Д.А.Носов, С.А.Тюляндин ГУ Российский Онкологический

Д.А.Носов, С.А.Тюляндин
ГУ Российский Онкологический Научный Центр им. Н.Н.Блохина РАМН
"ТАРГЕТНАЯ"* ТЕРАПИЯ ПРИ МЕТАСТАТИЧЕСКОМ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО (НМРЛ)
Несмотря на очевидные успехи классического химиотерапевтического подхода с
использованием цитотоксических препаратов в лечении больных
местнораспространенным и метастатическим НМРЛ (IIIB-IVстадии), нельзя не признать,
что его эффективность в настоящее время достигла своего терапевтического плато.
Непосредственная эффективность химиотерапевтических комбинаций на основе
платиновых производных оказалась практически одинаковой, а добавление новых
цитотоксических агентов к двухкомпонентным режимам не способствовало увеличению
продолжительности жизни больных диссеминированным НМРЛ. К сожалению, частота
полных и частичных регрессий, которые мы наблюдаем сегодня на фоне стандартной
химиотерапии, не превышает 30-35%. Медиана выживаемости больных также остается
неизменной на протяжении последних 15 лет и не может преодолеть рубеж в 10-11
месяцев. В тоже время, определенную надежду и оптимизм вселяет развитие
принципиально нового направления противоопухолевой опухолей - "таргетной" терапии
(англ. target - цель, мишень). Стремительное развитие фундаментальной науки, более
глубокое понимание механизмов внутриклеточной передачи сигнала и регуляции
клеточного цикла предопределило появление в клинической практике препаратов с
молекулярно-направленным механизмом действия, в основе противоопухолевого
действия которых лежат данные о патогенетических нарушениях, ответственных за
опухолевую трансформацию и прогрессию.
Сигнальные пути являются инструментом биологического функционирования всех
клеток, позволяющим клетке правильно реагировать на внешние и внутренние факторы.
Многочисленные элементы сигнальных путей, а также регуляторы клеточного цикла и
апоптоза в настоящее время рассматриваются в качестве основных мишеней
целенаправленной терапии [1-2].
Мы остановимся на клинических исследованиях, в которых изучалась эффективность
данного лекарственного подхода у больных НМРЛ.
* - Хотя авторы и считают, что термин "таргетная терапия" является не совсем
точным, поскольку для любого противоопухолевого лекарственного подхода, в том числе
химиотерапевтического, существуют свои мишени, все же термин "таргетный" в
настоящее время является общепринятым в клинической онкологической практике при
характеристике патогенетически обоснованной терапии. По этой причине авторы
посчитали возможным его использование в данной работе.
Ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста
Одним из ключевых рецепторов, располагающихся на самых верхних этапах сигнальных
путей и стимулирующих деление клетки, является рецептор эпидермального фактора
роста (EGFR), принадлежащий к одноименному семейству рецепторов (EGFR-семейство)
[3]. Активация данного вида рецепторов вследствие их гиперэкспресии, повышенной
продукции факторов роста или мутации может приводить к избыточной стимуляции
сигнальных путей.
Известны четыре вида рецепторов EGFR-семейства: рецептор непосредственно к
эпидермальному фактору роста EGFR (Erb-1 или HER-1), Erb-2 (HER2/neu), Erb-3 (HER-3)
и Erb-4 (HER-4) [4]. Все они относятся к рецепторам с тирозинкиназной активностью и
состоят из экстрацеллюлярной части, ответственной за соединение с фактором роста или
другим лигандом, трансмембранной части и внутриклеточной части, представленной
ферментом тирозинкиназа C (ТК-C), активация которой служит отправной точкой для
последующей передачи сигнала на белки-переносчики (рис. 1).
Выбор EGFR в качестве мишени противоопухолевой терапии при НМРЛ не случаен и
обусловлен несколькими факторами. Во-первых, как уже упоминалась, в опухолевых
клетках больных НМРЛ наблюдается гиперэкспрессия EGFR. Во-вторых, гиперэкспрессия
EGFR является прогностически неблагоприятным фактором, коррелирующим с высокой
пролиферативной активностью опухоли, агрессивностью течения и запущенностью
опухолевого процесса, резистентностью к проводимой химио- и лучевой терапии. Втретьих, гиперэкспрессия EGFR часто сопровождается избыточной продукцией лигандов
опухолевыми клетками, например трансформирующего фактора роста альфа, что
обуславливает паракринную стимуляцию опухолевой пролиферации [5].
