На правах рукописи Митасов Алексей Александрович ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РИСКА И ПОЛЬЗЫ ЭНДОСКОПИЧЕСКИХ
реклама
На правах рукописи Митасов Алексей Александрович ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РИСКА И ПОЛЬЗЫ ЭНДОСКОПИЧЕСКИХ ТРАНСПАПИЛЛЯРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ ВНЕПЕЧЕНОЧНОГО ХОЛЕСТАЗА 05.13.01 − системный анализ, управление и обработка информации (медицинские науки) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Воронеж − 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава) Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Редькин Александр Николаевич Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Попов Сергей Викторович доктор медицинских наук Баев Виктор Евгеньевич Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Защита состоится « 3 » июля 2009 года в _11-30_ часов на заседании диссертационного совета Д 208.009.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования “Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н.Бурденко” Росздрава (ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава) по адресу: 394000, г. Воронеж, Студенческая, 10. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава. Автореферат разослан «__1__» ___июня________ 2009 г. Ученый секретарь диссертационного совета Бурлачук В.Т. 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Заболевания желчевыводящей системы встречаются более чем у 10% населения планеты, при этом каждое следующее десятилетие количество больных удваивается (Э.И. Гальперин, П.С. Ветшев, 2006). Основным проявлением протоковой патологии является синдром холестаза. У 5-35,6% пациентов, поступающих в хирургический стационар по поводу заболеваний гепатопанкреатобилиарной системы, имеются те или иные проявления внепеченочного холестаза, вплоть до развития механической желтухи (Виноградов В.В. и соавт., 1977; Кан В.К., 1998; Малярчук В.И. и соавт., 2004; Hopt U.T., 2006). Вместе с тем, диагностика причин холестаза и их своевременная коррекция нередко представляют значительные трудности. Одним из наиболее информативных методов диагностики причин внепеченочного холестаза, получившим клинической является практике, холангиопанкреатография. ЭРХПГ широкое распространение в эндоскопическая позволяет ретроградная устанавливать причину обструкции протоковой системы, диагностировать аномалии развития протоков, опухоли и конкременты, определять их точную локализацию. Помимо диагностики, применение эндоскопической техники позволяет проводить широкий спектр хирургических манипуляций на большом дуоденальном сосочке Эндоскопические (БДС), желчных вмешательства на и панкреатических БДС, системе протоках. желчных и панкреатических протоков, в настоящее время становятся фактически рутинными методиками (по данным Freeman M., в США ежегодно производится до 500000 подобных манипуляций), и использование их с каждым годом постоянно расширяется (А.В.Калинин, А.И.Хазанов, 2002; М.П.Манцеров, 2004, 2008; Freeman L., 2002). Вместе с тем, анализ результатов этих вмешательств показал, что они нередко сопровождаются различными нежелательными явлениями и осложнениями, которые в последние годы юридическую составили проблему, самостоятельную требующую медицинскую специального и изучения даже (Ю.И. 3 Галлингер, М.В. Хрусталева, 2000; А.С. Балалыкин и соавт., 2004, 2007; Trap R., и соавт., 1999; Freeman L., 2002). Важнейшими осложнениями, непосредственно связанными с проведением транспапиллярных манипуляций, являются реактивный панкреатит, кровотечения из области БДС, желчевыводящих протоков и протоковой системы ПЖ, перфорация стенки ДПК или протоков, острый холангит (М.П. Манцеров, 2004, 2008; Э.И. Гальперин, П.С. Ветшев, 2006; Aiyer M.K., 1999; Kayhan B. и соавт., 2004). В последнее десятилетие, изучение частоты и характера подобных осложнений было предметом пристального внимания многих исследователей, как в зарубежных странах, так и в России. Большой разброс данных литературы относительно частоты осложнений после транспапиллярных эндоскопических вмешательств и неоднозначная оценка специалистами различных факторов риска диктуют необходимость использования более точных инструментов анализа этих показателей, в частности, методов математического моделирования и прогнозирования. Вместе с тем, число работ, посвященных прогнозированию риска осложнений эндобилиарных вмешательств, невелико (С.В.Волков и соавт., 2000; М.П.