в пределах от 2 до 54 минут (среднее время купирования 13,1±8,1мин). При купировании ФП сроком от 1-го месяца до 6 месяцев время купирования приступа было продолжительнее, чем при пароксизмальной форме и составило в среднем 41,1±1,5 мин. (р<0,001) Время купирования пароксизмов ТП сроком от 2-х часов до 2-х суток колебалось в пределах от4 до 64 минут (среднее время составило 13,22±8,5мин.). У пациентов с ТП сроком от 2-х суток до 1-го месяца время от начала введения и до восстановления синусового ритма колебалось в пределах от 4 до 54 минут (среднее время купирования составило 28,2±6,7мин.). Нами проанализирована зависимость эффективности нибентана от величины левого предсердия (ЛП) у больных с пароксизмальной и постоянной формами мерцания и трепетания предсердий. Так, в группе больных с ФП сроком от 2-х часов до 2-х суток препарат был эффективен у 80 пациентов из 85 (94,1%). При этом у пациентов с увеличенным ЛП (средний размер ЛП=4,38 см) эффективность нибентана составила 78,5%, а в группе с нормальными размерами ЛП (средний размер ЛП =3,6 см) - 100%. Средние эффективные дозы нибентана в обеих группах, соответственно, составили 0,162±0,025 и 0,173±0,034 мг/кг, т.е. были несколько выше в группе больных с нормальными размерами ЛП. При ТП сроком от 2-х часов до 2-х суток синусовый ритм сердца был восстановлен на фоне введения нибентана у 35 пациентов (87,5%) имевших нормальные размеры ЛП, в среднем 3,65 см. Средняя эффективная доза составила 0,203±0,057 мг/кг. Нибентан был эффективен у 5 из 7 пациентов с ФП сроком от 1-го до 6-ти месяцев (71%). При этом в группе больных с увеличенным ЛП( средний размер ЛП=4,82 см) эффективность препарата составила 81,1%, а в группе с нормальными размерами ЛП(средний размер ЛП=3,54 см) – 62,4%. Средние эффективные дозы нибентана в обеих группах соответственно составили 0,392±0,056 и 0,425±0,018 мг/кг т.е. были ниже в группе больных с нормальными размерами ЛП. Нибентан продемонстрировал высокую эффективность у пациентов с ТП сроком от 2-х суток до 1-го месяца. Купирующий эффект был достигнут у 10 из 12 пациентов (83,3%). При этом в группе больных с увеличенным ЛП (средний размер =4,95 см) эффективность препарата составила 80%, а в группе с нормальными размерами ЛП – 100%. Средние эффективные дозы нибентана в обеих группах составили 0,262 ±0,053 и 0,234±0,034 мг/кг, т.е. были незначительно выше в группе больных с увеличенными размерами ЛП. У 2 пациентов, у которых синусовый ритм сердца не был восстановлен, размер ЛП был значительно выше нормы. В 2 случаях из 220 восстановление синусового ритма проходило через период 2-5 сек. асистолии. У 3–х пациентов синусовый ритм восстанавливался через 30 -120 минутный период AV- узлового ритма. Влияние нибентана на показатели сердечного ритма Влияние нибентана на частоту сердечных сокращений во время купирования ФП/ТП, а также после восстановления синусового ритма исследовали у 50 больных. У 35 пациентов во время купирования ФП отмечалось снижение ЧЖС уже на 1-2 мин после начала введения нибентана, а сразу после восстановления синусового ритма у 22 пациентов ЧСС была 4555 в 1 минуту. При купировании ТП 2:1 в процессе введения нибентана отмечалось снижение ЧЖС, с изменением коэффициента проведения от 2:1 до 3:1,4:1, а затем наступало восстановление синусового ритма. У 7 больных после купирования ФП/ТП на протяжении первого часа наблюдалась синусовая брадикардия с ЧСС 23-44 в минуту. У 3 из 7 брадикардия сопровождалась до гипотензией 90/60 мм.