Лимфогранулематоз у детей
реклама
Лимфогранулематоз (ЛГМ)– первичное опухолевое заболевание лимфатической системы, относится к гемобластозам. Среди злокачественных лимфом занимает первое место. По данным большинства авторов пациенты до 14 лет составляют около 10% от всех заболевших. Кривая возрастного распределения ЛГМ тримодальна: первый пик приходится на период 4-6 лет ( или 5-9 лет), второй – на период между 2030 годами жизни, третий – на возраст старше 50 лет. В детском возрасте заболевание чаще встречается у мальчиков, в среднем возрасте мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой, в преклонном возрасте большинство больных составляют мужчины. Установлено, что у женщин ЛГМ обычно протекает более доброкачественно (преобладают такие формы как нодулярный склероз и лимфогистиоцитарный вариант). Как отдельная нозологическая единица лимфогранулематоз (ЛГМ) впервые был описан английским врачом T. Hodgkin в 1832 году. По предложению S. Wilks в 1856 году одна из самых распространенных опухолей лимфатической системы была названа болезнью Ходжкина. В 1904 г. на VII съезде немецких патологов болезнь Ходжкина получила еще и название лимфогранулематоз. До сих пор в англоязычных странах это заболевание называют болезнью Ходжкина, в странах Восточной Европы – лимфогранулематозом. Природа ЛГМ во все периоды заболевания как нозологической единицы активно изучалась и обсуждалась. Впервые высказал мысль об опухолевой природе ЛГМ и описал гигантские многоядерные клетки в 1890 году ассистент госпитальной хирургической клиники Московского университета С.Я.Березовский. K.Sternberg, именем которого теперь называют эти клетки, опубликовал их описание только в 1898 году. В дальнейшем гигантские клетки в гранулематозной ткани получили название клеток Березовского-Штернберга. В настоящее время общепризнано, что ЛГМ является злокачественным заболеванием. Это подтверждается многочисленными гистологиче- 2 скими и цитологическими данными, а также цитогенетическими исследованиями клеток пораженных лимфоузлов, серозных выпотов и периферической крови. С морфологических позиций “диагностические” гигантские клетки Березовского-Штернберга и их одноядерные предстадии клетки Ходжкина имеют полный набор признаков, позволяющих считать их злокачественными (анэуплоидия, клональность), однако до настоящего времени окончательно не установлено, из каких клеток-предшественников они возникают. В литературе опубликованы различные точки зрения, основанные на проведенных исследованиях по данному вопросу. Одни ученые считают, что злокачественные клетки происходят их активированных Т- и В-лимфоцитов, другие – из клеток-предшественников моноцитарно-макрофагального ряда. Природа этиологического фактора, вызывающего малигнизацию клеток при ЛГМ, не установлена. В результате многочисленных и разнообразных исследований выделены две группы факторов: факторы окружающей среды и организма-хозяина. Наиболее интенсивно дискутируется в этой связи вирусная, генетическая и иммунологическая природа этой опухоли. Вирусная природа. Установлен высокий риск развития ЛГМ у перенесших инфекционный мононуклеоз. Результаты эпидемиологических и гистологических исследований, указывающие на связь между инфекционным мононуклеозом и лимфогранулематозом, косвенно свидетельствуют о возможной роли вируса Эбштейна-Барр в этиологии ЛГМ. ДНК-содержащий вирус Эбштейна-Барр, первоначально выделенный из культур клеток лимфомы Беркитта и распознанный как представитель вирусов группы герпес, в настоящее время считается возбудителем инфекционного мононуклеоза. Установлено, что у больных лимфогранулематозом имеется высокий титр гуморальных антител к антигену вируса Эбштейна-Барр. Однако это наблюдается не только при ЛГМ, но и других 3 заболеваниях, особенно леченых иммуносупрессорами ( происходит нарушение симбиоза вируса и организма). Генетическая теория. Клиническими исследованиями установлена высокая частота возникновения семейного ЛГМ. У самых близких родственников больных лимфогранулематозом риск его возникновения возрастает в 2-3 раза. Имеются