Манцеров, 2008; Mehta S.N.,1998; Freeman L., 2002; Masci E. и соавт., 2003; Murray W., 2005). используются различные математические В этих исследованиях инструменты, содержится неоднозначная, порой прямо противоположная, трактовка тех или иных факторов риска. В литературе мы не встретили работ, посвященных прогнозированию результативности эндоскопических пособий и анализу отношения риска и возможной пользы этих операций. Очевидно, что указанные вопросы актуальны и требуют дальнейшего изучения. Цель исследования. Повышение эффективности и безопасности эндоскопической помощи пациентам с синдромом внепеченочного холестаза различной этиологии на основе разработки математических моделей прогнозирования риска 4 осложнений и результативности транспапиллярных эндоскопических вмешательств. Задачи исследования 1. Провести ретроспективный анализ частоты и характера осложнений эндоскопических транспапиллярных вмешательств у пациентов с синдромом внепеченочного холестаза. 2. С помощью методов бинарного логистического регрессионного анализа и искусственных нейронных сетей определить наиболее значимые факторы риска осложнений, построить и валидизировать модели прогноза важнейших осложнений эндоскопических транспапиллярных вмешательств. 3. Построить модель прогноза результативности эндоскопических транспапиллярных вмешательств и провести ее кросс-валидизацию. 4. На основе созданных прогностических моделей разработать лечебнодиагностический алгоритм и клинические рекомендации по оказанию эндоскопической помощи пациентам с синдромом внепеченочного холестаза. 5. Провести проспективный анализ клинической эффективности и безопасности предложенных алгоритмов и рекомендаций в отдельной группе пациентов с синдромом внепеченочного холестаза. Научная новизна Используя методы логистической регрессии и искусственных нейронных сетей, созданы и валидизированы прогностические модели риска важнейших осложнений эндоскопических транспапиллярных вмешательств у пациентов с синдромом внепеченочного холестаза различной этиологии. Разработана и валидизирована прогностическая модель результативности эндоскопических транспапиллярных вмешательств. С учетом выявленных предикторов риска и пользы эндобилиарных операций разработан лечебно-диагностический алгоритм эндоскопической помощи пациентам с синдромом внепеченочного холестаза, эффективность и безопасность которого доказана в проспективной части исследования. 5 Практическая значимость На основе созданных прогностических моделей риска и пользы эндоскопических вмешательств на большом дуоденальном сосочке и желчевыводящих путях разработаны конкретные клинические рекомендации и лечебно-диагностический алгоритм эндоскопической помощи пациентам с заболеваниями, сопровождающимися синдромом внепеченочного холестаза. Установлено, что использование данных рекомендаций позволяет улучшить качество диагностики и результаты лечения заболеваний гепатопанкреатобилиарной зоны. Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации. Положения, выносимые на защиту 1. Разработанные математические модели риска важнейших осложнений эндоскопических достаточной транспапиллярных прогностической силой вмешательств для их обладают использования в клинической практике. 2. Разработанная модель прогноза результативности эндоскопических транспапиллярных вмешательств позволяет с высокой степенью достоверности предсказывать диагностическую и/или лечебную пользу от предстоящей манипуляции. 3. Предложенные клинические рекомендации и лечебно-диагностический алгоритм эндоскопической помощи пациентам с синдромом внепеченочного холестаза способствуют повышению эффективности и безопасности диагностики и лечения заболеваний гепатопанкреатобилиарной зоны. Внедрение 6 Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы хирургического и эндоскопического отделений НУЗ «ДКБ на ст. Воронеж 1 ОАО «РЖД», используются в учебном процессе на кафедре онкологии с лучевой терапией и лучевой диагностикой ВГМА им. Н.Н.