Подавление рецепторной активности EGFR возможно с помощью, как
низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназной активности, так и моноклональных
антител специфичных к данному виду рецепторов [6].
Низкомолекулярные ингибиторы EGFR
В настоящее время наиболее изученными в клиническом отношении являются два
препарата данного класса, сходные по механизму противоопухолевого действия гефитиниб (Иресса) и эрлотиниб (Тарцева). Оба препарата ингибируют тирозинкиназу-С
(ТК-С) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Конкурируя с АТФ за АТФсвязывающий внутриклеточный домен EGFR, препараты предотвращают
фосфорилирование тирозиновых остатков внутриклеточных белков, тем самым, блокируя
дальнейшую передачу сигнала к ядру клетки. Препараты принимаются внутрь.
Монотерапия гефитинибом и эрлотинибом подробно изучалась у больных
диссеминированным НМРЛ с прогрессированием болезни после ранее проведенной
стандартной химиотерапии.
В исследованиях 2 фазы IDEAL-1 и IDEAL-2, в которых изучалась эффективность двух
дозовых режимов гефитиниба, пациенты были рандомизироны в две группы в
зависимости от приема гефитиниба в дозе 250 мг или 500 мг ежедневно. В оба
исследования включались пациенты, уже получившие как минимум одну или две линии
химиотерапии соответственно [7-8]. При этом первая линия обязательно должна была
включать производные платины, а вторая - таксаны. Частота объективного эффекта при
приеме гефитиниба в качестве второй-третьей линии составила 19% (IDEAL-1), а в
третьей-четвертой - 9-12% (IDEAL-2). Гефитиниб показал выраженную
противоопухолевую активность независимо от принимаемой дозы препарата. И хотя в
предшествующих исследованиях 1 фазы был сделан вывод, что доза 500 мг/сутки является
максимально переносимой дозой препарата, для последующих клинических исследований
на основании полученных данных была выбрана доза 250 мг/сутки, поскольку она была
ассоциирована с несколько меньшей токсичностью.
Эрлотиниб также демонстрировал противоопухолевую эффективность у ранее леченых
больных НМРЛ. По результатам исследований 2 фазы частота полных и частичных
регрессий при приеме эрлотиниба в качестве 2-й и 3-й линии терапии достигала 12% [9].
При этом в отличие от гефитиниба, в клинических исследованиях препарат использовался
в максимально переносимой дозе 150 мг/сутки.
Прямое сравнение эффективности гефитиниба и плацебо в качестве 2-й и 3-й линии
терапии проводилось в многоцентровом клиническом рандомизированном исследовании
ISEL, в которое было включено 1692 пациента НМРЛ (табл. 1). Частота объективных
эффектов была достоверно выше в лечебной группе (8%), чем в группе больных
получавших плацебо (1%) (p<0.0001) [10]. Но данное преимущество не нашло своего
отражения в улучшении показателей общей выживаемости больных (5,6 мес. vs 5,1 мес.).
В то же время, подгрупповой анализ продемонстрировал, что терапия гефитинибом в
сравнении с плацебо способствовала достоверному увеличению продолжительности
жизни у больных азиатской расы (9,5 мес. vs 5,5 мес. соответственно) или с отсутствием
опыта курения в анамнезе (9 мес. vs 6 мес. соответственно). Общий негативный результат
может объясняться тем, что в соответствии с дизайном в исследование было включено
90% больных с прогрессированием болезни на фоне стандартной химиотерапии или в
течение 3-х месяцев после ее окончания, т.е. преобладали пациенты с заболеванием
исходно рефрактерным к любому виду лекарственного воздействия. Другим возможным
объяснением отсутствия преимущества в выживаемости больных может являться
назначение препарата в субоптимальной дозе (250 мг), которая ниже максимально
переносимой дозы (500 мг) и недостаточна для полной реализации противоопухолевого
цитостатического эффекта.