сообщения о повышенном риске возникновения ЛГМ с унаследованными синдромами иммунной недостаточности, особенно с атаксией-телеангиэктазией, о нескольких случаях в одной и той же семье лимфогранулематоза с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Анализ частоты возникновения ЛГМ у родственников таких больных говорит о возможности его генетической основы и, возможно, других заболеваний, с которыми он чаще связан. Значение хромосомных аномалий, часто встречающихся при ЛГМ, как и при других злокачественных новообразованиях, пока неясно. Иммунологическая теория. Морфологические проявления, наблюдаемые при иммунных реакциях типа “трансплантат против хозяина”, позволили H.Kaplan (1977) предположить, что ЛГМ – это аутоиммунный процесс, вызванный взаимодействием опухолевых и нормальных лимфоидных клеток, сопровождающийся угнетением иммунитета. Высокая частота туберкулеза, грибковых и вирусных заболеваний у больных ЛГМ наводит на мысль, что благоприятную почву для этого имеет недостаточность иммунной системы организма-хозяина (Chase M., 1966). Патогенез лимфогранулематоза ЛГМ возникает уницентрически с дальнейшим распространением в организме метастатическим путем – лимфогенным или гематогенным. 4 Субстратом ЛГМ является полиморфноклеточная гранулема, образованная лимфоцитами, ретикулярными клетками, нейтрофилами, эозинофилами, плазматическими клетками, фиброзной тканью. Лимфогранулематозная ткань вначале образует отдельные мелкие узелки внутри лимфоузла, а затем, прогрессируя, вытесняет нормальную ткань узла и стирает его рисунок. В литературе последних лет много внимания уделяется функциональным особенностям лимфоцитов периферической крови больных ЛГМ в связи с иммунными расстройствами. Однако эти исследования могут относиться лишь к субпопуляциям функционально зрелых клеток. Наряду с этим при некоторых вариантах злокачественных опухолей кроветворной ткани – лейкозах – в периферической крови больных выявляют значительное повышение уровня концевой дезоксинуклеотидилтрансферазы (КДТ) – маркерного фермента незрелых лимфоцитов. Изменения содержания этих клеток коррелируют с клиническим течением заболевания и ориентируют в выборе вида терапии. При ЛГМ такие высокие и потому диагностически значимые уровни фермента в крови, по мнению ряда авторов, не определяются (Маркс С., 1983). Между тем тщательные исследования А.И.Шутко и соавт. (1982) показали, что содержание клеток с КДТ в крови неонкологических больных варьирует в зависимости от общей концентрации циркулирующих лимфоцитов в крови, а у больных ЛГМ без симптомов интоксикации в лимфоцитах крови содержание КДТ в 2,5-4 раза превышает норму. После лечения обнаружены изменения содержания КДТ иной направленности: на фоне снижения общего числа лимфоцитов в периферической крови нормализуется уровень КДТ. Полученные результаты трактуются автором с позиций теории питающей или трофической функции молодой субпопуляции лимфоцитов, для которых КДТ не только является маркерным 5 ферментом, но еще и выполняет определенные цитофизиологические функции. Согласно экспериментальным данным А.Н.Шутко и соавт. (1981, 1982), лимфоциты выделяют в межклеточную среду КДТ, способствующую реутилизации нуклеиновых продуктов распада погибающих клеток, и тем самым обеспечивают поддержание повышенного уровня нуклеинового обмена в пролиферирующих тканях. Растущая опухоль оказывается в привилегированном положении и привлекает к себе значительную часть этой субпопуляции лимфоцитов (Fidler J., 1980). При достаточном числе этих клеток опухоль развивается локально, может достигать значительно больших размеров без тенденции к генерализации гемато- и лимфогенным путями. В этой ситуации в лимфатических узлах наряду с опухолевой трансформацией также выявляется значительное количество лимфоцитов, что при ЛГМ, видимо, проявляется лимфоцитарным преобладанием. Все клиницисты наблюдают большие локальные конгломераты ЛГМ без метастазирования. Обеднение лимфоцитами сопровождается переходом к менее благоприятным в прогностическом отношении вариантам, вплоть до