Бурденко. Апробация работы Основные положения работы доложены на III Всероссийском Национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология2009» (Москва, 2009 г.); Межрегиональной конференции «Основы стандартизации в хирургии» (Воронеж, 2009 г.); заседании Воронежского областного общества хирургов (2008 г.); межкафедральной конференции кафедр общей хирургии, онкологии с лучевой терапией и диагностикой и онкологии ИПМО ВГМА (2009 г.). Публикации Основные результаты диссертации опубликованы в 4 печатных работах, в том числе 2 публикациях в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, соискателем проанализированы прогнозирования риска и пользы модели и результаты эндоскопических транспапиллярных вмешательств у пациентов с синдромом внепеченочного холестаза различной этиологии. Структура и объем работы Объем диссертации составляет 119 страниц. Работа состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который содержит отечественных и 164 источника, в том числе 66 зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 98 13 рисунками и 24 таблицами. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обоснована актуальность темы диссертационной работы, сформулированы цель и задачи исследования, научная новизна и 7 практическая значимость полученных результатов, приведены сведения об апробации и внедрении результатов диссертации. В первой главе анализируется роль современных эндоскопических методов в диагностике и лечении заболеваний, сопровождающихся синдромом внепеченочного холестаза, приводятся сведения литературы о важнейших осложнениях и факторах риска эндоскопических вмешательств на большом дуоденальном сосочке и билиарно-панкреатической системе. Подробно рассматриваются существующие методы оценки результативности эндоскопических транспапиллярных возможности перспективы и вмешательств, математического анализируются моделирования и прогнозирования их исходов. Во второй главе представлены общая характеристика клинических наблюдений и дизайн исследования, а также дано описание методов исследования. В исследование были включены пациенты хирургического и гастроэнтерологического отделений НУЗ «ДКБ на ст. Воронеж 1 ОАО «РЖД», страдающие заболеваниями желчного пузыря, желчевыводящих путей, большого дуоденального сосочка (БДС) и поджелудочной железы, сопровождающимися синдромом внепеченочного холестаза различной степени выраженности. На первом этапе исследования был проведен ретроспективный анализ результатов обследования 159 пациентов (первая группа), перенесших те или иные эндоскопические вмешательства на БДС и желчевыводящих путях в 2003-2006 гг. Используя методы логистического регрессионного анализа и искусственных нейронных сетей, были построены и валидизированы прогностические модели риска развития осложнений планируемых эндоскопических вмешательств или манипуляций. Были проанализированы также факторы, влияющие на результативность этих операций, и составлены математические модели прогноза пользы эндоскопических вмешательств у данной категории больных. Для оценки клинической эффективности разработанных моделей было проведено их 8 проспективное тестирование в группе пациентов из 56 человек с аналогичными заболеваниями БДС и желчевыводящих путей (вторая группа). Общее число пациентов, включенных в исследование, составило 215 человек. Среди исследованных больных было 66 мужчин (30,7%) и 149 женщин (69,3%). Возраст пациентов находился в пределах от 12 до 85 лет, составляя в среднем 58,2 лет (медиана = 60 лет). Среди нозологических форм преобладали желчекаменная болезнь с органической патологией желчевыводящих протоков (холелитиаз, стриктуры), в том числе состояния после перенесенных хирургических операций (54,4%); воспалительные и дисфункциональные заболевания БДС, желчных протоков и ДПК (папиллиты, холангиты, дуодениты, ДСО), в том числе у больных с ПХЭС (14,9%); воспалительные заболевания поджелудочной железы (острый и хр. панкреатиты) (7,0%); парапапиллярные дивертикулы, папилломатоз БДС, аномалии развития БДС и МДС (7,4%); злокачественные новообразования гепатопанреатобилиарной зоны (5,1%). У 11,2% больных на момент обследования имелся калькулезный или бескаменный холецистит без наличия эндоскопических признаков и видимых причин холестаза. У 122 пациентов (56,8%) имелась сопутствующая патология, которая была представлена заболеваниями сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь, ИБС, ХСН) у 103 пациентов, эндокринными заболеваниями (в основном сахарным диабетом 2 типа) у 19 пациентов, другими болезнями пищеварительного тракта у 54 пациентов, заболеваниями органов дыхания у 16 пациентов, гинекологическими заболеваниями у 42 пациенток, прочими у 14 больных. Часть пациентов имели одновременно несколько заболеваний. Индекс массы тела превышал 30 баллов у 66 пациентов (31,1%). Все больные при поступлении с целью определения характера заболевания и состояния желчевыводящих протоков в обязательном порядке обследовались по