рт.ст. со спонтанным восстановлением АД уже через 0,5- 1,5 часа. Указанные изменения сохранялись более 6 ч, с нормализацией ЧСС. Имевшие место брадикардия и артериальная гипотензия не требовали медикаментозной коррекции. Влияние нибентана на показатели проводимости Нибентан не вызывал значимых изменений PQ и продолжительности комплекса QRS. Продолжительность интервала PQ после восстановления синусового ритма изменялась в течение 30 минут с 163± 9 мс до 172±10 мс. Увеличение абсолютной продолжительности интервалов QT регистрировалось с 3-5 минуты от начала введения препарата. Изменения продолжали отмечаться в течение 20-30 минут при увеличении интервала QT. Удлинение интервала QT сохранялось на протяжении 12 часов с последующим возвращением к исходному значению через 24 часа. С целью изучения влияния нибентана на функцию синусового узла и время проведения по АВ-узлу 10 пациентам проводили ЧПЭС на фоне синусового ритма и анализировали изменения показателей среднего сердечного цикла (ССЦ), время корригированное восстановления время функции восстановления синусового функции (КВВФСУ), а также «точки Венкебаха». Исходно узла (ВВФСУ), синусового узла у всех пациентов стимуляция предсердий приводила к развитию АВ блокады II степени на уровне АВ - узла. После введения нибентана тот же уровень блокады (АВузел) наблюдался у 6 больных, а значения «точки Венкебаха» снизились от 190имп/мин до 155 имп/мин. Влияние нибентана на функцию синусового узла проявилось умеренно, так ССЦ удлинился в среднем от 675мс до735мс (на 8,2%), но при этом КВВФСУ уменьшилось на 14,3%(в среднем от 318мс до 275мс). Наиболее специфичным влиянием нибентана на показатели ЭКГ было появление у 93% больных зубца U, одновременно со снижением амплитуды зубца Т в отведениях V1 – V6. Зубец U обычно появлялся через 35 минут от начала введения препарата. Максимальное значение средней амплитуды зубца U отмечено на 30-й минуте от начала введения препарата и соответствовало 0,267мВ. Через 5-6 часов зубцы U регистрировались у 90% больных, к 24-часу у – 25%, а через 48часов они полностью исчезали. У большинства больных на фоне действия нибентана наблюдалось снижение амплитуды зубца Т, а у 87% больных после введения препарата появлялись отрицательные зубцы Т в грудных отведениях. Отрицательные зубцы Т возникали на фоне и после купирования пароксизмов ФП, ТП, СВТ. Влияние нибентана на перфузию и функции миокарда ЛЖ. В связи с тем, что после введения нибентана регистрировались отрицательные зубцы Т, проведена оценка перфузии и функции миокарда левого желудочка при помощи однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с Тс 99 - тетрофосмином (препарат для оценки перфузии) синхронизированной с ЭКГ. В исследование вошли 12 пациентов с ИБС пароксизмом ФП, нормосистолией ЧЖС от 80 до 100 в 1 мин. После исходной томографии вводился нибентан и после восстановления синусового ритма делается повторная томография. В ответ на введение нибентана достоверных локальных преходящих дефектов перфузии ЛЖ не выявлено(SCORE>8). Более того, из 12 у 10 пациентов отмечалась распределения перфузии. тенденция В то же к улучшению время при равномерности оценке нарушений кровоснабжения эндокарда и кинетики стенки ЛЖ улучшение отмечено у 7 из 12 пациентов. Влияние нибентана на гемодинамику Из 220 случаев применения нибентана значимая артериальная гипотензия отмечалась