лимфоцитарного истощения. Опухолевые клетки при недостатке или полном отсутствии метаболической поддержки со стороны лимфоцитов с трофическими функциями начинают метастазировать по лимфатическим и кровеносным сосудам, используя для своего роста трофические резервы все новых и новых регионов. Одновременно осуществляется отбор метаболически автономных, наименее зависимых от лимфоцитов клонов опухолевых клеток. С этих позиций возможно объяснение, во-первых, того обстоятельства, что при особенно злокачественных быстро текущих формах болезни опухолевые массы не достигают больших размеров, но наблюдается значительная гематогенная диссеминация, и, во-вторых, общепризнанного положения о том, что количество лимфоцитов в пораженной лимфоидной 6 ткани обратно пропорционально злокачественности гистологического варианта. Кроме того, клинические наблюдения, подтвержденные многими авторами, свидетельствуют о неблагоприятном течении ЛГМ в пожилом возрасте и у мужчин (Павлов А.С. и др., 1981; Kaplan H., 1980). В литературе нет удовлетворительного объяснения этим фактам. Некоторые авторы пытаются связать их с гормональными различиями между мужчинами и женщинами, эпидемиологическими особенностями и иммунодепрессией в старости. С позиций питательной функции лимфоцитов становится понятным , что вследствие ее возрастного снижения, которое, кстати, как полагают, приводит и к старческой кахексии, возможности питания опухолевых клеток резко снижаются, в связи с этим у лиц преклонного возраста чаще развивается лимфоцитарное истощение, быстро наступает гематогенное распространение, чаще и быстрее происходят диссеминация по органам и развитие симптомов интоксикации. Субпопуляция молодых лимфоцитов, выполняющая функцию клеточного питания, при прогрессирующем течении опухоли постоянно пополняется из костного мозга. При этом создается ситуация функциональной напряженности, которая долго может компенсироваться системой гематологического гомеостаза. Нарушение одного из звеньев гомеостатического равновесия между организмом и опухолью приводит к истощению резервов костного мозга, к снижению общего числа лимфоцитов, что сопровождается иногда полным исчезновением фракции лимфоцитов с КДТ. Уменьшение лимфоцитов в периферической крови связано с плохим клиническим прогнозом ЛГМ (Манкин З.Л., 1978; Kaplan H., 1980), так как обычно сопровождается синдромом интоксикации. Выявленное резкое уменьшение КДТ-зависимых лимфоцитов, т.е. молодых форм, из которых в дальнейшем под влиянием различных факторов формируются иммунокомпетентные лимфоциты, позволяет считать, что прежде всего происходит снижение субпопуляции 7 КДТ-зависимых лимфоцитов, которые расходуются в огромных количествах в связи с ростом новообразования и в то же время поставляют первичные клеточные элементы для иммунокомпетентных клеток. Последние должны выполнять функцию надзора за опухолевыми клетками, но опухоль активно истощает ее первичные запасы. Опухолевые клетки имеют преимущество в силу своей относительной независимости от гомеостатических систем организма. Они являются только потребителями, в то время как иммунный надзор должен обеспечить и защиту организма-хозяина от инфекций и различных внешних воздействий. Полное истощение фракции КДТ-зависимых лимфоцитов приводит к снижению питания многих соматических клеток организма, что клинически проявляется похуданием. Кроме того, в крови начинают скапливаться продукты распада тканей и опухоли, которые вызывают пирогенную реакцию. Клинически это проявляется лихорадкой и профузным потом. Мобилизация в таких условиях резервов костного мозга может привести к временному выбросу КДТ-зависимых лимфоцитов. Это сопровождается снижением температуры, уменьшением потливости и некоторым восстановлением массы тела. Затем симптомы интоксикации вновь нарастают, наблюдается их волнообразность у нелеченых больных. Классификация лимфогранулематоза Классификационные определения необходимы для выбора стратегии лечения, а также для предсказания течения и исхода заболевания. При ЛГМ рассматриваются три группы признаков – гистологический вариант, симптомы интоксикации и анатомические распространение процесса. Две последние положены в основу клинической классификации, а гистологические варианты определяют морфологическую номенклатуру. 