Лекция 11: Органы кроветворения и иммунологической защиты

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ
УЗБЕКИСТАН
ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
КАФЕДРА ГИСТОЛОГИИ И МЕДИЦИНСКОЙ БИОЛОГИИ
Предмет: гистология
ОРГАНЫ КРОВЕТВОРЕНИЯ И ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ
Текст лекции
Ташкент – 2012
ОРГАНЫ КРОВЕТВОРЕНИЯ И ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ.
План:
1. Общая морфофункциональная характеристика органов кроветворения.
2. Классификация органов кроветворения.
3. Красный костный мозг: развитие, строение и функции.
4. Тимус: Развитие, строение и функции. Возрастная и акцидентальная
инволция тимуса.
5. Развитие, строение, функции, возрастные особенности лимфатических
узлов.
6. Развитие, строение, функции, возрастные особенности селезенки.
Органы кроветворения и иммунной защиты
- совокупность
органов, поддерживающих гомеостаз системы крови и иммунокомпетентных
клеток. Данные органы выполняют две функции: 1) образуют форменные
элементы крови, 2) защищают организм от внешних и внутренних антигенов,
т.е. обеспечивают иммунную защиту.
Общая морфофункциональная характеристика.
Несмотря на значительное разнообразие органы кроветворения и
иммунной защиты имеют много общего - в источниках развития, в строении
и функциях:
1. Источник развития - все органы кроветворения и иммунной защиты
закладываются из мезенхимы; исключением является тимус - развивается из
эпителия 3-4-ых жаберных карманов.
2. Общность в строении - основу всех органов кроветворения и
иммунной защиты составляет ретикулярная ткань. Исключение - тимус:
основу этого органа составляет ретикулоэпителиальная ткань.
3. обильно кровоснабжаются; имеют гемокапилляры синусоидного
типа (диаметр 20 и более мкм; между эндотелиоцитами имеются большие
щели, поры, базальная мембрана не сплошная - местами отсутствует; кровь
протекает медленно).
Известно, что ретикулярная ткань состоит из клеток (ретикулярные
клетки, в небольшом количестве фибрабластоподобные клетки, макрофаги,
тучные и плазматические клетки, остеогенные клетки) и межклеточного
вещества, представленное ретикулярными волокнами и основным аморфным
веществом.
Ретикулярная ткань в органах иммунной защиты выполняет следующие
функции:
1. Создает специфическое микроокружение, определяющее
направление дифференцировки созревающих клеток крови.
2. Трофика созревающих клеток крови.
3. Фагоцитоз и утилизация погибших клеток крови за счет фагоцитоза
ретикулярных клеток и макрофагов.
4. Опорно-механическая функция - является несущим каркасом для
созревающих клеток крови.
Классификация. Органы кроветворения и иммунной защиты делятся
на: 1) центральные и периферические.
К центральным относятся красный костный мозг и тимус. Красный
костный мозг содержит стволовые клетки, здесь формируются все
форменные элементы крови, кроме Т-лимфоцитов. В красном костном мозге
происходит формирование и дифференцировка В-лимфоцитов. А
дифференцировка Т-лимфоцитов осуществляется в тимусе. В центральных
органах кроветворения и иммунной защиты происходит антигеннезависимая
пролиферация и дифференцировка лимфоцитов.
К периферическим органам относятся лимфатические узлы, селезенка,
гемолимфатические узлы, а также миндалины, лимфоидные фолликулы
(одиночные и сгруппированные) стенки пищеварительной трубки,
воздухоносных и мочевыводящих путей, аппендикс. В них происходит
размножение приносимых сюда из центральных органов Т- и В-лимфоцитов
и специализация их под влиянием антигенов (антигензависимая
пролиферация и дифференцировка) в эффекторные клетки, осуществляющие
иммунную защиту и клетки памяти. Кроме того, здесб погибают клетки
крови, завершившие свой жизненный цикл.
Красный костный мозг - центральный орган кроветворения и
иммунной защиты, где идет как миелопоэз, так и лимфоцитопоэз.
Развитие. В эмбриональном периоде закладывается из мезенхимы на 2ом месяце, к 4-му месяцу становится центром кроветворения.