в 3 случаях на фоне брадикардии сразу после восстановления синусового ритма с восстановлением исходного АД в течение 0,5-1,5 часа. Изучение влияния нибентана на сократительную функцию сердца проведено с помощью препарата ЭХОКГ у 10 пациентов. У всех 10 больных при введении в дозе 0,125мг/кг-0,5мг/кг как индивидуальные, так и среднегрупповые значения показателей сократительной функции миокарда ЛЖ существенно не изменялись. (р>0,1). Динамика показателей электролитов на фоне введения нибентана В результате проведенного исследования установлено, что до введения нибентана уровень К в плазме крови составлял 4,5±0,1 Mм/л, Na - 144,7±0,7 Mм/л, Са- 2,35±0,3 Mм/л. Через 15 минут после введения препарата концентрация К в плазме крови составила 4,1±0,1 Mм/л, Na-144,3±0,6 Mм/л, Са-2,44±0,3 Mм/л, а через 24 часа уровень электролитов приблизился к исходным значениям. Результаты исследований свидетельствуют, что изменения электролитов (К, Са, Na) в плазме крови не были достоверными, сохранялись в пределах нормальных величин. Динамика показателей Mg на фоне введения нибентана (n=40, М±sd) Для изучения возможной взаимосвязи потенциального аритмогенного действия нибентана, с концентрацией ионов Mg в плазме, в группе пациентов из 40 человек, которым при введении нибентана не вводился магния сульфат, прослежена его плазменная концентрация. Изменение концентрации Mg в плазме характеризовалось тенденцией к ее повышению через 15 минут после введения препарата (от 0,61Мм/л до 2,18 Мм/л, в среднем: 1,23±0,3 Ммоль/л) р<0,05. Эта тенденция сохранялась на протяжении 8 часов, затем, через 24 часа показатели возвращались к физиологической норме в среднем 0,85±0,07,6 Ммоль/л . Из 40 пациентов у 9 концентрация Mg плазмы при введении нибентана не изменялась. Повышение уровня Mg плазмы крови сочеталось с увеличением интервала QT более 600мс, а также пробежками ЖТ и увеличением времени купирования нарушений ритма сердца от 40 мин. до 4-х часов. Фармакокинетика нибентана Фармакокинетика нибентана изучалась у 20 пациентов с пароксизмами ФП (n=15) и ТП (n=5) длительностью от 2-х часов до 2-х суток. Концентрация нибентана в плазме крови определялась до введения нибентана (фон), затем через 15, 30, 45 минут, 1, 4, 8 и 24 часа от начала введения. Полученные результаты показывают, что в плазме человека после приема нибентана дезэтилированный присутствуют и его моно-гидроксилированный, дезэтил-гидроксилированный метаболиты. Дезэтилированный- и дезэтил-гидроксилированный метаболиты были найдены в плазме человека впервые. По данным ЭКГ мониторинга после введения нибентана происходит увеличение интервала Q-T дальнейшее увеличение (в отдельных случаях до 600мс). Однако интервала Q-T зависит от дезэтил- нибентана, концентрация которого нарастает к 40-й минуте, а его пик- к 6 –му часу до 5.5нг/мл. и плато дезэтил- нибентана держится неизменно в течение суток. В связи с этим можно предположить, что купирование нарушения ритма (как ФП, так и ТП) в сроки одного часа и более происходит именно под действием дезэтил – нибентана. Можно полагать, что проаритмогенный эффект может быть связан с указанным метаболитом. Таблица № 1. Сравнительная эффективность нибентана и соталола при купировании суправентрикулярных аритмий Вид нарушения соталол нибентан ритма сердца Кол-во Эффективность, Кол-во Эффективность, % больных % больных СВЭ 13 5 38,5% 7 28,3% СВТ 3 1 33% 31 26 83,8% ФП от 2ч до 2-х 10 6 60% 85 80 