стандартной базовой схеме: собирались жалобы и анамнез, производился врачебный осмотр, 9 клинические и биохимические лабораторные исследования, транскутанная ультрасонография, фиброгастродуоденоскопия. Произведено 256 эндоскопических оперативных вмешательств на большом дуоденальном сосочке и желчевыводящих протоках у 195 человек. Основными показаниями к эндоскопической операции являлись: наличие признаков внепеченочной билиарной гипертензии, подозрение на наличие холедохолитиаза, рубцовых стриктур, опухоли в области БДС и головки ПЖ, повреждения желчевыводящих протоков. У 144 пациентов (73,8%) вмешательство приводили однократно, остальные нуждались в повторных операциях – максимально до 6 операций у одного пациента. Структура оперативных вмешательств представлена в таблице 1. Таблица 1 Структура эндоскопических вмешательств у исследуемых больных Характер вмешательства Количество % операций Канюляция БДС + ЭРХПГ 70 27,3% ЭПТ + ЭРХПГ 55 21,5% Изолированная ЭПТ/ЭПСТ без ЭРХПГ 54 21,1% ЭПТ/ЭПСТ + ЭРХПГ + 30 11,7% 15 5,9% Неудавшаяся попытка канюляции БДС 29 11,3% Прочие 3 1,2% Всего 256 100% литотомия/литоэкстракция Биопсия, удаление доброкачественных опухолей Все осложнения мы условно разделили на тяжелые и нетяжелые. К тяжелым осложнениям отнесли в основном те, которые потребовали 10 хирургического лечения или перевода в отделение интенсивной терапии/реанимации. Для математической обработки полученных данных использовали пакеты STATISTICA 7.0 и SPSS 16.0. Для построения прогностических моделей развития осложнений после эндоскопических вмешательств на фатеральной зоне, а также для прогнозирования результата операции использовали метод логистического регрессионного анализа. С помощью метода бинарной логистической регрессии можно исследовать зависимость дихотомических переменных от независимых переменных, имеющих любой вид шкалы. Применяя логитпреобразование, вероятность наступления события r в зависимости от значений независимых переменных, рассчитывали по следующей формуле: где r – вероятность того, что произойдет интересующее событие; e – основание натуральных логарифмов 2,71…; y – стандартное уравнение регрессии, y = b1*х1 + b2 *x2 + ...+ bn *xn + а, х — значения независимых переменных, b — коэффициенты бинарной логистической регрессии, a — регрессионная константа. Поскольку логистическую регрессию можно представить в виде однослойной нейронной сети с сигмоидальной функцией активации, веса которой есть коэффициенты логистической регрессии, а вес поляризации – константа регрессионного уравнения (А.А.Цыплаков, 2006), для решения дополнительных задач регрессии и прогнозирования, в том числе для определения диагностической и прогностической ценности моделей и выявления относительной значимости (важности) изучаемых предикторов мы использовали метод нейронных сетей. 11 Третья глава посвящена построению и анализу математических моделей прогноза осложнений и результативности эндоскопических вмешательств у пациентов с заболеваниями гепатопанкреатобилиарной системы. Частота и структура тяжелых осложнений у наших пациентов соответствовали результатам исследований большинства других авторов, изучавших данную проблему (М.П.Манцеров, 2004, 2008; Э.И. Гальперин, П.С. Ветшев, 2006; Aiyer M.K., 1999; Kayhan B. и соавт., 2004) (таблица 2). Таблица 2 Структура тяжелых осложнений у пациентов исследуемой группы Осложнение Число случаев % Умерло Острый деструктивный панкреатит, забрюшинная флегмона, перитонит 4 2,5% 2 (1,3%) Кровотечение 2 1,3% 0 1 0,6% 0 7 4,4% 2(1,3%) Вклинение корзины конкрементом с Всего Большинство нетяжелых осложнений было представлено отечной формой острого панкреатита, который наблюдался у 17 больных (10,7%), и кровотечениями, не потребовавшими оперативного лечения, у 4 больных (2,5%). Среди других осложнений отмечены по одному случаю острого холангита и аллергическая реакция на контраст. У 4 пациентов наблюдалось одновременно 2 осложнения. Таким образом, общая частота осложнений среди 159 пациентов составила 16,4%. Для построения прогностических моделей в качестве зависимых переменных были выбраны осложнения в виде панкреатита (ОП) и осложнения в виде кровотечения (ОК). По результатам предварительного унивариантного анализа факторов риска осложнений с помощью таблиц 12 сопряженности и критерия хи-квадрат в качестве зависимых переменных были отобраны следующие факторы: пол (П), возраст (В), операции на органах гепатопанкреатодуоденальной зоны в анамнезе (ОА), наличие механической желтухи (МЖ), гиперамилаземия (ГА), гиперферментемия АЛАТ (ГФ), холедохоэктазия по данным УЗИ свыше 7 мм (ХЭ), увеличение размера головки поджелудочной железы свыше 30 мм по данным УЗИ (УГ), индекс массы тела свыше 30 (ОЖ), изолированная канюляция вирсунгова протока (ВП), папиллотомия (ПТ), литоэкстракция (ЛЭ). При групповом включении переменных в уравнение логистической регрессии были получены следующие результаты: 1. Прогностическая модель для кровотечений. Y = -33,04 + (-10,4*П) + (-0,19*В) + (3,8*ОА) + (13,7*МЖ) + (6,0*ГА) + (5,5*ГФ) + (9,7*ХЭ) + (-3,3*УГ) + (9,3*ОЖ) + (7,8*ВП) + (19,9*ПТ) + (11,2*ЛЭ) Значение показателя хи-квадрат для модели в целом (df = 12) составило 27,7. Статистическая значимость модели р = 0,006. При валидизации на случайной выборке уровень правильных предсказаний был равен 96,9%. При построении искусственной нейронной сети с включением вышеуказанных факторов, процент правильных прогнозов в тестируемой выборке составил 97,7%. При оценке диагностической и прогностической ценности модели с помощью ROC-анализа площадь под кривой равна 0,91, что является высоким показателем. Из анализа модели следует, что риск послеоперационного кровотечения значительно увеличивается у пациентов мужского пола, которым планируется удаление конкрементов, производить особенно эндоскопическую если это папиллотомию, происходит на фоне механической желтухи и ожирения. Уменьшает вероятность кровотечения наличие хронического панкреатита с увеличением головки ПЖ, что, видимо, 13 связано с адаптацией паренхимы железы к протоковой гипертензии и активацией местных факторов системы свертывания крови у этих пациентов. 2. Прогностическая модель для панкреатита Y = -1,85 + (1,21*П) + (-0,040*В) + (0,09*ОА) + (-0,02*МЖ) + (-0,04*ГА) + (0,57*ГФ) + (-0,17*ХЭ) + (-0,09*УГ) + (1,03*ОЖ) + (0,85*ВП) + (1,14*ПТ) + (0,73*ЛЭ) Значение показателя хи-квадрат для модели в целом (df = 12) составило 21,63. Статистическая значимость модели р = 0,042. При валидизации на случайной выборке уровень правильных предсказаний был равен 86,4%. При построении искусственной нейронной сети с включением вышеуказанных факторов, процент правильных прогнозов в тестируемой выборке составил 84,3%. При оценке диагностической и прогностической ценности модели с помощью ROC-анализа площадь под кривой равна 0,732 (для положительного и отрицательного прогнозов), что является достаточно высоким показателем. При анализе модели видно, что риск постманипуляционного панкреатита значительно увеличивается у пациентов женского пола, с ожирением, которым планируется производить эндоскопическую папиллотомию, а также, если при выполнении процедуры произошло попадание катетера в вирсунгов проток или изолированное заполнение последнего. Уменьшают вероятность панкреатита наличие предсуществующей хронической билиарной и панкреатической гипертензии, видимо, адаптирующей фатерально-протоковый комплекс к травматическим манипуляциям и созданию избыточного давления при введении контрастных веществ. Прогнозирование результативности эндоскопических вмешательств на БДС и желчевыводящих путях. Результативными считали вмешательства, во время которых: 14 - была выявлена причина билиарной гипертензии (конкременты, стенозирующий папиллит, стриктура, опухоль), не диагностированная другими методами исследования, и/или - произведено устранение или коррекция выявленной патологии, а также уточнение диагноза с помощью эндоскопических методов (биопсия, смывы, посевы и др.). В диагностическом плане положительным результатом считали, как правило, выявление органической причины нарушения желчеоттока, поскольку функциональные (а в ряде случаев и воспалительные) причины после травматичного воздействия на папиллу выявить было затруднительно, а после рассечения папиллы для канюляции протоков (у 25,3% пациентов) – вообще невозможно. Результативными признаны эндоскопические вмешательства у 85 пациентов (53,5%), нерезультативными – у 74 пациентов (46,5%). В 29 случаях (11,3%) вообще не удалось выполнить адекватную канюляцию БДС и контрастирование протоковой системы, в основном из-за наличия парапапиллярных дивертикулов, деформаций ДПК и технических трудностей при проведении эндоскопического вмешательства. Процент неудачных канюляций в целом соответствует данным других авторов, в том числе обладающих большим опытом выполнения подобных вмешательств. Для построения прогностической модели результативности эндоскопических