4. 23 марта 2011 года Лисич Елена Николаевна представила

На правах рукописи
ЛИСИЧ Елена Николаевна
РАЗРАБОТКА РЕКОМЕНДАЦИЙ ПО РАЦИОНАЛЬНОМУ
ИСПОЛЬЗОВАНИЮ АНТИБИОТИКОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У НОВОРОЖДЕННЫХ
14.04.03 – организация фармацевтического дела
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук
Пермь-2011
2
Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная
фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор фармацевтических наук, профессор Олейник Галина Анатольевна
Официальные оппоненты:
доктор фармацевтических наук, профессор Андрианова Галина Николаевна;
ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Росздрава»
кандидат фармацевтических наук
Государственное
учреждение
Черешнева Наталья Дмитриевна;
Республики
Марий-Эл
«Республиканский
клинический госпиталь ветеранов войны»
Ведущая организация:
ГОУ
ВПО
«Самарский
государственный
медицинский
университет
Минздравсоцразвития России»
Защита состоится 26 апреля 2011 года в 13 часов на заседании
диссертационного
совета
Д
208.068.01
при
ГОУ
ВПО
«Пермская
государственная фармацевтическая академия Росздрава» по адресу: 614990, г.
Пермь, ул. Полевая, 2.
С
диссертацией
можно
ознакомиться
в
библиотеке
Пермской
государственной фармацевтической академии по адресу: г. Пермь, ул. Крупской,
46.
Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте ПГФА
http://www.pfa.ru «21» марта 2011 г.
Автореферат разослан «24» марта 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
3
кандидат фармацевтических наук, доцент
И.А. Липатникова
4
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В настоящее время смертность детей в возрасте до года
остается достаточно высокой. В среднем по России младенческая смертность
(число детей, умерших в возрасте до 1 года на 1000 родившихся живыми) на 2007
год составила 9,1. По Пермскому краю этот показатель равен 11,6. Общая
заболеваемость детей в возрасте до 1 года (на 1000 детей данного возраста) на 2007
год составила по Перми 4782,8 случаев.
В структуре заболеваемости новорожденных существенная роль принадлежит
инфекционно-воспалительным заболеваниям, среди которых пневмония (38,6%) и
сепсис (22,0%) остаются основной причиной смерти детей. Согласно данным
выборочных исследований на разных этапах выхаживания новорожденных
инфекционные заболевания выявляют у 50-60% госпитализированных, в том числе
у 70% недоношенных.
Успех лечения тяжелобольных новорожденных и детей первых месяцев
жизни во многом зависит от своевременного и рационального применения
антибактериальных препаратов. В связи с этим проблема рационального
использования антибиотиков при лечении новорожденных детей относится к числу
наиболее актуальных в медицине. И здесь на первый план выходят проблемы,
связанные с нерегламентированным применением лекарственных средств (ЛС), при
котором нарушаются инструкции по медицинскому применению ЛС: не
соблюдаются показания при назначении, противопоказания, дозы и пути введения,
ЛС используются для лечения категорий пациентов, которым они официально не
рекомендованы (например, дети определенного возраста, беременные женщины).
Сегодня в России зарегистрировано огромное число ЛС, но лишь часть из них
имеет доказанную эффективность, безопасность и оправдана для применения у
детей.
Предварительный анализ источников литературы показал, что исследования
по использованию лекарственных средств в педиатрической практике проводились
в разные годы Киселевой Л.Г. (1994), Устюговой А.М. (1999), Магсумовым Д.Р.
(2003), Петуховой О.В. (2004), Кондрашковым Н.Г. (2006). Работы были в основном
посвящены
совершенствованию
процесса
управления
и
организации
лекарственного обеспечения беременных женщин и новорожденных детей, анализу
использования ЛС при острых респираторных заболеваниях, бронхиальной астме,
заболеваниях верхних дыхательных путей у детей. Исследованиям использования
антибиотиков в педиатрической практике посвящены работы Лавровой Д.Б. (1998),
Кондакова В.И. (1999), Субботиной Ю.А. (2001), Ленюшкиной А.А. (2004),
5
Бирюковой Т.В. (2007). Авторами рассматривались вопросы инфицированности
патогенными стафилококками матерей и новорожденных детей; внутриутробного
инфицирования новорожденных микроорганизмами урогенитального тракта
женщин; оценки эффективности методов детоксикации у детей раннего возраста с
гнойно-воспалительными заболеваниями; прогнозирования состояния здоровья
детей на основе изучения инфекционной патологии в антенатальном и
неонатальном периодах; клинико-микробиологические особенности перинатальной
инфекционно-воспалительной патологии и респираторного дистресс-синдрома у
новорожденных. Все работы носят фрагментарный характер, комплексных
исследований,
посвященных
изучению
рациональности
использования
антибиотиков при лечении новорожденных, в последние годы не проводилось.
Вместе с этим, проведенный нами предварительный анализ использования ЛС в
детской практике показал, что в связи с расширением фармацевтического рынка
антибактериальных препаратов, врачи испытывают необходимость в точной,
современной и непредвзятой информации о ЛС, которая позволила бы исключить
агрессивное коммерческое продвижение ЛС и обеспечить рациональность выбора и
назначения препаратов детям. Это предопределило выбор темы, цель и задачи
исследования, а также структуру и логическое построение диссертационной
работы.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилась
разработка рекомендаций по рациональному использованию антибиотиков для
лечения новорожденных детей в условиях стационара.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие
задачи:

изучить и систематизировать данные отечественной и зарубежной литературы
по проблеме выбора антибактериальных препаратов для лечения
инфекционных заболеваний у новорожденных детей в России и за рубежом;

изучить структуру инфекционных патологий
новорожденных детей, находящихся в стационаре;

провести
анализ
ассортимента
назначаемых
антибиотиков,
регламентированности и рациональности их применения у новорожденных в
условиях стационара при эмпирической и этиотропной терапии
новорожденных;

изучить информационные потребности врачей-неонатологов по выбору и
использованию ЛС и проанализировать источники информации о ЛС,
используемых в педиатрической практике;
и
их
этиологию
у
6

разработать рекомендации по рациональному назначению антибиотиков в
педиатрической практике.
Методологическая основа, объекты и методы исследования.