Красный костный мозг - ткань полужидкой консистенции, темнокрасного цвета из-за большого содержания эритроцитов. Он заполняет
губчатое вещество плоских и трубчатых костей и во взрослом организме
составляет в среднем 4-5% общей массы тела. Небольшое количество
костного мозга для исследований можно получить путем пункции грудины
или гребня подвздошной кости.
Строму органа составляет ретикулярная ткань, образующая
микроокружение для кроветворных клеток. В настоящее время к элементам
микроокружения относят также остеогенные, жировые, адвентициальные,
эндотелиальные клетки и макрофаги. Строма обильно пронизана
гемокапиллярами синусоидного типа. В петлях ретикулярной ткани
располагаются островками или колониями созревающие клетки крови:
1. Эритроидные клетки в своих островках-колониях сгруппируются вокруг
макрофагов, нагруженных железом, полученных от погибших в селезенке
старых эритроцитов. Макрофаги служат своего рода «кормильцами» для
эритроббастов, способствуют накоплению в непосредственной близости от
эритробластов и поступлению в них эрит ропоэтина, витаминов, молекул
ферритина. Макрофаги островков фагоцитируют ядра, вытолкнутые
эритробластами при их созревании.
По мере созревания эритробласты отделяются от островков и после
удаления ядра проникают через стенку венозных синусов в кровоток.
2. Гранулоцитопоэтические клетки также образуют островки вокруг
синусоидных гемокапилляров.
Созревшие клетки крови проникают через стенки в синусоидные
гемокапилляры и уносятся кровотоком. Прохождению клеток через стенки
сосудов
способствует
повышенная
проницаемость
синусоидных
гемокапилляров, высокое гидростатическое давление в ретикулярной ткани
органа. Высокое гидростатическое давление обусловлено двумя
обстоятельствами:
1. Клетки крови размножаются в ограниченной костной тканью
замкнутом пространстве, обьем которого не может меняться и это приводит к
повышению давления.
2. Суммарный диаметр приносящих сосудов больше диаметра
выносящих сосудов, что тоже приводит к повышения давления.
В обычных физиологических условиях через стенку синусов костного
мозга проникают лишь созревшие форменные элементы крови. Миелоциты и
эритробласты попадают в кровь только при патологических состояниях
организма. Причины такой избирательной проницаемости стенки сосудов
остаются недостаточно ясными, но факт проникновения незрелых клеток в
кровяное русло всегда служит верным признаком расстройства
костномозгового кроветворения.
ТИМУС
Тимус - центральный орган лимфоцитопоэза и иммуногенеза. Из
костномозговых предшественников Т-лимфоцитов в нем происходит
антигеннезависимая дифференцировка их в Т-лимфоциты, которые
осуществляют реакции клеточного иммунитета и реглируют гуморальный
иммунитет.
Развитие. Тимус закладывается в начале 2-го месяца эмбрионального
развития из эпителия 3-4-х жаберных карманов как экзокринная железа. В
дальнейшем тяж соединяющий железу с эпителием жаберных карманов
подвергается обратному развитию. В конце 2-го месяца орган заселяется
лимфоцитами.
Строение. Саружи орган покрыт соединительнотканной капсулой, от
которой внутрь отходят перегородки из рыхлой соединительной ткани и
делят орган на дольки. Основу паренхимы тимуса составляет
ретикулоэпителиальная
ткань:
эпителиальные
клетки
отросчатые,
соединяются друг с другом отростками и образуют петлистую сеть, в петлях
которой располагаются лимфоциты (тимоциты). В центральной части дольки
стареющие эпителиальные клетки образуют слоистые тимусные тельца или
тельца Гассаля - концентрически наслоенные эпителиальные клетки с
вакуолями, гранулами кератина и фибриллярными волокнами в цитоплазме.
Количество и размеры телец Гассаля с возрастом увеличивается.
Функция эпителиальной стромы тимуса:
1. Создает специфическое микроокружение для созревающих
лимфоцитов.
2. Синтез гормона тимозина, необходимого в эмбриональном периоде
для нормальной закладки и развития периферических лимфоидных органов, а
в постнатальном периоде для регуляции функцией периферических
лимфоидных органов; синтез инсулиноподобного фактора, фактора роста
клеток, кальцитониноподобного фактора.