вмешательств были отобраны следующие факторы: пол (П), возраст (В), наличие в анамнезе операций на органах гепатопанкреатодуоденальной зоны (ОА), наличие механической желтухи (МЖ), индекс вероятности холедохолитиаза и стриктур (ИХ), наличие холедохоэктазии более 7 мм по данным УЗИ (ХЭ), увеличение головки ПЖ более 30 мм (УГ), индекс массы тела свыше 30 (ОЖ), технические трудности при локализации и канюляции БДС (ТТ). В результате логистического регрессионного анализа прогностическая модель результативности была сформулирована в виде следующего выражения: 15 Y = -0,74 + (0,12*П) + (0,006*В) + (0,28*ОА) + (-0,86*МЖ) + (1,55*ИХ) + (0,81*ХЭ) + (-0,49*УГ) + (-0,33*ОЖ)+ (-0,82*ТТ). Характеристики прогностической эндоскопических вмешательств (хи-квадрат модели результативности = 32,09 (p=0,001); значение меры правдоподобия (-2LL) = 189,75; коэффициент множественной детерминации R2 по методике Наделькеркеса = 0,25; процент правильных прогнозов = 71,8%) свидетельствуют о достаточно высокой диагностической и прогностической ценности модели. При анализе отдельных составляющих модели установлено, что наиболее значимым, статистически достоверным предиктором результативности эндоскопических вмешательств является индекс априорной вероятности холедохолитиаза и стриктур (ИХЛС), определяемый с помощью модифицированной счетной системы Xiao-Dong Sun. В подгруппе пациентов с высоким ИХЛС результативность вмешательств составила 71,6%, в подгруппах со средним и низким ИХЛС значения данного показателя равнялись 46,7% и 34,3%, соответственно. Другим фактором, позволяющим ожидать результативного вмешательства, является расширение холедоха свыше 7 мм, но без стойкой механической желтухи. Чаще всего это бывает при «плавающих» конкрементах и коротких стриктурах, которые успешно диагностируются и устраняются эндоскопическим способом. Кроме низкого ИХЛС, достоверно снижают вероятность достижения желаемого результата технические трудности локализации и канюляции БДС. У 8 пациентов причиной затруднений являлись парафателлярные дивертикулы, среди остальных причин можно назвать недостаточную визуализацию БДС, новообразование БДС, папиллиты и папиллостенозы, неадекватное поведение больного, недостаточную гипотонию ДПК, патологическую реакцию на премедикацию. Результаты бинарного логистического регрессионного анализа совпадают с результатами построения прогностической модели на основе искусственной нейронной сети. В данной искусственной нейронной сети 16 процент правильных прогнозов в тестируемой выборке составил 72,5%. При оценке диагностической и прогностической ценности модели с помощью ROC-анализа площадь под кривой равна 0,75 (для положительного и отрицательного прогнозов), что является достаточно высоким показателем. Анализ относительной предикторной ценности исследуемых факторов подтвердил приоритет индекса ХЛС. В четвертой главе проведена оценка клинической эффективности прогностических моделей риска и пользы эндоскопических вмешательств на фатерально-протоковой системе Для оценки клинической эффективности разработанных моделей было проведено их проспективное тестирование в группе пациентов из 56 человек с заболеваниями БДС и желчевыводящих путей, сопровождающихся синдромом внепеченочного холестаза (тестируемая группа). Тестирование заключалось в анализе риска осложнений у каждого конкретного больного, прогнозировании результативности предстоящего эндоскопического вмешательства, и выдаче рекомендаций лечащим врачам о целесообразности выполнения той или иной манипуляции, а также о мерах профилактики возможных осложнений в виде лечебно-диагностического алгоритма (рис. 1). В качестве критериев эффективности моделей и разработанных на их основе клинических рекомендаций использовали показатели средней длительности пребывания в стационаре, частоты и характера осложнений, доли результативных вмешательств. Все рекомендации, основанные на анализе прогноза исходов эндоскопических вмешательств, можно разделить на 3 группы: 1. Оптимизация показаний к проведению эндоскопических операций 2. Профилактика осложнений до эндоскопического вмешательства 3. Профилактика осложнений во время и после эндоскопического вмешательства 17 Рис. 1. Лечебно-диагностический алгоритм эндоскопической помощи пациентам с синдромом внепеченочного холестаза. *РО – риск осложнений; ВР – прогнозируемая результативность. Оптимизация показаний к выполнению транспапиллярных эндоскопических вмешательств состояла в учете