94,2% суток ФП от 2-сут до 1 10 3 30% 36 29 77,8% мес. ФП от 1 мес до 6 1 _ _ 7 5 71% мес. ТП от 2ч до 2-ч 11 5 45% 40 35 87,5% сут. ТП от 2-сут до 1 6 2 33% 12 10 83,3% мес. ТП от 1 мес до 6 9 2 22% мес. Таблица № 2. Влияние внутривенного введения нибентана и соталола на показатели ЭКГ и АД Параметры До После До После % % введения введения введения введения соталола соталола нибентана нибентана РР (мс) 698±82 893±53 +27,9 543±76 674±43 +19,5 РQ (мс) 162±7,3 184±8,6 +13,5 167±7,3 175±3,2 +4,6 QRS (мс) 74±11,4 78±6,5 +5,4 87±11 93±53 +6,5 QT (мс) 332±29,6 387±21,3 +16,5 324±43,6 587±23,7 +55,1 Qtc 401 434 +8,2 332 565 +58,7 Adc мм рт ст 126±7 111±6 -11,9 110±5 108±6 -2 Add мм рт ст 72±5 68±8 -5,6 72±7 63±6 -12,5 Таблица № 3. Показатели сократительной функции миокарда по данным ЭХОКГ у больных до и после введения нибентана и соталола (М+sd), n=20 Время, мин КДО/и, мл/м2 0 63,7±4,8 30 63,0±3,1 60 63,0±3,3 нибентан КСО/и, мл/м2 26,3±2,3 24,71±1,5 24,81 ±1,9 ФВ,% 60,3±2,4 61,2±2,0 60,4±1,6 соталол КСО/и, мл/м2 23,4±1,1 20,1±1,7 19,2±1,3 КДО/и, мл/м2 61,3±5,7 59,1±4,2 60,1±5,7 ФВ,% 59,3±2,4 55,6±1,3 57,5±1,7 Таблица №4 . Влияние нибентана и соталола на функцию синусового узла Регистрируемые Контроль Соталола 0,5 мг/кг параметры (n=10) ССЦ (мс) 349,8±59,3 434,5±8,9 24,8%* 443,1±75,3 26,7%* ВВФСУ (мс) 427,9±79,6 501,3±31,7 17,2%* 537,2±32,9 25,5%* КВВФСУ (мс) 73,6±35,1 83,5±17,8 13,4%* 187,8±14,3 19,3%* т.W (имп/мин) 193,7±18,7 227,8±7,4 17,6%* 266,6±16,5 24,2%* 30 минут Контроль (n=12) 60 минут Нибентан 0,125 мг/кг 30 минут 60 минут ССЦ (мс) 675±129 735±134,7 8,2%** 742±123,5 9,1%** ВВФСУ (мс) 482±75,6 345±42,7 -28,5%* 425±85,5 -12%* КВВФСУ (мс) 318±76,6 275,7±95,7 -14,3%* 296±83,6 -7%* т.W (имп/мин) 190±46,1 155±26,4 -16,2%** 146±43,5 -23,2%** Примечание:* отклонения от контроля р<0,05, р<0,005**. т.W- точка Венкебаха, ССЦ- средний сердечный цикл. Таблица № 5. Зависимость дозы нибентана и времени купирования от вида и продолжительности нарушения ритма сердца Вид и Средняя доза продолжительность нибентана, мг/кг нарушения ритма Время купирования, мин. сердца ФП от 2ч до 2-х суток 0,169 10,14 ФП от 2-сут до 1 мес. 0,209 13,1 ФП от 1 мес до 6 мес. 0,425 41,1 ТП от 2ч до 2-ч сут. 0,203 13,22 ТП от 2-сут до 1 мес. 0,262 28,2 Побочные эффекты и переносимость нибентана и соталола Кардиальные побочные эффекты нибентана. Из кардиальных побочных эффектов нибентана, связанных с воздействием на автоматизм синусового узла у 5(2,3%) больных с исходной частотой ритма 70 в 1мин. наблюдалась брадикардия (до 26, 38, 42 в минуту), которая продолжалась 8-10 часов. В 1 случае потребовалось введение атропина. У 3(1,4%) пациентов восстановление синусового ритма происходило через асистолию длительностью 2-5 секунд. Ещё у 4(1,8%) пациентов отмечалось восстановление ритма через AV узловой ритм, длительностью до 3-х часов. У 1(0,45%) больного после восстановления синусового ритма наблюдалась миграция водителя ритма. Также введение нибентана сопровождалось появлением абберантных комплексов QRS. Этот эффект отмечался у 56(25,5%) человек и выражался в появлении одиночных и групповых комплексов блокады правой ножки пучка Гиса. Этот эффект появлялся через 1-4 минуты от начала введения нибентана, а его продолжительность зависела от времени восстановления синусового ритма сердца. Проаритмическим эффектом нибентана явилось развитие желудочковой экстрасистолии (в 60-ти случаях, или 27,3%), чаще