Методологической основой исследования явились современная концепция по
вопросам безопасного материнства и детства, национальный план действий в
интересах детей, Указ Президента «Об утверждении основных направлений
государственной социальной политики по улучшению положения детей в РФ до 2020
года», закон РФ «О дополнительных мерах по охране материнства и детства»,
Федеральная целевая программа «Дети России» на 2007 – 2010 гг., рекомендации ВОЗ;
другие нормативно-правовые акты в сфере здравоохранения и обращения ЛС, а также
материалы собственных исследований.
Исследования проводили за период с 2007 по 2009 годы на базе двух
стационаров детских клинических больниц г. Перми. Объектами исследования
явились истории болезни новорожденных детей в возрасте с рождения до одного
месяца с инфекционной патологией. Всего методом сплошной выборки было
проанализировано 239 историй, данные которых регистрировались в специально
разработанной для анализа регистрационной карте. На разных этапах исследования
использовались методы контент-анализа, комплекс социологических и
статистических методов (анкетирования, интервьюирования, экспертных оценок,
методы сравнения, группировок, и др.), метод непосредственного наблюдения,
графический метод.
Источниками информации послужили действующие нормативно-правовые
акты в сфере здравоохранения, Государственный Реестр ЛС, Федеральное
руководство для врачей по использованию ЛС (Формуляр), Педиатрический
формуляр; инструкции производителей по медицинскому применению
антибиотиков (51 инструкция), справочно-информационные издания о ЛС;
материалы собственных исследований: регистрационные карты, материалы
анкетирования и интервьюирования врачей-неонатологов и клинических
фармакологов (32 анкеты), экспертные заключения ведущих врачей-неонатологов
(5), фармацевтические и медицинские сайты сети Internet.
Обработка результатов осуществлялась с помощью современных
компьютерных технологий. Математическая обработка данных проводилась на
персональном компьютере в Windows XP с использованием редактора Microsoft Offis Excel.
Научная новизна исследования. На основе комплексного сравнительного
анализа установлена структура основной и сопутствующей патологии, выявлены
7
основные инфекционные заболевания и их возбудители у новорожденных детей г.
Перми и Пермского края. Проанализирован ассортимент антибиотиков,
используемых при лечении инфекционных патологий у новорожденных детей,
выявлены часто назначаемые антибиотики. На основе сравнительного анализа
соответствия назначаемых антибиотиков Педиатрическому формуляру и
инструкциям производителей по медицинскому применению установлено
нерегламентированное назначение официально не рекомендованных или
запрещенных в неонатологии препаратов, несоблюдение показаний и
противопоказаний при назначении. На основе анализа эмпирической и этиотропной
комбинированной антибиотикотерапии выявлены нерациональные комбинации
групп антибиотиков, проведена оценка их фармацевтической совместимости и
рациональности при одновременном введении.
На основе изучения информационных потребностей врачей-неонатологов и
результатов сравнительного анализа современных источников информации о ЛС,
применяемых в педиатрии, разработаны методические подходы к формированию
справочно-информационной базы по рациональному использованию антибиотиков
в педиатрической практике.
Практическая значимость и внедрение результатов исследования в
практику. На основании проведенных исследований разработаны, утверждены
Ученым Советом ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава» (24.09.2009 протокол №1) и
изданы тиражом 300 экз. справочно-информационных пособия:
 «Рациональное использование антибактериальных средств в педиатрии»,
 «Взаимодействие
препаратами»,
антибактериальных
средств
с
лекарственными
 «Рациональное назначение антибактериальных средств при различных
возбудителях заболеваний».
Эти пособия переданы в лечебно-профилактические учреждения г. Перми и
Пермского края, а также на специальные и профильные кафедры Пермской
государственной фармацевтической академии. Практическое использование
материала, изложенного в справочно-информационных пособиях, подтверждается
актами внедрения: ГУЗ «Пермская краевая детская клиническая больница» г. Перми
от 20.10.2009; МУЗ «Городская детская клиническая больница №1» г. Перми от
25.10.2009; МУЗ «Городская детская клиническая больница №3» г. Перми от
30.10.2009; МУЗ «Городская детская клиническая больница №15» г. Перми от
30.10.2009; ГУЗ «Краевая клиническая инфекционная больница» г. Перми от
8
23.10.2009; МУЗ «Городская клиническая больница №2 имени доктора Ф.Х.Граля»
г. Перми от 23.10.2009;
Отдельные фрагменты и результаты исследования используются в учебном
процессе ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» на
кафедрах управления и экономики фармации факультета очного обучения,
управления и экономики фармации ФДПО и ФЗО, фармакологии и клинической
фармакологии, микробиологии (акты внедрения от 22.02.2010). Всего получено 28
актов внедрения.
Апробация
материалов
диссертации.
Основные
результаты
диссертационного исследования доложены и обсуждены на III съезде фармакологов
России (Санкт-Петербург, 2007), межрегиональной научно-практической
конференции «Здоровый образ жизни. Медико-социальные проблемы» (Пермь,
2008), на ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье»
(Екатеринбург, 2009), на конференции врачей в МУЗ «Городская детская
клиническая больница №3» (Пермь, 2009), на Международном Медицинском
Форуме «Повышение качества жизни ДЕТСТВО РОССИИ в XXI веке»,
Евроазиатский круглый стол «Здоровое детство» (Москва, 2010).
Положения, выдвигаемые на защиту. В диссертации обоснованы и
сформулированы следующие положения, выносимые на защиту:
 результаты анализа структуры основной и сопутствующей инфекционных
патологий и их этиологии у новорожденных детей, проходящих лечение в
стационаре;
 результаты анализа ассортимента фактически используемых антибиотиков,
регламентированности и рациональности их назначения при эмпирической и
этиотропной терапии новорожденных;
 результаты изучения информационных потребностей врачей-неонатологов и
анализа источников информации о ЛС, используемых в педиатрической
практике;
 методические подходы к формированию справочно-информационной базы по
рациональному использованию антибиотиков.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, трех
глав, выводов, списка литературы, приложений. Изложена на 132 страницах
компьютерного (машинописного) текста, содержит 24 таблицы, 15 рисунков, 7
приложений. Библиографический указатель включает 242 литературных источника, в
т.ч. 51 на иностранных языках.
9
Публикации. По теме исследования опубликовано 11 научных работ, в том
числе одна статья в издании списка ВАК, 3 справочно-информационных пособия.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических
наук. Диссертационная работа соответствует основным направлениям научных
исследований ГОУ ВПО ПГФА (номер государственной регистрации 01.9.50
007424).