3. Трофическая - питание созревающих лимфоцитов.
4. Опорно-механическая функция - несущий каркас для тимоцитов.
В петлях сетчатого эпителия располагаются лимфоциты (тимоциты),
особенно их много по периферии дольки, поэтому эта часть дольки темнее и
называется корковым веществом. Центр дольки содержит меньше
лимфоцитов, поэтому эта часть светлее и называется мозговой частью
дольки.
Корковое вещество содержит Т-лимфоциты, в подкапсулярной зоне
лимфобласты – предшественники Т-лимфоцитов, мигрировавшие сюда из
красного костного мозга. Они под влиянием тимических гормонов,
выделяемых эпителиальными клетками пролиферируют. Т-лимфоциты
коркового вещества мигрируют в кровоток, не входя в мозговое вещество.
Эти лимфоциты отличаются по составу рецепторов от Т-лимфоцитов
мозгового вещества. С током крови они попадают в периферические органы ,
где созревают в субклассы:киллеры, хелперы, супрессоры. Однако не все
образующиеся в тимусе лимфоциты выходят в циркуляторное русло, а лишь
те, которые прошли обучение и приобрели специфические рецепторы к
чужеродным антигенам.
В корковом веществе тимуса происходит "обучение" Т-лимфоцитов,
т.е. они приобретают способность распознавать "свое" или "чужое". В чем
суть этого обучения? В тимусе образуются лимфоциты строго специфичные
(имеющие строго комплементарные рецепторы) для всех возможно
мыслимых антигенов, даже против своих клеток и тканей, но в процессе
"обучения" все лимфоциты имеющие рецепторы к своим тканям
уничтожаются, оставляются только те лимфоциты, которые направлены
против чужеродных антигенов. Вот поэтому в корковом веществе наряду с
усиленным размножением происходит и массовая гибель лимфоцитов.
Таким образом, в тимусе из предшественников Т-лимфоцитов
образуются субпопуляции Т-лимфоцитов, которые в последующем попадают
в периферические лимфоидные органы, дозревают и функционируют.
Клетки коркового вещества отграничены от крови гематотимусным
барьером. В состав гематотимусного барьера входят:
1. эндотелиальные клетки гемокапилляров с базальной мембраной;
2. перикапиллярное пространство с единичными лимфоцитами,
макрофагами и межклеточным веществом;
3. эпителиоретикулоциты с их базальной мембраной. Барьер обладает
избирательной проницаемостью по отношению к антигену.
Мозговое вещество имеет более светлую окраску, так как содержит
меньше лимфоцитов. Тимоциты этой зоны представляют собой
рециркулирующий пул Т-лимфоцитов и могут поступать в кровь и выходит
из кровотока через посткапиллярные венулы.
В средней части мозгового вещества расположены слоистые
эпителиальные тельца (тельца Гассаля). Они образованы концентрически
наслоенными эпителиоретикулоцитами, цитоплазма которых содержит
крупные вакуоли, гранулы кератина и пучки фибрилл. С возрастом
количество телец Гассаля увеличивется.
Кровоснабжение тимуса. Внутри органа артерии ветвятся на
междольковые и внутридольковые, которые образуют дуговые ветви. От них
отходят кровеносные капилляры, образующие густую сеть особенно, в
корковой зоне. Капилляры коркового вещества окружены нерерывной
базальной мембраной и слоем эпителиальных клеток, отграничивающим
перикапиллярное пространство. Большая часть корковых капилляров
переходит непосредственно в подкапсулярные венулы. Меньшая часть идет в
мозговое вещество и на границе с корковым веществом переходит в
посткапиллярные венулы с высоким эндотелием. Через этот эндотелий могут
рециркулировать лимфоциты. В мозговом веществе барьер отсутствует.
Таким образом, отток крови из коркового и мозгового вещества
происходит самостоятельно.
Возрастная и акцидентальная инволюция тимуса.