соотношения риска и 18 предполагаемой пользы операции. Мы рекомендуем вообще отказаться от эндобилиарных транспапиллярных манипуляций у лиц с низкой вероятностью органических изменений в протоковой системе, особенно с диагностической целью. Риск осложнений у этих пациентов значительно превышает предполагаемую пользу от вмешательства. Иная ситуация складывается у пациентов с высокой вероятностью положительного результата вмешательства. У них эндоскопическое пособие может оказаться весьма эффективным как в плане диагностических находок, так и в плане возможностей радикального лечения имеющейся органической патологии (литоэкстракция, рассечение стриктур и др.). Здесь, по нашему мнению, следует в каждом конкретном случае, используя разработанные модели, взвешивать прогноз возможных осложнений и прогноз результативности, и, в случае преобладания последнего, выполнять эндоскопическое вмешательство, но проводя необходимые профилактические мероприятия. Профилактика осложнений до проведения эндоскопических вмешательств у пациентов из группы риска включала коррекцию показателей свертывающей системы, медикаментозную профилактику острого панкреатита, профилактику аллергических реакций. Профилактика осложнений во время и после эндоскопического вмешательства предполагала использование щадящих методик операций при высоком риске кровотечений или панкреатита, активную лечебную тактику при подозрении на развитие осложнений с переводом пациента в отделение интенсивной терапии. Как и было предусмотрено дизайном исследования, в первой группе эндоскопические оперативные вмешательства были выполнены у всех пациентов. Во второй группе показания к этим процедурам ставились на основе разработанных прогностических моделей, поэтому эндоскопические вмешательства были произведены только у 38 (67,9%) пациентов, по уточненным, более строгим показаниям. По сравнению с первой группой, в тестируемой группе значительно реже встречались тяжелые осложнения 19 после транспапиллярных вмешательств (2,6% и 4,4%, соответственно). Частота нетяжелых осложнений во второй группе также была ниже, чем в первой группе (10,5% и 15,1%). Оптимизация показаний к эндоскопическим операциям, основанная на прогнозе результативности, позволила не только сократить число ненужных и небезопасных операций, но и увеличить пользу от производимых манипуляций. Результативность эндоскопических вмешательств в тестируемой группе была на 20,2% выше, чем в исследуемой группе (р<0,05). Прогнозирование риска осложнений и результативности эндоскопических вмешательств на БДС и ЖВП позволяет улучшить качество эндоскопической помощи пациентам с заболеваниями гепатопанкреатодуоденальной зоны, что нашло отражение в изменении средней продолжительности пребывания больных в стационаре. Средний койко-день в первой группе составил 21,4±3,4 дня, во второй 18,9±2,9 дня (Р<0,05). Таким образом, применение внепеченочного холестаза основанных разработанных на результативности у пациентов с лечебно-диагностических прогностических транспапиллярных алгоритмов, моделях эндоскопических синдромом риска и вмешательств, позволило повысить эффективность и безопасность эндоскопической помощи у данной категории больных, что и являлось основной целью нашего исследования. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ 1. Осложнения после эндоскопических вмешательств на большом дуоденальном сосочке и желчевыводящих путях наблюдались у 16,4% пациентов исследуемой группы. Наиболее типичными осложнениями были острый панкреатит (диагностирован у 13,2% пациентов) и кровотечение (у 3,8% пациентов). 2. Прогностическая модель риска острого панкреатита позволяет верно предсказать развитие данного осложнения в 84,3% случаев (р = 0,042; AUC = 0,732). Наиболее значимыми факторами риска панкреатита являются 20 женский пол, ожирение, изолированная канюляция и заполнение вирсунгова протока, папиллосфинктеротомия. 3. Прогностическая модель риска кровотечения позволяет верно предсказать развитие данного осложнения в 97,7% случаев (р = 0,006; AUC = 0,910). Наиболее значимыми факторами риска кровотечения являются наличие механической желтухи, папиллосфинктеротомия, литоэкстракция, мужской пол, ожирение. 