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Глава 1. ИЗУЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ НОВОРОЖДЕННЫХ В РОССИЙСКОЙ
ФЕДЕРАЦИИ,
ОСОБЕННОСТИ
И
ПРОБЛЕМЫ
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Здоровье детей в нашей стране многими экспертами оценивается как
катастрофическое. Доля здоровых детей составляет в субъектах Российской
Федерации от 4 до 10 процентов. Патология новорожденных является одной из
актуальных проблем педиатрии. Только 30% новорожденных могут быть признаны
здоровыми. В структуре заболеваемости новорожденных существенная роль
принадлежит гнойно-воспалительным заболеваниям различных этиологий и
локализации. Пневмония (38,6%) и сепсис (22,0%) остаются основной причиной
смерти детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями. Лечение тяжелых
неонатальных инфекций требует проведения антибактериальной терапии, успех
которой во многом зависит от рациональности антибиотикотерапии.
Выбор и использование препаратов для детей требуют особой осторожности
и ответственности. Особенностями использования ЛС у детей являются
зависимость дозирования от возраста и массы тела ребенка, соблюдение
адекватности пути введения препарата и лекарственной формы, физиологические и
патологические особенности детского организма, в частности, несовершенство
процессов метаболизма многих ЛС в детском организме. Однако в настоящее время
практически отсутствуют ЛС в формах и дозировках, предназначенных для лечения
ребенка с первых дней жизни. Педиатрам при лечении ряда заболеваний
приходится использовать ЛС для взрослых. Однако в этом случае ЛС могут
оказаться для детей малоэффективными или вызвать серьезные побочные эффекты.
Частота развития побочных эффектов у детей, получавших хотя бы один не
адаптированный к педиатрии препарат, повышается в 1,4 раза.
Антибиотики относятся к числу наиболее часто применяемых в детской
практике ЛС. Они являются аллергенами и могут вызывать различные по тяжести
аллергические реакции, растет частота гиперчувствительности к ним. Побочное
действие антибиотиков проявляется в виде различных осложнений: дисбактериоз,
10
суперинфекции, кандидоз. В педиатрической практике широкое распространение
получила комбинированная противомикробная терапия, поскольку проведение
монотерапии не всегда эффективно. Сочетание антибиотиков должно быть строго
обоснованным и должно обеспечивать потенцированный терапевтический эффект.
Таким образом, антибиотикотерапия должна обеспечивать клиническое и
бактериологическое выздоровление, что возможно, если спектр действия
используемого антибактериального препарата соответствует вероятному
возбудителю (возбудителям).
Особые масштабы в настоящее время в педиатрии приобрела проблема
нерегламентированного применения ЛС, прежде всего, по незарегистрированным
показаниям. У госпитализированных детей, включая новорожденных, доля таких
назначений достигает порой 90%. Основной причиной применения ЛС по
незарегистрированным показаниям является экстраполяция данных об
эффективности и безопасности ЛС у взрослых на детей. Это обусловлено тем, что
75% находящихся на современном фармацевтическом рынке ЛС не изучались в
адекватных клинических исследованиях в педиатрии. Особую актуальность
приобретает неоправданное применение антибактериальных препаратов в
ситуациях, не требующих их назначения. К самым распространенным ошибкам
относится назначение антибиотиков при острых респираторных вирусных
инфекциях, при том, что антибактериальные препараты не оказывают никакого
влияния на течение вирусной инфекции. Наиболее типичными ошибками при
назначении антибиотиков являются необоснованное назначение и неправильный
выбор препарата; выбор антибиотика без учета региональных особенностей
резистентности актуальных возбудителей; неадекватный режим дозирования;
неадекватная продолжительность антибактериальной терапии.
Таким образом, анализ источников литературы позволил констатировать
неудовлетворительное состояние здоровья детей перинатального периода жизни,
что определяет необходимость лекарственной терапии с учетом особенностей
детского организма. Инфекционно-воспалительные заболевания являются одними
из основных причин смерти и заболеваемости новорожденных детей. Успех
лечения и понижение смертности от инфекционных заболеваний у детей зависит от
проведения рациональной антибиотикотерапии. Проблема нерегламентированного
применения ЛС должна решаться, в том числе, путем проведения сбора и анализа
применения ЛС, распространения информации о нерегламентированном
применении ЛС, предоставления доступной и достоверной информации по
рациональному применению ЛС.
11
Глава
2.
АНАЛИЗ
ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ
ИСПОЛЬЗУЕМЫХ
АНТИБИОТИКОВ
ДЛЯ
ПАТОЛОГИЙ В УСЛОВИЯХ СТАЦИОНАРА
НОВОРОЖДЕННЫХ
ЛЕЧЕНИЯ
ДЕТЕЙ
И
ИНФЕКЦИОННЫХ
Объектами исследования явились 239 историй болезни новорожденных детей
(в возрасте с рождения до одного месяца) с инфекционной патологией за период с
2007 по 2009 год. На первом этапе исследования нами была изучена структура
основной патологии в соответствии с основным диагнозом, явившимся причиной
госпитализации, и сопутствующей патологии. Проведенный анализ свидетельствует
о сложной структуре заболеваемости исследуемой группы новорожденных детей.
Каждый госпитализированный ребенок имеет к основному заболеванию от 1 до 6
сопутствующих заболеваний. Все дети были тяжелобольными, в стационары они
попадали сразу из родильных домов города Перми и Пермского края, а также из
детских отделений районных больниц. Основными инфекционными заболеваниями
являются внутриутробные инфекции (выявлено у 66,31% госпитализированных
новорожденных), пневмония (у 22,08%), сепсис (у 7,53%).
Выявление этиологической структуры инфекционных заболеваний проводили
на основании результатов микробиологического исследования крови, мочи,
мокроты, мазков из зева, глаз, пупка, носа. Анализ показал, что инфекционные
болезни у госпитализированных новорожденных детей были вызваны Staphylococcus epidermidis (23,3%), Streptococcus oralis (13,3%), Candida albicans (9,3%), Enterobacter faecalis (9,3%), Enterobacter faedum (8,0%), Enterobacter hirae (6,0%), Streptococcus spp. (4,2%), Klebsiella terrigena (4,2%), Streptococcus haemolytic (4,2%),
Klebsiella pneumoniae (3,7%). В 14,5% случаев возбудитель не был выявлен.