8 Международная морфологическая классификация (1965): 1. Лимфогистиоцитарный вариант. Характерна пролиферация зрелых лимфоцитов и гистиоцитов. Эозинофильные и нейтрофильные лейкоциты, а также плазматические клетки немногочисленны или вовсе отсутствуют. Выраженных очагов склероза и некроза не наблюдается. Клеток Березовского-Штернберга мало, это не типичные “диагностические” формы, а более мелкие клетки с широкой светлой цитоплазмой, двухлопастным ядром с нежным хроматином и небольшим нечетким ядрышком. 2. Нодулярный склероз. Характеризуется образованием правильных тяжей коллагена, делящих опухолевую ткань на участки округленной формы. Опухолевая ткань в центре узелка может состоять из зрелых лимфоцитов, среди которых располагаются особенно крупные клетки Штернберга с широкой пенистой цитоплазмой и множеством мелких ядер. 3. Смешанноклеточный вариант морфологически наиболее близок к классическому описанию Штернберга. Клетки очень полиморфны. Можно видеть “диагностические” клетки Березовского-Штернберга (КБШ), эозинофильные и нейтрофильные лейкоциты, лимфоциты, празматические клетки, реактивные гистиоциты (эпителиоидные клетки), фибробласты, тяжи диффузного фиброза. Клеточные скопления и участки склероза обычно расположены неравномерно, что придает тканевым разрастаниям пестрый вид. Встречаются очаги некроза. 4. Вариант с лимфоидным истощением объединяет две морфологически различные группы по признаку полного отсутствия лимфоцитов. Диффузный склероз сопровождается резким преобладанием разрастаний грубых тяжей волокнистой соединительной ткани с выпадением аморфных белковых масс, среди которых на отдельных участках располагаются незначительные скопления клеток, главным образом Ходжкина, Березовского-Штернберга, фибробластов. Ретикулярному варианту свойственны пре- 9 обладания ретикулярных клеток, атипичных и типичных клеток Штернберга и умеренно выраженный фиброз. При прогрессировании заболевания из очагов поражения исчезают лимфоциты, что наглядно отражается в смене гистологических вариантов (форма с преобладанием лимфоидной ткани смешанноклеточный варинт форма с подавлением лимфоидной ткани), которые в сущности являются фазами развития заболевания. Наиболее стабилен вариант нодулярного склероза (Г.А.Франк, 1981; Н.А.Краевский, Н.Н.Покровская, 1982). Выделение гистологических вариантов не противоречит представлению о морфологической динамичности болезни и в то же время помогает прогнозу, так как существует определенная зависимость между морфологическими особенностями и течением процесса. Вариант с лимфоидным преобладанием соответствует началу заболевания, он часто определяется при I стадии; при этой гистологической форме наблюдаются случаи с длительностью болезни 15 лет и более. Нодулярный склероз особенно часто бывает при поражении лимфатических узлов (ЛУ) средостения. Этот гистологический вариант поздно генерализуется с появлением общих симптомов. Заболевание при смешанноклеточном варианте соответствует классическому описанию клиники ЛГМ с длительностью 3-4 года. Варианты с лимфоидным истощением наиболее часто встречаются при подостром заболевании (И.А.Кассирский, Г.А.Алексеев, З.В.Манкин, 1938). Клиническая классификация лимфогранулематоза 1971 (Ann Arbor ) ___________________________________________________________________________ Cтадия I. Поражение ЛУ одной области ( I ) или поражение одного внелимфатического органа или локализации ( I Е ). Стадия II. Поражение ЛУ двух областей и более по одну сторону диафрагмы ( II ) или то же и локализованное поражение одного внелимфатического органа или локализации ( II Е) по ту же сторону диафрагмы. Количество пораженных областей (локализаций) ЛУ указывается арабской цифрой: 10 II 2, II 3. Стадия III. Поражение ЛУ любых областей по обеим сторонам диафрагмы ( III ), сопровождаемое или локализованным поражением одного внелимфатического