После рождения масса органа в течении первых 3-х лет быстро
увеличивается. В период от 3 до 20 лет отмечается стабилизация его массы и
составляет около 40 г. После 20 лет происходит обратное развитие
(возрастная инволюция) тимуса. Это сопровождается уменьшением
колисества лимфоцитов в корковом веществе, замещением жировой тканью,
увеличением телец Гассаля. Иногда тимус не претерпевает возрастной
инволюции (статус тимолимфатикус). Это сопровждается дефицитом
глюкокортикоидов коры надпочечников. Такие люди отличаются
пониженной сопротивляемостью инфекциям и интоксикациям. Особенно
увеличивается риск заболеваний опухолями.
Акцидентальная или временная инволюция тимуса. Причиной
акцидентальной инволюции тимуса могут быть чрезмерно сильные
раздражители (травма, инфекции, интоксикации, сильные стрессы и т.д.).
Морфологически акцидентальная инволюция сопровождается массовой
миграцией лимфоцитов из тимуса в кровоток, массовой гибелью лимфоцитов
в тимусе и фагоцитозом погибших клеток макрофагами (иногда фагоцитоз и
нормальных, не погибших лимфоцитов), разрастанием эпителиальной
основы тимуса и усилением синтеза тимозина, стиранием границы между
корковой и мозговой частью долек. Биологичесое значение акцидентальной
инволюции тимуса:
1. Гибнущие
лимфоциты
являются
донорами
ДНК,
которая
транспортируется макрофагами в очаг поражения и используется там
пролиферирующими клетками органа.
2. Массовая гибель лимфоцитов в тимусе является проявлением селекции и
элиминации Т-лимфоцитов, имеющих рецепторы против собственных
тканей в очаге поражения и направлена на предотвращение возможной
аутоагрессии.
3. Разрастание эпителиальнотканной основы тимуса, усиление синтеза
тимозина и других гормоноподобных веществ направлены на повышение
функциональной активности периферических лимфоидных органов,
усилению метаболических и регенераторных процессов в пораженном
органе.
В отличие от возрастной инволюции, акцидентальная инволюция
тимуса процесс обратимый.
Функциональное значение тимуса в процессах кроветворения
заключается в образовании Т-лимфоцитов, а также в селекции лимфоцитов,
регуляции пролиферации и дифференцировки в периферических
кроветворных органах благодаря выделяемому гормону тимозину. Кроме
этого, тимус выделяет в кровь и другие биологически активные вещества:
инсулиноподобный фактор, понижающий содержание сахара в крови,
кальцитониноподобный фактор, снижающий концентрацию кальция в крови
и фактор роста.
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ОРГАНЫ КРОВЕТВОРЕНИЯ И
ИММУННОЙ ЗАЩИТЫ
В периферических органах кроветворения у здорового взрослого
человека происходит только лимфоцитопоэз. К ним относятся
лимфатические узлы, селезенка, гемолимфатические узлы, лимфоидные
скопления (фолликулы) слизистой оболочки пищеварительной, мочеполовой,
дыхательной системы
ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ
Лимфатические узлы – располагаются по ходу лимфатических сосудов.
Это округлые или овальные образования размером 0,5-1 см., с одной стороны
имеют вдавление, это место называется воротами. Через ворота в узел входят
артерии и нервы, выходят вены и выносящие лимфатические сосуды.
Функции:
1. в лимфатических узлах происходит антигеннезависимая пролиферация и
дифференцировка Т- и В-лимфоцитов в эффекторные клетки, образование
клеток памяти;
2. фильтрация и очистка протекающей лимфы (роль биологического
фильтра, протекая через лимфатические узлы, лимфа очищается от
инородных частиц и антигенов) и обогащение ее лимфоцитами;
3. является органом депонирования протекающей лимфы.
Развитие. Лимфатические узлы в эмбриональном периоде
закладываются в конце 2 месяца из мезенхимы по ходу лимфатических
сосудов. Из мезенхимы образуется строма (капсула и трабекулыперегородки) и основа органа - ретикулярная ткань. В закладывающуюся
ретикулярную ткань вскоре заселяются кроветворные клетки из красного
костного мозга и тимуса.
Строение. Лимфатические узлы состоят из стромы и паренхимы.
Строма представлена капсулой из плотной неоформленной соединительной
ткании и отходящих от капсулы трабекулами-перегородками. Основу
паренхимы составляет ретикулярная ткань, пронизанная синусами, и несущая
на своих петлях лимфоциты.