Следующим этапом исследования было изучение регламентированности и
рациональности применения антибиотиков у новорожденных в условиях
стационара. Изучение регламентированности применения антибиотиков проводили
путем сравнительного анализа соответствия фактически используемых
антибиотиков при лечении новорожденных Перечню жизненно необходимых и
важнейших лекарственных средств для педиатрической практики (Педиатрический
формуляр) и инструкциям производителя по медицинскому применению
препаратов. Изучение рациональности использования антибиотиков проводили
путем анализа и оценки проводимой антибиотикотерапии.
При анализе регистрационных карт было установлено, что из 239
новорожденных детей антибактериальная терапия проводилась в отношении 215.
Общее число назначений антибиотиков составило 482.
12
Анализ соответствия назначаемых антибиотиков Педиатрическому
формуляру показал, что из 24 разрешенных формуляром для лечения
новорожденных препаратов врачи использовали только 9 – это Амикацина сульфат,
Амоксициллин + клавулановая кислота, Бензилпенициллин, Ванкомицин,
Цефоперазон, Цефотаксим, Цефтазидим, Цефтриаксон, Цефуроксим (таблица 1).
Вместе с тем, из числа антибиотиков, включенных в Педиатрический
формуляр, но не рекомендованных для применения у новорожденных детей, 9
препаратов были использованы при лечении новорожденных – это: Азитромицин,
Гентамицина сульфат, Имипенем, Меропенем, Спирамицин, Хлорамфеникол,
Цефазолин, Цефепим, Ципрофлоксацин.
Установлено, что врачами назначались антибиотики, не входящие в
Педиатрический формуляр: Ампициллин+оксациллин (Ампиокс), Мидекамицин
(Макропен), Сультамициллин (Амписид), Тобрамицин (Бруламицин), Цефамандол
(Цефамандол и Цефамабол).
Таблица 1 – Анализ соответствия фактически назначаемых новорожденным
антибиотиков Педиатрическому формуляру
Педиатрический Формуляр
Антибиотики, рекомендованные для новорожденных
(МНН)
1. Амикацина сульфат
2. Амоксициллин + клавулановая кислота;
3. Амоксициллин
4. Амоксициллин + сульбактам
5. Ампициллин
6. Бензатин бензилпенициллин
7. Бензилпенициллина натриевая соль
8. Ванкомицин
9. Джозамицин
10. Карбенициллин
11. Линкомицин
12. Мупироцин
13. Оксациллин
14. Рифамицин
15. Сульфацетамид
16. Тикарциллин + клавулановая кислота
17. Феноксиметилпенициллин
18. Цефаклор
19. Цефоперазон
20. Цефотаксим
Антибиотики, фактически
назначаемые новорожденным
(МНН)
+
+
+
+
+
+
13
21.
22.
23.
24.
Цефтазидим
Цефтриаксон
Цефуроксим
Эритромицин
+
+
+
-
Далее нами были проанализированы все фактически назначаемые
антибиотики по торговым наименованиям на соответствие их применения в
неонатологии, используя рекомендации Педиатрического формуляра и инструкции
производителя по медицинскому применению ЛС (таблица 2).
Таблица 2 – Фактически назначаемые антибиотики, включенные
Педиатрический
формуляр,
рекомендованные
для
применения
новорожденных детей
Торговое наименование препарата (МНН)
1. Роцефин (Цефтриаксон)
2. Амикацин (Амикацина сульфат)
3. Клафоран (Цефотаксим)
4. Амоксиклав (Амоксициллин + клавулановая кислота)
5. Цефотаксим (Цефотаксим)
6. Цефтриаксон (Цефтриаксон)
7. Ванкомицин (Ванкомицин)
8. Эдицин (Ванкомицин)
9. Цефтриабол (Цефтриаксон)
10. Медаксон (Цефтриаксон)
11. Офрамакс (Цефтриаксон)
12. Цефабол (Цефотаксим)
13. Цефсон (Цефтриаксон)
14. Сульперозон (Цефоперазон+сульбакт)
15. Лендацин (Цефтриаксон)
16. Фортум (Цефтазидим)
17. Бензилпенициллина натриевая соль (Бензилпенициллин)
18. Цефуроксим (Цефуроксим)
Всего назначений
в
у
Количество назначений
46
42
25
19
16
11
11
9
5
4
2
1
1
1
1
13
1
1
209
Из таблицы 2 видно, что при лечении новорожденных использовались
препараты 18 торговых наименований, всего по этим препаратам было сделано 209
назначений, что составило 43,36% от общего числа назначений антибиотиков.
Следовательно, более половины всех назначений приходится на препараты, не
рекомендованные к применению у новорожденных педиатрическим формуляром,
или не включенные в него.
Из препаратов, включенных в Педиатрический формуляр, но не
рекомендованных для применения у новорожденных детей, в 39 случаях
14
применялся Цефазолин, не показанный детям до 1 месяца. В 20 случаях применялся
Цефепим (18 случаев назначения Максипима и 2 Максицефа), эффективность и
безопасность которого у детей до 2 месяцев не установлена. Выявлено 16 случаев
назначения Сумамеда, который противопоказан детям до 12 месяцев; 16 случаев
назначения Тиенама, противопоказанного детям младше 3 месяцев и т.д. Всего
было выявлено 117 случаев таких назначений, что составило 24,27% (таблица 3).
15
Таблица 3 – Нерегламентированное применение антибиотиков у
новорожденных
Антибиотик
Число
назнач
ений
Особые указания (Противопоказания в соответствии с
инструкцией производителя по медицинскому
применению)
МНН (ТН препарата)
Препараты Педиатрического формуляра, не рекомендованные для новорожденных
1. Цефазолин (Цефазолин)
39 Не назначают новорожденным детям (до 1 месяца)
2. Максипим (Цефепим)
18 Эффективность и безопасность препарата у детей до
2 месяцев не установлена
3. Максицеф (Цефепим)
2
Эффективность и безопасность препарата у детей до
2 месяцев не установлена
4. Тиенам (Имипенем)
16 Противопоказан детям младше 3 месяцев
5. Сумамед (Азитромицин)
16 Противопоказан детям до 12 месяцев
6. Ровамицин (Спирамицин) 14 Назначается детям с массой тела более 20 кг
7. Ципрофлоксацин
5
Противопоказан в детском и подростковом возрасте
(Ципрофлоксацин)
8. Гентамицин
4
Противопоказан в период новорожденности и
(Гентамицина сульфат)
недоношенности детей
9. Левомицетин
2
Не рекомендуется детям до 1 месяца (кроме
(Хлорамфеникол)
менингитов,
вызванных менингококком или
гемофильной палочкой)
10. Меронем (Меропинем)
1
Эффективность и переносимость у детей в возрасте
до 3 месяцев не установлена
Итого: 117
Препараты, не включенные в Педиатрический формуляр
1.Нетромицин
72
(Нетилмицин)*
1.Цефамандол (Цефамандол)
52 Противопоказан в раннем детском возрасте (до 6
месяцев)
2.Цефамабол (Цефамандол)
18 Противопоказан в раннем детском возрасте (до 6
месяцев)
3.Амписид
7
(Сультамициллин)*
4.Ампиокс (Ампициллин+
3
оксациллин)*
5.Бруламицин (Тобрамицин)* 3
6.Макропен (Мидекамицин)*
1
Итого 156
Всего назначений
273
*-Препараты, рекомендованные к применению у новорожденных в соответствии с
инструкцией производителя по медицинскому применению
Из препаратов, не включенных в Педиатрический формуляр, Нетромицин
(Нетилмицин), Бруламицин (Тобрамицин), Амписид (Сультамициллин), Ампиокс
(Ампициллин+ оксациллин) и Макропен (Мидекамицин) рекомендованы
производителем для применения у новорожденных. Несмотря на то, что
Нетромицин не включен в Педиатрический формуляр, врачи чаще всего назначали
16
именно этот препарат (72 случая назначения или, 15% от общего числа назначений).