политопной, парной. Эпизодами широкие комплексы регистрировались группами по 3-9 комплексов и расценивались как неустойчивые пароксизмы ЖТ – 15 случаев (6,8%). В 9–ти (4,1%) случаях, когда «пробежки» тахикардии с широкими комплексами рецидивировали часто, использовалось профилактическое введение растворов MgSO4 и лидокаина с целью предотвратить их трансформацию в более грозные «желудочковые» нарушения ритма. ЖТ по типу «пируэт» зарегистрирована в 7 случаях (3,2%) и купирована у 5 больных в течение 2-х минут в/в введением 20мл. 25% р-ра MgSO4 и 2мл 10% р-ра лидокаина. 2 больным проведена ЭИТ. Кардиальные побочные эффекты соталола В процессе исследования соталола нарушения проводимости зарегистрированы у 3-х больных (6%): у одного – удлинение РR до 280 мс, у второго- АВ блокада II степени (Iтипа), у третьего – СА блокада (II типа). В первом случае АВ блокады I степени проводимость восстановилась самостоятельно через 24 часа после введения препарата, в остальных 2 случаях – после венного введения 1 мг атропина. Брадикардия наблюдалась у 3-х пациентов (6%) с ЧСС 32- 38 в минуту, которая купировалась купировалась самостоятельно в течение 3-х – 9- ти часов. У одного больного из 50 (2%) развился пароксизм Tdp ( с предшествующим удлинением интервала QT до 520 мс) без тяжелых гемодинамических сдвигов – была купирована инфузией магния сульфата. ВЫВОДЫ 1. Отечественный препарат нибентан, вводимый внутривенно из расчета 0,125 -0,250мг/кг, является эффективным антиаритмическим средством для купирования быть суправентрикулярных рекомендован для нарушений ритма. Нибентан может клинического применения в неотложной кардиологической практике, в условиях специализированных блоков и отделений кардиореанимации. 2 Нибентан не оказывает значимого гипотензивного воздействия и может являться препаратом выбора для купирования пароксизмов суправентрикулярных аритмий у больных с артериальной гипотонией, включая случаи аритмогенного коллапса. 3. Введение нибентана не приводит к нарушениям перфузии миокарда у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом. 4. В ряде случаев для стойкого купирования суправентрикулярной аритмии необходимо повторное введение нибентана, что не приводит к ухудшению состояния больных и к усилению побочных эффектов. Эффективная доза нибентана, прямо коррелирует с длительностью нарушения ритма сердца и временем купирования аритмии. 5. Фармакокинетика и динамика плазменной концентрации нибентана и его метаболитов во времени совпадают с началом антиаритмического действия (7.5-15 мин.), удлинением Q-T интервала до 600 мс. в течение 10-15 часов после восстановления синусового ритма и последующей нормализацией Q-T к 24 часам. При исследовании фармакокинетики и метаболизма нибентана методом высокоэффективной жидкостной хроматографии- масс- спектрометрии ( ВЭЖХ-МС) было выявлено 3 его метаболита – гидрокси-метаболит (III), дезэтил-метаболит (II) и дезэтил-гидрокси-метаболит (IV). Основным и долгоживущим метаболитом нибентана является дезэтилированный метаболит (II). Дезэтилированный- и дезэтил-гидроксилированный метаболиты были найдены в плазме человека впервые. 