органа или локализации ( III Е), или поражением селезенки ( III S) или поражением того и другого ( III ЕS). Стадия IV. Диффузное поражение одного или более органов с поражением ЛУ или без них. Локализация поражения в IV стадии, доказанная гистологически, обозначается символом: L легкие, Н – печень, М – костный мозг, О – кости, Р – плевра, D – кожа, подкожная клетчатки. Поражение печени и костного мозга – всегда IV стадия. Общие симптомы ( Б ): 1). Ночные поты. 2). Температуры выше 38С. 3). Похудание на 10% и более за 6 мес. Лимфатические органы: ЛУ, селезенка, тимус, вальдейрово кольцо. ___________________________________________________________________________ Примечание к клинической классификации: буквой Е обозначается локализация ЛГМ во внелимфатическом органе или месте. Клиника лимфогранулематоза Клиника ЛГМ разнообразна. Начинаясь в ЛУ той или иной группы, патологический процесс может распространяться практически на все органы, сопровождаться различно выраженными симптомами интоксикации. Преимущественное поражение того или иного органа или системы и определяет клиническую картину заболевания. Первым проявление ЛГМ обычно становится увеличение ЛУ; в 60-75% случаев процесс начинается в шейно-надключичных ЛУ, несколько чаще справа. Как правило, увеличение периферических ЛУ не сопровождается нарушением самочувствия больного. Увеличенные ЛУ подвижны, плотноэластичны, не спаяны с кожей, в редких случаях болезненны. Постепенно они сливаются в крупные конгломераты. У 15-20% больных заболевание начинается с увеличения ЛУ средостения. Это увеличение может быть случайно обнаружено при флюорографии или проявиться в поздние сроки, когда размеры конгломерата значительны, кашлем, одышкой и симптомами сдавления верхней полой вены, 11 реже -–болями за грудиной. Поражение ЛУ средостения типично для нодулярного склероза, при котором общие симптомы появляются поздно. Заболевание такой локализации может диагностироваться поздно, а прогноз при значительных размерах конгломерата в средостении плохой. У 50-10% больных заболевание начинается остро с лихорадки, ночных потов, быстрого похудания. Обычно в этих случаях незначительное увеличение ЛУ появляется позднее; заболевание сопровождается ранней лейкопенией и анемией. Часто такое начало ассоциируется с гистологическим вариантом лимфоидного истощения, означает плохой прогноз и весьма малую длительность жизни. Лихорадка при ЛГМ многообразна. Патогномоничного для этой болезни типа лихорадки нет, хотя при подостром течении и в терминальных стадиях часто наблюдается волнообразное повышение температуры, начинающееся с озноба и заканчивающееся проливным потом. Кожный зуд бывает приблизительно у 25-35% больных. Его выраженность различна: от умеренного зуда в области увеличенных ЛУ до генерализованного дерматита с расчесами по всему телу и выпадением волос. Такой зуд очень мучителен для больного, лишает его сна, аппетита, приводит к психическим расстройствам. Похудание сопровождает тяжелые обострения и терминальные этапы заболевания. В период развернутых проявлений заболевания возможно поражение всех лимфоидных органов и всех органов и систем. Селезенка поражается у 25-30% больных с I-II клинической стадией, диагностированной до спленэктомии; в 75-85% аутопсий. Явлений гиперспленизма не обнаруживается. Наиболее частой среди экстранодальных локализаций ЛГМ является легочная ткань (рентгенологически у 20% обследованных больных, по данным И.И.Семенова, 1980; в 45-54%, по данным аутопсии – Grogan, 1982), 12 возможен инфильтративный рост из ЛУ средостения, развитие отдельных очагов или диффузных инфильтратов, иногда с распадом и образованием полостей. Поражение легких обычно не сопровождается физикальными симптомами; КБШ в мокроте обнаруживаются редко. Легкие поражаются одинаково часто всеми гистологическими вариантами ЛГМ. Довольно часто обнаруживается скопление жидкости в плевральных полостях, в которой обнаруживаются лимфоидные или ретикулярные клетки, а также КБШ. Опухоль в ЛУ средостения может расти инфильтративно и прорастать