Вместе с
тем выявлено 52 случая назначения Цефамандола и 18 случаев Цефамабола,
противопоказанных в раннем детском возрасте (до 6 месяцев). Всего было сделано
273 нерегламентированных назначений, из них в 187 случаях применяли
неразрешенные к применению у новорожденных препараты, что составило 38,8%
от общего числа назначений.
При анализе антибиотикотерапии установлено, что первоначально при
госпитализации до выделения возбудителя и определения его чувствительности к
антибиотикам, назначалась эмпирическая (стартовая) антимикробная терапия. В
73% случаев (133 истории болезни) назначался один стартовый препарат, причем в
54% из них (72 истории болезни) лечение ограничивалось только одним курсом
лечения, осле которого ребенок выписывался в удовлетворительном состоянии.
Препаратами выбора при моноантибиотикотерапии в 58% случаев были
Цефамандол и Цефтриаксон. Реже использовались Цефотаксим, Цефазолин,
Пенициллины (Амписид, Амоксиклав), Аминогликозиды (Нетромицин, Амикацин,
Гентамицин) и Макролиды (Ровамицин, Сумамед).
Комбинированная антибиотикотерапия двумя – тремя препаратами была
назначена 82 новорожденным, после которой 20 детей было выписано в
удовлетворительном состоянии. Чаще всего врачи назначали комбинации
Цефалоспорины + Аминогликозиды (62,7%), Карбопенемы + Гликопептиды (8,5%),
Цефалоспорины + Карбопенемы (6,4%), Цефалоспорины + Гликопептиды,
Цефалоспорины + Макролиды, Аминогликозиды + Пенициллины + Гликопептиды
(каждое сочетание по 4,4% случаев), Цефалоспорины + Пенициллины,
Карбопенемы + Аминогликозиды, Цефалоспорины + Аминогликозиды +
Пенициллины, Цефалоспорины + Гликопептиды + Аминогликозиды (каждое
сочетание по 2,3% случаев). Всего встретилось 10 комбинаций групп антибиотиков
и 30 различных вариантов комбинаций по 2-3 препарата.
После выявления возбудителя и установления окончательного диагноза
антибактериальная терапия с учетом чувствительности возбудителя к препаратам
проводилась у 123 новорожденных. В 21,14% случаев (26 историй болезни) имела
место монотерапия тем же стартовым препаратом, но с увеличением дозы, либо
начальный стартовый препарат был заменен на другой, более эффективный в
отношении установленного возбудителя. В отдельных тяжелых случаях (5,5%)
возникала необходимость в проведении трех курсов монотерапии (первый –
стартовым препаратом, затем препаратами с учетом чувствительности
возбудителя), четырех (2,7%) и даже пяти курсов лечения (1,1%) с заменой
17
препаратов на каждом курсе лечения новым. Курс лечения каждым антибиотиком
составлял 5-14 дней.
В 97 случаях (78,86%) применяли комбинированную антибиотикотерапию с
одновременным использованием 2-3 препаратов. Всего встретилось 15 комбинаций
групп антибиотиков и 19 вариантов комбинаций по 2 – 4 препарата. В основном (в
44%) назначалась комбинация Цефалоспорины+Аминогликозиды. В 14% случаев
Аминогликозиды+Пенициллины; по 6% - Цефалоспорины + Пенициллины,
Цефалоспорины+Макролиды, Аминогликозиды+Гликопептиды.
Сравнительный анализ эмпирической и этиотропной антибиотикотерапии
показал, что при стартовой антибиотикотерапии назначались в основном
комбинации из цефалоспоринов первого поколения с аминогликозидами, тогда как
при этиотропной терапии из цефалоспоринов второго-третьего поколений в
комбинациях с препаратами различных групп антибиотиков.
Анализ рациональности и эффективности антибиотикотерапии проводили по
следующим показателям: соответствие стандартам лечения, рациональность выбора
базового антибиотика, рациональность выбора комбинации антибиотиков,
адекватность курсового режима, наличие нежелательных побочных реакций, оценка
эффективности проводимой терапии.
Анализ соответствия проводимой антибиотикотерапии стандартам лечения мы
проводили, сравнивая фактические назначения антибиотиков по всем заболеваниям,
подтвержденным
установленным
диагнозом,
с
препаратами,
которые
рекомендованы Федеральным руководством для врачей по использованию
лекарственных средств в неонатологии при этих заболеваниях.
Анализ рациональности выбора базового антибиотика проводили на основании
данных о бактериальных посевах, чувствительности выявленных микроорганизмов
к тем или иным антибактериальным средствам, и соответствия спектра действия
назначенного антибиотика по отношению к выявленному возбудителю. При
анализе факторов, влияющих на выбор препарата установлено, что наиболее
учитываемыми при назначении антибиотиков являются возраст больных, масса
тела, сопутствующие заболевания, места локализации инфекции, степень тяжести
течения заболевания.