В лимфатических узлах различают периферическое, более плотное
корковое вещество, центральное светлое мозговое вещество и
паракортикальную зону.
Скопления лимфоцитов в корковом веществе образуют лимфатические
фолликулы, а в мозговом веществе образуют мякотные тяжи.
Лимфатические фолликулы представляют собой округлые образования.
В лимфатических узелках различают реактивный центр (или центр
размножения), мантийную зону. Центральная часть фолликулов светлая
вследствие того, что она состоит из более крупных клеток с большими
светлыми ядрами: из лимфобластов, макрофагов, дендритных клеток.
Лимфобласты обычно находятся в различных стадиях деления, вследствие
чего эту часть узелка называют герминативным центром или центром
размножения. При интоксикациях организма в центральной части фолликула
моявляются скопления фагоцитирующих клеток, что указывает на высокую
реактивность описываемых структур, поэтому эту часть фолликула называют
еще реактивным центром.
Лимфоидная ткань между лимфатическими узелками и мякотными
тяжами называется паракортикальной зоной. Эта зона в основном содержит
Т-лимфоциты, ИДК и посткапиллярные венулы с высоким эндотелием,
поэтому это зона называется Т-зависимой зоной. В паракортикальной зоне
происходит пролиферация Т-клеток и дифференцировка в эффекторные
клетки. Посткапилярные венулыявляются местом прникновения в
лимфатический узел циркулирующих Т- и В-лимфоцитов.
Мозговое вещество состоит из анастомозирующих мозговых тяжей и
синусов. Основу мозговых тяжей составляет ретикулярная ткань, в петлях
которой находятся В-лимфоциты, плазматические клетки и макрофаги. Здесь
происходит созревание плазматических клеток. Лимфоидные фолликулы и
мозговые тяжи являются В-зависимой зоной лимфатических узлов.
Пространства, ограниченные капсулой и трабекулами с одной стороны
и узелками и мозговыми тяжами – с другой называются синусами. Они
являются как бы продолжением приносящих лимфатических сосудов.
Различают следующие синусы:
1. Краевой синус - между капсулой и лимфатическими узелками.
2. Краевые синусы продолжаются в промежуточные или
вокругузелковые синусы - между трабекулой и лимфатическим узелком.
3. Промежуточные синусы продолжаются в мозговые синусы - между
мякотными тяжами.
4. Мозговые синусы в воротах собираются в центральный синус, с
которого лимфа выносится выносящими лимфатическими сосудами.
Стенка синусов выстлана плоскими полигональными клетками,
которые мало отличаются от обычного эндотелия. Некоторые авторы их
называют береговыми ретикулярными клетками. Выстилка синусов не
сплошная, между клетками остаются щели - фенестры, базальная мембрана
отсутствует; все это облегчает поступление в протекающую по ним лимфу
лимфоцитов. Среди эндотелиоцитов встречается значительное количество
макрофагов, которые из протекающей лимфы фагоцитируют инородные
частицы и микроорганизмы, перерабатывают антигены и передают Влимфоцитам, т.е. запускают антигензависимый лимфоцитопоэз и механизм
гуморального иммунитета.
Таким образом, синусы выполняют роль защитных фильтров, в
которых благодаря наличию фагоцитирующих клеток задерживается
большая часть попадающих в лимфатические узлы антигенов.
СЕЛЕЗЕНКА
Селезенка - гемолимфатический орган, принимающий участие как в
элиминации отживающих или поврежденных эритроцитов и тромбоцитов,
так и в организации защитных реакций от антигенов, которые проникли в
кровоток, а также в депонировании крови.
Функции селезенки:
1. в селезенке происходит антигензависимая пролиферация и
дифференцировка Т- и В-лимфоцитов и образование антител;
2. Депо крови.
3. Элиминация поврежденных, стареющих эритроцитов;
4. Поставщик железа для синтеза гемоглобина, глобина - для
билирубина;
5. Очистка проходящий через орган крови от антигенов;
6. В эмбриональном периоде - миелопоэз.
Развитие. В начале 2-го месяца эмбриогенеза закладывается из
мезенхимы.