перикард, миокард, пищевод, трахею. Костная система – столь же частая, как и легочная ткань, локализация заболевания (рентгенологически приблизительно у 20% больных; по данным аутопсии – у 41-56% - Grogan, 1982) при всех гистологических вариантах. Чаще поражаются позвонки, затем грудина, кости таза, ребра, реже – трубчатые кости. Вовлечение в процесс костей проявляется болями, рентгенологическая диагностика обычно запаздывает. Правильный диагноз устанавливают после гистологического исследования удаленной опухоли. Специфическое поражение костного мозга может обусловить лейкотромбоцитопению и анемию или остается бессимптомным. Поражение печени обнаруживается поздно. Это проявляется повышением активности щелочной фосфатазы, снижением альбумина сыворотки. Патогномоничных симптомов нет. Желудочно-кишечный тракт поражается вторично из-за сдавления или прорастания опухоли из лимфатических узлов. Иногда встречается лимфогранулематозное поражение желудка и тонкого кишечника. Процесс обычно распространяется в подслизистом слое без образования язв. В последние годы стали чаще встречаться поражения ЦНС, главным образом спинного мозга. Они локализуются в мозговых оболочках и дают 13 серьезные неврологические расстройства вплоть до полного поперечного миелита. Весьма часты при ЛГМ разнообразные изменения кожи: расчесы, аллергические проявления, ангидроз, реже бывают специфические проявления. Лимфогранулематозные гранулемы встречаются в почках, молочных железах, яичниках, тимусе, щитовидной железе, в мягких тканях грудной клетки, ягодиц. Специфических для ЛГМ изменений периферической крови не существует. У половины больных отмечается умеренный нейтрофильный лейкоцитоз. На поздних этапах, как правило, наблюдается лимфоцитопения. КБШ можно обнаружить лишь в лейкоконцентрате и то в исключительных случаях. У 0,5-3% больных выявляется высокая эозинофилия (до 80%). Анемия, лейкопения, тромбоцитопения с геморрагическим синдромом нередки на поздних стадиях болезни и чаще бывают следствием интенсивной лучевой и химиотерапии. Увеличение СОЭ – неспецифический симптом при ЛГМ, достаточно чутко отражающий активность процесса (за исключением терминального периода). Увеличение СОЭ ассоциируется с повышением содержания 1- и особенно 2-глобулина (за счет церулоплазмина и гаптоглобина) и фибриногена. Миелограмма у больных ЛГМ, как правило, не имеет существенных отклонений от нормы, но трепанобиопсия костного мозга в отдельных случаях (до 10%) обнаруживает характерную морфологическую картину ЛГМ. Течение ЛГМ разнообразно – от доброкачественного, затягивающегося на многие годы, до подострого, приводящего больных к смерти за несколько месяцев. Ранними признаками неблагоприятного течения болезни 14 являются “биологические” показатели активности (F.Teilett, 1971). К ним относятся: - увеличение СОЭ более 30 мм/ч, - повышение концентрации фибриногена более 5 г/л, - повышение концентрации 2-глобулина более 10 г/л, - повышение гаптоглобина более 1,5г%, - повышение церулоплазмина более 0,4 ед. экстинкции. Если хотя бы 2 из этих 5 показателей превышают указанные уровни, то констатируется биологическая активность процесса (ее обозначают в диагнозе буквой б – II Аб). Появление этих признаков активности в период ремиссии указывает на начинающееся обострение. ЛГМ может осложняться острой асфиксией ( при быстром увеличении ЛУ средостения), сдавлением желчного протока с развитием механической желтухи, кишечной непроходимостью (при сдавлении кишечника лимфатическими узлами), образованием свищей увеличенных периферических ЛУ. Наиболее грозным осложнением является амилоидоз почек и кишечника. Как правило, он быстро приводит к смерти больного. На течении заболевания отрицательно отражаются инсоляция, физиотерапевтические процедуры (кварц, УВЧ, гальванизация, грязи и т.