Адекватность курсового режима оценивали по длительности применения
антибиотиков на основании данных историй болезни. При анализе обращали
внимание на степень доношенности детей. Длительность курса лечения в
стационаре сравнивали с указаниями и рекомендациями в инструкции
производителя по медицинскому применению, а также с рекомендациями в научной
литературе. Анализ показал, что фактическая продолжительность применения
18
антибиотиков, количество курсов лечения зависели от степени доношенности,
основного и сопутствующих диагнозов, от вида и штамма возбудителя, от
выбранного противомикробного препарата, локализации основного очага
инфекции, состояния защитных сил конкретного ребенка. По данным анализа среди
недоношенных новорожденных детей длительную антибактериальную терапию
получали 40% детей. Из них 10% с продолжительностью в среднем 54 дня и у 90%
недоношенных детей продолжительность лечения составляла в среднем 27 дней.
Среди доношенных новорожденных длительную антибактериальную терапию
получали 25% детей. Из них у 9% детей общий курс лечения составил в среднем 50
дней, а у 91% - 26 дней.
Оценка эффективности проводимой антибиотикотерапии проводилась с
привлечением экспертов, в качестве которых выступили 2 клинических
фармаколога и 3 врача-неонатолога, имеющих высшую квалификационную
категорию, результаты проведенного анализа представлены в таблице 4.
Таблица 4 – Результаты оценки эффективности проводимой терапии
Количество случаев антибиотикотерапии
Показатель
1.Соответствие стандартам и
протоколам лечения
2.Рациональность выбора базового
антибиотика
3.Рациональность выбора комбинации
антибиотиков
4.Адекватность дозового режима
5.Адекватность курсового режима
6.Отсутствие нежелательных побочных
реакций
7.Оценка эффективности проводимой
терапии экспертами
Соответств
ует
Не
соответств
ует
абс.
%
абс.
%
162
75,3
50
130
60,5
149
Требует
коррекции
Всего
абс.
%
абс.
%
23,3
3
1,4
215
100
75
34,9
10
4,6
215
100
69,3
49
22,8
17
7,9
215
100
172
50
40
80
23,4
18,6
13
140
175
6
65
81,4
30
25
-
14
11,6
-
215
215
215
100
100
100
49
23,5
-
-
166
76,5
215
100
Проводимую антибиотикотерапию эксперты оценили как эффективную в
23,5% случаев, в 76,5% требуется частичная коррекция терапии. Причина такой
низкой оценки эффективности терапии заключается в том, что проводимое лечение
в 23% случаев не соответствовало стандартам лечения, в 35% случаев
нерационально был сделан выбор базового антибиотика и в 23% - нерационально
подобрана комбинация антибиотиков, курсовой режим не выдержан полностью в
19
65% и частично в 11% случаев. Нежелательные побочные реакции проявились у
81% новорожденных, получавших антибиотики.
Таким образом, результаты проведенного на этом этапе исследования
свидетельствуют о нерегламентированности и нерациональности использования
антибиотиков. Одной из основных причин этого, наряду с отсутствием
лекарственных форм антибиотиков в соответствующих дозах для детей
неонатального периода, является недостаточная информированность лечащих
врачей по вопросам, связанным с особенностями применения антибиотиков в
неонатальном периоде.
Глава 3. РАЗРАБОТАКА РЕКОМЕНДАЦИЙ ПО РАЦИОНАЛЬНОМУ ВЫБОРУ И
НАЗНАЧЕНИЮАНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В ПЕДИАТРИИ
Полученные результаты собственных экспериментальных исследований и
данных литературы легли в основу разработки справочно-информационных
пособий по выбору и рациональному применению антибактериальных препаратов,
актуальность которых вызвана недоступностью для врачей в повседневной
практике научной, достоверной информации о ЛС, основанной на клинически
доказанных критериях, рекомендованных для лечения детей раннего возраста.
Изучение потребности врачей-неонатологов в информации об антибиотиках для
выбора препаратов при лечении новорожденных показали, что современное
состояние организации информации о ЛС считают удовлетворительным только 62%
респондентов (опрошено 32 врача-неонатолога), а содержание современной
информацией об антибиотиках удовлетворяет лишь 54% респондентов. Многие
респонденты считают, что информация о ЛС часто недостаточно полно
представлена для принятия решения о выборе препарата и безопасном его
применении в неонатологии, поэтому приходится пользоваться не одним изданием,
а несколькими. По данным проведенного анкетирования, наиболее важными
критериями, на которые ориентируются врачи неонатологи при назначении ЛС
новорожденным, являются: эффективность (62%), минимум побочных
эффектов(46%), наличие детской лекарственной формы (46%), форма выпуска и
дозировка (30%), взаимодействие с другими препаратами (23%), стоимость (15%) и
удобство применения (8%).
При подготовке рекомендаций по рациональному использованию
антибиотиков в педиатрии нами были определены критерии, в соответствии с
которыми осуществлялся отбор информации для справочно-информационной базы
– объективность, достоверность, доступность для медицинских и фармацевтических
работников, и обязательное условие - официальный статус источники информации.
20
Поэтому в качестве исходной информации при формировании базы нами были
выбраны клинико-фармакологические статьи и инструкции производителей по
медицинскому применению антибактериальных препаратов, как наиболее полно
отвечающие указанным критериям. Отбор препаратов, для включения в справочноинформационную базу осуществлялся на первом этапе ее создания в пользу
наиболее часто применяемых антибиотиков при лечении новорожденных детей в
лечебно-профилактических учреждениях, где проводились исследования. На
рисунке 1 отражены методические подходы к формированию базы данных, которые
вошли в справочно-информационные пособия.