6. При введении нибентана отмечалось 7 случаев ЖТ типа «пируэт». При исследовании экстракардиальных эффектов нибентана значимых осложнений не зафиксировано ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Отечественный антиаритмическим суправентрикулярные препарат нибентан средством нарушения является высокоэффективным позволяющим ритма. В связи купировать с отсутствием гипотензивного эффекта нибентан может применяться при нарушениях ритма сердца с гемодинамическими нарушениями. Эффективность нибентана при пароксизме МА до 2-х суток- 94,1%, при пароксизме ТП ДО 2-х суток – 87,5%, СВТ- 96,8%. 2. Однократная болюсная доза нибентана составляет 0,125 мг/кг. При отсутствии антиаритмического эффекта через 15 минут рекомендуется повторить введение болюсной дозы. Пред введением нибентана необходимо введение раствора MgSO4 25% 10мл. 3. Введение препарата прекращают сразу после восстановления синусового ритма или при возникновении серьезных побочных эффектов. 4. Наиболее серьезным осложнением при введении нибентана является возникновение желудочковых аритмий, включая полиморфную тахикардию типа «пируэт». 5. Нибентан увеличивает Q-T интервал более 520 мс, что может привести к возникновению осложнений. 6. Нибентан рекомендуется вводить только в условиях отделений (блоков) кардиореанимации под суточным мониторированием АД, ЧСС, ЭКГ. 7. Противопоказаниями к применению нибентана являются брадисистолия, удлинение Q-T интервала, выраженное нарушение электролитного баланса, лечение другими антиаритмическими препаратами в предшествующие 2-х суток. Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации. 1. В.Г.Валиев, А.Э.Радзевич, В.А.Горшков, Е.М. Зелтынь, А.Б.Безпрозванный, Е.Н.Остроумов Клиническая эффективность нового отечественного антиаритмического препарата III класса нибентана для купирования суправентрикулярных нарушений ритма сердца.// «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 2005, №6, частьII. – С.70-76. 2. В.Г.Валиев, А.Э.Радзевич, В.А.Горшков, А.Б.Безпрозванный, Е.Н. Остроумов Клиническое изучение нового антиаритмического препарата III класса нибентана у больных с пароксизмами суправентрикулярных аритмий при различных заболеваниях в условиях отделения кардиореанимации городской больницы.// Материалы Российского научного форума «Скорая помощь 2004». - 20-23 сентября, 2004. – Москва.И - С. 19-21. 3. В.Г.Валиев, А.Э.Радзевич, В.А.Горшков, А.Б.Безпрозванный, А.Б. Дорофеева Нибентан - препарат выбора при пароксизмальных нарушениях ритма сердца.// Матер.докладов Международного VI конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. Приложение А к журналу «Вестник аритмологии». - Санкт- Петербург. – 2004, №35. С.115. 4. В.Г.Валиев, А.Э.Радзевич, А.В. Кухаренко Предварительные данные клинического изучения нового антиаритмического препарата III класса нибентана у больных с пароксизмами суправентрикулярной тахикардии при различных нозологиях в условиях отделения кардиореанимации городской больницы.// Материалы кардиологической III конференции Международной центра России научно-практической «ИБС: стандарты и перспективы диагностики и лечения». - Москва- Рязань, 28 мая 2003. - С.3841. 5. В.Г.Валиев, А.Э.Радзевич, В.А.Горшков, Е.М. Зелтынь, А.Б.Безпрозванный, Е.Н.Остроумов Клиническое изучение отечественного антиаритмического препарата III класса нибентана для купирования суправентрикулярных нарушений ритма сердца.// Материалы Первого Всероссийского съезда аритмологов. – Москва. - 16-18 июня 2005. - С. 141. 6. А.Э. Радзевич, А.У. Елеуов, В.Г.Валиев, А.Б. Безпрозванный Использование электрокардиографии высокого разрешения в клинической оценке электрической нестабильности предсердий.// Журнал «Кардиология СНГ». - 2005г,том3 (№2). - С.151.