д.). Причиной смерти большинства больных ЛГМ становится прогрессирование заболевания, приводящее к кахексии, легочно-сердечной, печеночной, печеночно-почечной недостаточности, амилоидозу. В 25% случаев к смерти приводят осложнения лечения: гипоплазия кроветворения, гнойные инфекции, кровотечения, вторичные злокачественные новообразования. Лимфогранулематозу присущ иммунный дефект в виде резкого угнетения или выпадения кожных реакций замедленного типа, связанный с нарушением функции Т-лимфоцитов. Обнаружено увеличение числа Т-супрессоров, вырабатывающих простаграндины, что приводит к иммунологической гипореактивности; кроме того, выявлены антитела, фиксирован 15 ные на Т-лимфоцитах и подавляющие их функциональную способность; из сыворотки больных ЛГМ выделен гликолипид, способный подавлять реакцию розеткообразования (А.А.Ярилин, 1966; A.Aisenberg, 1976; M.Bjorkholm, 1982). Иммунологические сдвиги характеризуются большей продолжительностью больных к туберкулезу, вирусным заболеваниям (опоясывающему лишаю, кори, ветрянке, гепатиту). При цитогенетических исследованиях материала пораженных ЛУ больше чем у половины больных ЛГМ выявляются нарушения кариотипа. Цитогенетическое изучение КБШ выявляло в 1 случае из 8 маркерные хромосомы, доказывающие моноклональное происхождение этой клетки. Диагностика лимфогранулематоза Под термином “диагностика опухолевого процесса” подразумеваются три момента: - дифференциальная диагностика, т.е. выделение данного заболевания из ряда других, сходных с ним по клинической картине; поскольку при ЛГМ ведущим клиническим симптомом является увеличение периферических ЛУ, то в практической деятельности приходится дифференцировать от различных лимфаденопатий, которые весьма многочисленны и разнообразны в детском возрасте; - подтверждение диагноза, заподозренного на основании клинических данных; - выяснение степени распространенности процесса в организме больного, т.е. определение стадии заболевания. В настоящее время в основе диагностики ЛГМ лежит морфологическое исследование. Даже при достаточно убедительной клинической картине только гистологическое исследование, обнаруживающее лимфогранулему, помогает окончательно подтвердить диагноз. Морфологический диагноз может считаться достоверным лишь при наличии в гистологиче 16 ском варианте КБШ. Этот критерий не абсолютен, КБШ не патогномоничны для ЛГМ, нужна совокупность морфологических данных, но ошибочных диагнозов при наличии КБШ бывает мало (0,75%). Часто и цитологическое исследование позволяет установить диагноз, однако гистологический анализ не только подтверждает заболевание, но и определяет его морфологический вариант. В г. Ann Arbor, наряду с клинической классификацией, были определены методы исследования, необходимые для достоверного стадирования и выбора метода лечения. Обязательные методы: 1. Анамнез (особое внимание обращается на общие симптомы). 2. Биопсия. 3. Клинический осмотр с точным обозначением всех пораженных анатомических зон. 4. Лабораторные тесты – анализ крови и содержание щелочной фосфатазы в сыворотке. 5. Рентгенологические методы исследования: а) рентгенограмма грудной клетки; б) лимфангиограмма; в) экскреторная урография; г) рентгенография скелета (позвоночник и таз). Методы, применяемые по показаниям: 1. Томография органов грудной клетки (если имеется или подозревается поражение ЛУ средостения или ткани легкого). 2. Биопсия костного мозга (открытая или закрытая), если у больного III стадия или имеются анемия и повышение активности щелочной фосфатазы. 3. Лапаротомия и спленэктомия (если решение относительно лечебной тактики зависит от результатов операции). 4. Нижняя кавография (если результаты лимфографии или урографии кажутся сомнительными). 5. Биопсия печени (закрытая), если имеются четкие клинические указания на поражение печени. Факультативные методы: 1. Сканирование костей, если имеются боли или рентгенограммы кажутся сомнительными. 17 2. Сканирование печени и селезенки у отдельных больных (информативность метода ограничена). 3. Определение иммунного статуса. 