21
Изучение
заболеваемости
новорожденных детей
(возраст до 1 месяца)
Изучение структуры
патологий
Основные
заболевания
Сопутствующие
заболевания
Выявление
этиологической
структуры
инфекционных
заболеваний
Ассортимент
( по МНН и ТН)
Выявление часто
назначаемых
антибиотиков
АНАЛИЗ ФАКТИЧЕСКОГО
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
АНТИБИОТИКОВ
СООТВЕТСТВИЕ
СТАНДАРТАМ ЛЕЧЕНИЯ
Анализ
регламентированности
назначения
антибиотиков
Анализ
рациональности
назначения
антибиотиков
Соответствие
Педиатрическому
формуляру
РАЦИОНАЛЬНОСТЬ ВЫБОРА
БАЗОВОГО АНТИБИОТИКА
РАЦИОНАЛЬНОСТЬ ВЫБОРА
КОМБИНАЦИИ
АНТИБИОТИКОВ
Адекватность дозового
режима
Соответствие
инструкции по
медицинскому
применению
Адекватность курсового
режима
Отсутствие
нежелательных
побочных реакций
Выявление случаев нерегламентированного и нерационального
использования антибиотиков
Анализ причин
Формирование справочно-информационной базы по рациональному
использованию антибиотиков в неонатологии
Рис. 1. Методические подходы к формированию справочно-информационной базы
по рациональному использованию антибиотиков в неонатологии
Рекомендации по рациональному использованию антибиотиков в педиатрии
включают в себя три справочно-информационных пособия. Первое - по
рациональному назначению антимикробных средств при различных возбудителях
заболеваний с целью помочь врачам, клиническим фармакологам выбрать наиболее
эффективный препарат из большого ассортимента современных антибактериальных
22
средств,
используя
сведения
о
чувствительности
возбудителей
к
антибактериальным препаратам. Пособие включает 47 торговых наименований
антибиотиков, зарегистрированных и разрешенных к медицинскому применению в
России, и 295 наименований микроорганизмов, с разной степенью
чувствительности к ним. По каждому препарату рассчитана широта спектра
действия. Так из группы цефалоспоринов самым широким спектром обладает
Цефепим-Альпа (22,53%), а так же Максицеф (20,48%), Максипим (20,14%),
Роцефин (19,45%). Из аминогликозидов – Нетромицин (6,48%). В группе
пенициллинов - Амоксиклав (11,95%). Из макролидов – Ровамицин (11,95%),
Кларитромицин и Сумамед (по 10,58%). Карбопенемы – Меронем (53,92%).
Фторхинолоны – Таваник (27,30%).
Таким образом, самым широким спектром действия обладают Меронем (158
возбудителей чувствительны к препарату), Таваник (80 возбудителей), Цефепим
(66), Максицеф (60), Максипим (59). Однако согласно инструкциям по
медицинскому применению применять эти препараты у новорожденных не
рекомендуется или они противопоказаны. Информация представляет интерес для
врачей отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных,
клинических фармакологов и эпидемиологов в детских отделениях.
Основанием для разработки пособия «Рациональное использование
антибактериальных средств в педиатрии» явились результаты проведенного нами
сравнительного анализа инструкций по медицинскому применению с данными
литературных источников и некоммерческих источников информации по 51
антибактериальному препарату. В результате сравнения выявлены расхождения в
содержании информации по отдельным препаратам, допустимости применения в
неонатологии, отличие в допустимых дозах т.д. Пособие разработано в целях
осуществления рационального выбора и эффективного использования
антибактериальных препаратов в педиатрии. Предназначено для широкого круга
специалистов: врачей всех специальностей, фармакологов, провизоров,
фармацевтов. В пособии представлена информация по 8 наиболее часто
назначаемых в педиатрической практике групп антибактериальных средств: Влактамы (Пенициллины, Карбапенемы, Цефалоспорины), Аминогликозиды,
Макролиды, Гликопептиды, Сульфаниламиды, Хинолоны, Тетрациклины,
Линкозамиды. Описано 51 торговое наименование препаратов по 31 МНН. Пособие
содержит четыре раздела: Антибактериальные препараты, рекомендованные
новорожденным детям; Антибактериальные препараты, рекомендованные в
педиатрии; Фармакокинетика, особые указания, противопоказания, побочные
эффекты АБП; Форма выпуска, приготовление лекарственных форм, условия
хранения АБП (рисунок 2).
23
ВЫБОР ИСТОЧНИКОВ
ИНФОРМАЦИИ
ОФИЦИАЛЬНЫЙ
ИСТОЧНИК ИНФОРМАЦИИ
КРИТЕРИИ
ИНСТРУКЦИИ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ
ГРУППЫ
АНТИБИОТИКОВ
РАЗДЕЛЫ ИНФОРМАЦИОННОЙ БАЗЫ
Антибактериальные
препараты,
рекомендованные в
педиатрии
Антибактериальные препараты, рекомендованные
новорожденным
детям
Группа
антибиотика
МНН
Фармакокинетика, особые
указания,противопоказани,по
бочные эффекты
АБП
ТН
Фармакокинетика
Форма выпуска,
приготовление
лекарственных
форм, условия
хранения АБП
ТН и производитель
Форма выпуска
ТН
Особые указания
Доза выпуска
Производитель
Противопоказания
Единица измерения
Применение
Побочное действие
или реакция
Условия хранения
Разовая доза
Суточная доза
Приготовление
лекарственных
форм и условия
хранения
Кратность
приема
Сроки лечения
Рис. 2. - Модель формирования базы данных о рациональном применении
антибиотиков
Необходимость разработки пособия «Взаимодействие антибактериальных
средств с лекарственными препаратами» обусловлена тем, что взаимодействие
лекарственных средств является одной из актуальных тем фармакотерапии. При
одновременном применении двух и более препаратов, возможно их взаимодействие
в виде усиления (синергизм), ослабления (антагонизм) или (редко) возникновения
новых эффектов. Синергидное действие используется при выборе комбинаций
24
антибиотиков с целью усиления терапевтического эффекта. С другой стороны, оно
может являться причиной нежелательных реакций у новорожденных детей,
получающих
сопутствующую
фармакотерапию
(повышение
риска
нефротоксичности и ототоксичности при одновременном применении
аминогликозидов или гликопептидов с петлевыми диуретиками; повышение риска геморрагических осложнений
при применении В-лактамных антибиотиков с непрямыми антикоагулянтами).В
пособие включена информация о взаимодействии антибактериальных препаратов с
другими лекарственными средствами, все препараты сгруппированы по 7 наиболее
часто назначаемым в детской практике группам антибиотиков. Пособие поможет
врачам избежать полипрагмазии, хорошо ориентироваться в проблеме интеракции
лекарств, стремиться к прогнозируемой и управляемой фармакотерапии.
ВЫВОДЫ
1. Анализ данных литературы показал, что патология новорожденных
является одной из актуальных проблем педиатрии. В структуре заболеваемости
новорожденных существенная роль принадлежит инфекционным заболеваниям
различных этиологий и локализации, лечение которых требует проведения
антибактериальной терапии. Особую значимость в настоящее время в педиатрии
приобрела проблема нерегламентированного применения антибиотиков.
2. Анализ структуры основной и сопутствующей патологии свидетельствует
о сложной структуре заболеваемости исследуемой группы новорожденных детей.
Каждый госпитализированный ребенок имеет к основному заболеванию от 1 до 6
сопутствующих заболеваний. Основными инфекционными заболеваниями
являются: внутриутробные инфекции (выявленные у 66,31% госпитализированных
новорожденных), пневмония (у 22,08%), сепсис (у 7,53%).