Из
мезенхимы
образуются
капсула,
трабекулы,
ретикулярнотканная основа, гладкомышечные клетки. Из висцерального
листка спланхнотомов образуется брюшинный покров органа. В дальнейшем
стволовые кроветворные клетки из стенки желточного мешка заселяют
ретикулярную ткань и на 4-м месяце орган становится, наряду с печенью,
центром кроветворения.
К моменту рождения в селезенке миелопоэз прекращается, сохраняется
и усиливается лимфоцитопоэз.
Строение. Селезенка состоит из стромы и паренхимы. Строма состоит
из фиброзно-эластической капсулы с небольшим количеством миоцитов,
снаружи покрытой мезотелием, и отходящих от капсулы трабекул.
В паренхиме различают белую и красную пульпу.
Белая пульпа
составляет примерно 1/5 органа и представлена
лимфатическими узелками. Лимфатические узелки представляют собой
скопления Т- и В-лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов. В
отличие от узелков других лимфоидных органов лимфатический узелок
селезенки пронизывается
центральной артерией, расположенной
эксцентрично.
В лимфатических узелках выделяют зоны:
1. Периартериальная зона – образована в основном из Т-лимфоцитов и
ИДК (Т-зависимая зона).
2. Центр размножения - содержит пролиферирующие В-лимфобласты,
дифференцирующиеся плазматические клетки и небольшое количество
макрофагов (В-зависимая зона).
3. Мантийная зона – окружает периартериальную зону и центр
размножения и содержит преимущественно В-лимфоциты, и небольшое
количество Т-лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов.
4. Маргинальная или краевая зона пресдтавляет собой переходную
область между белой и красной пульпой, здесь соотношение Т- и Влимфоцитов = 1:1.
Красная пульпа - это основа органа из ретикулярной ткани, пронизана
синусоидными сосудами, заполненными форменными элементами крови,
преимущественно эритроцитами. Обилие эритроцитов в синусоидах придает
красной пульпе красную окраску. Стенка синусоидов покрыта вытянутыми
эндотелиальными клетками, между ними остаются значительные щели.
Эндотелиоциты располагаются на несплошной, прерывистой базальной
мембране. Наличие щелей в стенке синусоидов дает возможность выхода
эритроцитов из сосудов в окружающую ретикулярную ткань. Макрофаги,
содержащиеся в большом количестве как в ретикулярной ткани, так и среди
эндотелиоцитов синусоидов фагоцитируют поврежденные, стареющие
эритроциты, поэтому селезенку называют кладбищем эритроцитов.
Гемоглобин погибших эритроцитов доставляется макрофагами в печень
(белковая часть - глобин используется при синтезе желчного пигмента
билирубина) и красный костный мозг (железосодержащий пигмент - гем
передается созревающим эритроидным клеткам). Другая часть макрофагов
участвует в клеточной кооперации при гуморальном иммунитете.
Кровоснабжение селезенки. В ворота селезенки входит селезеночная
артерия, которая разветвляется на трабекулярую артерию. От трабекулярной
артерии отходит пульпарная артерия, которая входит в белую пульпу и
называется центральной артерией. Центральная артерия выйдя из узелка,
разветвляется в виде кисточки на несколько кисточковых артериол.
Дистальный конец кисточковой артериолы продолжается в эллипсоидную
артериолу (снабженную муфтой из ретикулярных клеток и волокон), которая
распадается на гемокапилляры. Большая часть гемокапилляров красной
пульпы впадает в венозные синусы (закрытое кровообращение), однако
неоторые могут непосредственно открываться в ретикулярную ткань
(открытое кровообращение). Закрытое кровообращение – путь быстрой
циркуляции и оксигенации тканей. Открытое кровообращение – более
медленное, обеспечивающее контакт форменных элементов крови с
макрофагами.
Регенерация ткани селезенки - очень хорошая, но тактику хирурга при
повреждениях чаще определяет особенности кровоснабжения, в силу чего
очень трудно остановить паренхиматозное кровотечение в органе.
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА:
1. Гистология (введение в патологию) под редакцией Улумбекова Э.Г.,
Москва, 1998 г.
2. Гистология - учебник под ред. Афанасьева Ю.И., Москва, 2002 г.
3. Гистология - учебник под редакцией Хема А., Кормака Д., 1983г., т.4.