4. Прогностическая модель результативности эндоскопических трнспапиллярных вмешательств позволяет верно предсказать возможность достижения желаемого диагностического или лечебного результата операции в 71,8% случаев (р = 0,01; AUC = 0,75). Наиболее значимым фактором успешного результата вмешательства является высокая априорная вероятность наличия органических препятствий желчеоттоку. Неудачный результат с большей вероятностью можно предполагать у пациентов с низкой априорной вероятностью наличия органических препятствий желчеоттоку, анатомическими и воспалительными изменениями фатеральной зоны и головки поджелудочной железы, препятствующими локализации и канюляции БДС; а также у пациентов с индексом массы тела больше 30. 5. Разработанные на основе анализа прогностических моделей клинические рекомендации и лечебно-диагностический алгоритм эндоскопической помощи пациентам с синдромом внепеченочного холестаза способствуют повышению эффективности и безопасности диагностики и лечения заболеваний гепатопанкреатобилиарной зоны. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Показания к выполнению транспапиллярных эндоскопических вмешательств рекомендуется строить с учетом соотношения прогнозов риска и пользы предполагаемой операции. Мы рекомендуем вообще отказаться от эндобилиарных транспапиллярных манипуляций у лиц с низкой вероятностью органических изменений в протоковой системе. У пациентов с 21 высокой вероятностью положительного результата вмешательства в случае риска осложнений рекомендуется выполнять эндоскопическое вмешательство под защитой профилактических мероприятий. 2. Профилактика осложнений до проведения эндоскопических вмешательств включает коррекцию показателей свертывающей системы, медикаментозную профилактику острого панкреатита, профилактику аллергических реакций. 3. Профилактика осложнений во время и после эндоскопического вмешательства. При высоком риске кровотечений или панкреатита рекомендуется использовать щадящие методики операций, активную лечебную тактику при подозрении на развитие осложнений с переводом пациента в отделение интенсивной терапии. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ: Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. 1. Сравнительный анализ безопасности инвазивных методов исследования желчевыводящих путей у пациентов с различной априорной вероятностью холедохолитиаза / А.Н. Редькин, А.А. Митасов, Д.Н. Лебедев, А.Г. Макаров // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. – М., 2008. – Т. 7, № 4. – С. 900-902. 2. Рациональный выбор метода периоперационной лучевой визуализации желчевыводящих протоков у больных калькулезным холециститом с учетом стратификации риска холедохолитиаза / А.Н. Редькин, А.А. Митасов, Д.Н. Лебедев, А.В. Чукардин // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. – М., 2008. – Т. 7, № 4. – С. 1037-1041. Статьи и материалы конференций. 3. Факторы риска осложнений после эндоскопических вмешательств на большом дуоденальном сосочке и желчевыводящих протоках / А.Н. Редькин, А.А. Митасов, Ю.В. Брыкалина // Журнал теоретической и практической медицины. – М., 2009. – Т. 7, № 1. – С. 22-25. 22 4. Прогнозирование риска осложнений после эндоскопических вмешательств на большом дуоденальном сосочке и желчевыводящих протоках / А.Н. Редькин, А.А. Митасов, Ю.В. Брыкалина // Медицинская визуализация. Специальный выпуск. Материалы III всероссийского конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2009». – М., 2009. – С. 331-332. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АЛАТ - аланинаминотрансфераза БДС - большой дуоденальный сосочек ВП - главный панкреатический проток (вирсунгов проток) ВПП - внутрипеченочные протоки ДПК - двенадцатиперстная кишка ДСО - дисфункция сфинктера Одди ЖВП - желчевыводящие пути ЖКБ - желчекаменная болезнь ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМТ - индекс массы тела КТ - компьютерная томография ЛХЭ - лапароскопическая холецистэктомия МДС - малый дуоденальный сосочек МРТ - магнитно-резонансная томография ОЖП - общий желчный проток ОП - острый панкреатит ОПП - общий печеночный проток ОШ - отношение шансов ПЖ - поджелудочная железа ПХЭС - постхолецистэктомический синдром РП - реактивный панкреатит УЗИ - ультразвуковое исследование ФЭГДС - эзофагогастродуоденофиброскопия ХП - хронический панкреатит ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЧЧХГ - чрескожная чреспеченочная холангиография ЩФ - щелочная фосфатаза ЭПСТ - эндоскопическая папиллосфинктеротомия ЭПТ - эндоскопическая папиллотомия ЭРХПГ - эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография AUC – площадь под кривой ROC-кривая - кривая зависимости чувствительности от вероятности ложноположительных результатов 23