3. Анализ этиологической структуры инфекционных заболеваний показал,
что инфекционные болезни у госпитализированных новорожденных детей были
вызваны Staphylococcus epidermidis (23,3%),Streptococcus oralis (13,3%),Candida albicans (9,3%),Enterobacter faecalis (9,3%),Enterobacter faedum (8,0%), Enterobacter hirae (6,0%),Streptococcus spp. (4,2%), Klebsiella terrigena (4,2%),Streptococcus haemolytic (4,2%),Klebsiella pneumoniae (3,7%).
4. При анализе регистрационных карт было установлено, что из 239
новорожденных детей антибактериальная терапия проводилась в отношении 215
детей, что составило 90%. Антибиотики были назначены всем детям,
госпитализированным с заболеванием внутриутробная инфекция, сепсис,
пневмония, отит. Для лечения указанных патологий назначались препараты из 8
групп антибиотиков по 24 МНН и 35 торговым наименованиям. Наибольший
25
удельный вес по числу торговых наименований составила группа цефалоспоринов
(51,4%), в которую вошли 8 препаратов по МНН и 18 по торговым наименованиям.
Общее число назначений антибиотиков составило 482.
5. Анализ проводимой фармакотерапии показал, что при лечении
новорожденных наиболее часто назначались цефалоспориновые антибиотики и
препараты группы аминогликозидов (КЧН=0,22). Среди препаратов наиболее часто
врачи использовали Цефтриаксон (КЧН=0,19), Цефамандол (КЧН=0,19),
Нетилмицин (КЧН=0,1), Амикацина сульфат (КЧН=0,14), Цефазолин (КЧН=0,11).
6. Изучение потребностей 32 врачей-неонатологов в информации об
антибиотиках для выбора препаратов при лечении новорожденных показало, что
современное
состояние
организации
информиации
о
ЛС
считают
удовлетворительным только 62% респондентов, а содержание современной
информации об антибиотиках удовлетворяет лишь 54% респондентов. Наиболее
важными критериями при назначении ЛС новорожденным являются:
эффективность препаратов (указали 62% респондентов), минимум побочных
эффектов и наличие детской лекарственной формы (по 46%), форма выпуска и
дозировка (30%), взаимодействие с другими препаратами (по 23%), стоимость
(15%) и удобство применения (8% респондентов).
7. В результате сравнительного анализа инструкций по медицинскому
применению антибиотиков с данными литературных источников и
некоммерческих источников информации о ЛС в отношении 51
антибактериального препарата выявлены расхождения в содержании информации
о допустимости применения в неонатологии, о допустимых дозах и т.д.
8. Разработаны методические подходы к формированию справочноинформационной базы по рациональному использованию антибиотиков в
неонатологии, включающие: разработку критериев, в соответствии с которыми
осуществлялся отбор информации для справочно-информационной базы
(объективность, достоверность, доступность, официальный статус); выбор
источников исходной информации при формировании базы; отбор препаратов для
помещения в справочно-информационную базу. На основании методических
подходов разработаны рекомендации по рациональному использованию
антибиотиков в педиатрии, включающие три справочно-информационных пособия,
предназначенные для врачей всех специальностей, фармакологов, провизоров,
эпидемиологов, фармацевтов.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Анализ рациональности применения антибиотиков при лечении
внебольничной пневмонии и пиелонефрита у детей / Е.Н. Лисич [и др.] //
26
Фармакология – практическому здравоохранению: материалы III съезда
фармакологов России, Санкт-Петербург, сент. 2007 г. СПб., 2007. – Т. 7, ч 2. – С.
1959.
2. Анализ применения антибактериальных препаратов при лечении пневмонии
у детей / Е.Н. Лисич [и др.] // Вестн. ПГФА. – 2007. – № 3. – С. 102–105
3. Лисич, Е.Н. Анализ лекарственных препаратов, применяемых при
заболеванях желудочно-кишечного тракта у детей в условиях стационара / Е.Н.
Лисич, Н.И. Соловьева // Вестн. ПГФА. – 2008. – № 4. – С. 19–21
4. Лисич, Е.Н. Анализ рационального применения антибиотиков у
недоношенных детей в условиях стационара / Е.Н. Лисич, Е.В. Бажина // Вестн.
ПГФА. – 2008. – № 4. – С. 83–84
5. Лисич, Е.Н. Анализ рационального применения антибиотиков у
новорожденных детей в условиях стационара / Е.Н. Лисич, Е.В. Бажина // Вестн.
ПГФА. – 2008. – № 4. – С .101–102
6. Лисич, Е.Н. Изучение структуры патологий и антибактериальных
препаратов, используемых в терапии новорожденных детей в стационарных
условиях / Е.Н. Лисич, Е.В. Бажина // Здоровый образ жизни: медико-социальные
проблемы : материалы межрегион. науч.-практ. конф. – Пермь, 2008. – С. 32–35
7. Лисич, Е.Н. Анализ структуры патологий новорожденных детей и
применение антибактериальных препаратов для их лечения в стационаре / Е.Н.
Лисич, Г.А.Олейник, Е.В.Бажина // Материалы ежегодной конференции
«Фармация и общественное здоровье»: сб. ст. / отв. ред. Л.П. Ларионов. –
Екатеринбург, 2009. – С. 140–142
8. Изучение структуры патологий и используемых антибактериальных
препаратов в терапии новорожденных детей в стационарных условиях / Е.Н.
Лисич [и др.]. // Перм. мед. журн. – 2009. – Т. 26, № 6. – С. 14–21
9. Лисич, Е.Н. Рациональное назначение антибактериальных средств при
различных возбудителях заболеваний / Е.Н. Лисич, Г.А. Олейник // Справочноинформационное пособие для врачей, фармакологов, эпидемиологов, провизоров.
– Пермь, 2009. – С. 54
10. Лисич, Е.Н. Пособие по рациональному использованию антибактериальных
средств в педиатрии / Е.Н. Лисич, Г.А. Олейник // Справочно-информационное
пособие для врачей, фармакологов, эпидемиологов, провизоров. – Пермь, 2009. –
С. 116
11. Лисич, Е.Н. Пособие по взаимодействию антибактериальных средств с
лекарственными препаратами / Е.Н. Лисич, Г.А. Олейник // Справочноинформационное пособие для врачей, фармакологов, эпидемиологов, провизоров.
– Пермь, 2009. – С.43