3. Дополнительные биохимические исследования. Перспективными для дальнейшего исследования были признаны сканирование с 67Ga и 75 Se и определение биологических показателей активности процесса. Дифференциальная диагностика лимфогранулематоза В отечественной и зарубежной литературе неоднократно обсуждался вопрос о лимфаденопатиях у детей и высказывалось суждение об определенных трудностях дифференциальной диагностики ЛГМ с другими заболеваниями, сопровождающимися увеличением лимфатических узлов. В практической деятельности при дифференциальной диагностике ЛГМ чаще всего приходится иметь дело с тремя видами лимфаденопатий: - неспецифические лимфадениты, причина которых не установлена (по-видимому, речь идет о реактивных лимфаденитах при вирусных инфекциях); - реактивные гиперплазии ЛУ неясной этиологии; - лимфаденопатии при других злокачественных лимфомах. Различия между этими группами больных выражаются в частоте поражение ЛУ средостения, наличии конгломератов и частоте общих симптомов, а также в изменении периферической крови. В то же время следует отметить, что имеющиеся различия характерны для групп больных, но при проведении дифференциальной диагностики в конкретном случае клиническая картина не всегда дает возможность для постановки диагноза, и лишь гистологическое исследование позволяет отвергнуть или подтвердить диагноз лимфогранулематоза. 18 Лечение лимфогранулематоза Современные методы лечения ЛГМ основываются на концепции излечимости этого заболевания. Чем раньше начато лечение, тем выше эффективность терапии, поэтому чрезвычайно важна ранняя диагностика ЛГМ. Учеными различных стран разработано множество терапевтических схем, включающих полихимиотерапию в комбинации с лучевой терапией. В настоящее время для лечения гемобластозов широко используются немецко-австрийские терапевтические программы, известные как программы ВFМ. Существует и ВFМ-программа лечения болезни Ходжкина. Она заключается в следующем. Схема лечения (протокол) определяется стадией заболевания. В зависимости от стадии заболевания больные включаются в одну из трех групп. Первую группу составляют больные с I – IIА стадиями, вторую – с IIБ – IIIА стадиями и третью – больные с IIIБ – IV стадиями заболевания. Лечение больных первой группы. Проводится 2 цикла полихимиотерапии ОППА : онковин (винкристин) - 1,5 мг/м2 внутривенно в 1, 8, 15 день лечения, адриамицин (доксирубомицин) – 40 мг/м2 внутривенно в 1 и 15 день лечения, преднизолон - 60 мг/м2 внутрь ежедн. (1-15 день), прокарбазин (натулан) - 100 мг/м2 внутрь ежедн. (1-15 день). Длительность каждого цикла составляет 15 дней, перерыв между ними – 2 недели. Указанная химиотерапия сочетается с локальной лучевой терапией (только на область поражения) в дозе 35 Гр. 19 Лечение больных второй группы. Проводится 4 цикла полихимиотерапии – 2 цикла ОППА (описаны выше) и 2 цикла ЦОПП: циклофосфан - 600 мг/м2 внутривенно в 1 и 8 день лечения, онковин - 1,5 мг/м2 внутривенно в 1, 8, 15 день лече ния, преднизолон - 40 мг/м2 внутрь ежедн. (1-15 день), натулан - 100 мг/м2 внутрь ежедн. (1-15 день). Продолжительность каждого цикла ЦОПП составляет 15 дней, интервал между циклами – 2 недели. Полихимотерапия сочетается с локальной лучевой терапией в дозе 30 Гр. Лечение больных третьей группы. Назначается 6 циклов химиотерапии: 2 цикла ОППА и 4 цикла ЦОПП. Доза локальной лучевой терапии составляет 25 Гр. Кроме химио- и лучевой терапии очень важное значение имеет сопроводительная терапия, создающая условия для нормализации функции органов и систем организма больного, улучшающая переносимость больными интенсивной химиотерапии, устраняющая и предотвращающая ее осложнения. Подтверждением большей эффективности лечения больных с ранними стадиями заболевания являются приводимые в литературе сведения о виживаемости больных из различных групп: если в первой группе выживаемость больных составляет до 85%, то в третьей – только 60%. 20 Литература: 1. Колыгин Б.А.Лимфогранулематоз у детей. Л.: Медицина, 1990. 208 с. 2. Лимфогранулематоз / Под ред. Л.П.Симбирцевой, Л.Холсти. М.: Медицина, 1985.- 304 с. 3. Руководство по гематологии /Под ред. А.И.Воробьева. М.: Медицина, 1985. – Т.1.- С. 351-363. 4. Engert A., Ruffer U., Diehl V. Hodgkin’s Disease. Haematology trends’93: Vienna, 1993/ed.K.Lechner; H.Gadner. – Stuttgart; New York: Schattauer, 1993. P. 42-56.