В схожем по дизайну исследовании BR.21, в которое был включен 731 больной, ранее
получивший одну или две линии химиотерапии с платиновыми производными, прямое
сравнение проводилось между эрлотинибом и плацебо [11]. Частота полных и частичных
регрессий на фоне терапии эрлотинибом составила 9%, стабилизаций - 35%. Чаще
объективные эффекты регистрировались у женщин, у больных с аденокарциномой, у
пациентов азиатской расы и у некурящих больных. При этом, основным отличием от ISEL
исследования, где преобладали исходно рефрактерные к химиотерапии пациенты (90%), в
данном исследовании доля резистентных к предшествующему лечению больных
составляла лишь 40%, а эрлотиниб использовался, как уже указывалось ранее, в
максимально переносимой дозе 150 мг/сутки. Медиана выживаемости была достоверно
выше в группе, получавшей эрлотиниб - 6,7 мес., в то время как в группе с плацебо
данный показатель составил 4,7 мес. (p<0.0001). Полученные результаты позволили
рекомендовать эрлотиниб к клиническому использованию у больных метастатическим
НМРЛ рефрактерным к химиотерапии первой или второй линии.
Таблица 1.
Результаты 3 фазы клинических исследований, изучающих эффективность гефитиниба и
эрлотиниба в качестве 2 и 3 линии терапии [10-11].
Исследо-вание Число больных Препарат Полные и частичные регрессии (%) Время до
прогрессирования Медиана выживаемости (мес.) ISEL 1692 Гефитиниб vs плацебо 8%* vs
1% 3,0 мес.* vs 2,6 мес. 5,6 мес. vs 5,1 мес. BR.21 731 Эрлотиниб vs плацебо 9%* vs <1%
2,2 мес.* vs 1,8 мес. 6,7 мес.* vs 4,7 мес.
* - разница в показателях достигла статистической значимости
На небольшой группе из 22 больных диссеминированным НМРЛ, у которых проведение
химиотерапии было невозможным или которые отказались от ее назначения, гефитиниб
был использован в качестве первой линии химиотерапии [12]. Частичная регрессия
опухоли и стабилизация процесса была отмечена в 18% и 23%случаев соответственно.
Медиана выживаемости составила 12,6 месяцев, а 1-годичная выживаемость - 52%.
Только 7 больных получили химиотерапию после прекращения лечения гефитинибом.
Авторы делают вывод об эффективности гефитиниба в качестве первой линии терапии, о
чем свидетельствуют показатели 1-годичной выживаемости.
Эрлотиниб также изучался как препарат первой линии при метастатическом НМРЛ в
клинических исследованиях второй фазы. Полные и частичные регрессии
регистрировались в 12-24% случаев [13-14]. Предварительные данные пока указывают на
возможность использования данных препаратов у не леченных больных в тех случаях,
когда проведение стандартной химиотерапии противопоказано.
Основными видами токсичности при использовании низкомолекулярных ингибиторов
EGFR являются кожная токсичность в виде сыпи, диарея, тошнота и слабость. Но
выраженная токсичность (3-4 ст.) наблюдается лишь в 2-6% случаев. Редким видом
осложнений являются также интерстициальные пневмониты (1-5%), которые чаще
регистрировались в тех клинических исследованиях, где преобладали пациенты азиатской
расы. В настоящее время признано нецелесообразным одновременное назначение
гефитиниба или эрлотиниба в составе химиотерапевтических комбинаций у больных
метастатическим НМРЛ. В четырех рандомизированных плацебо контролируемых
исследованиях INTACT1-2, TRIBUTE и TALENT включение препаратов в стандартные
химиотерапевтические режимы (цисплатин+гемцитабин или карбоплатин+паклитаксел)
не привело к улучшению результатов лечения больных, что явилось полной
неожиданностью после столь интересных результатов у больных, получавших
монотерапию гефитинибом или эрлотинибом.
Таким образом, на основании результатов клинических исследований был сделан вывод,
прежде всего, об эффективности монотерапии гефитинибом и эрлотинибом у больных
НМРЛ, а также о необходимости выделения той популяции больных, у которых данный
подход будет обладать максимальной эффективностью и, соответственно, может
использоваться на более ранних этапах системного лечения.
Клинические и молекулярные факторы,
предсказывающие чувствительность к гефитинибу и
эрлотинибу
Как уже упоминалось, при анализе клинических исследований были выделены подгруппы
пациентов НМРЛ, у которых непосредственные и отдаленные результаты лечения
низкомолекулярными ингибиторами EGFR были достоверно лучше. В исследованиях
IDEAL противоопухолевые эффекты при приеме гефитиниба в монорежиме чаще (p<0.05)
наблюдались у женщин, чем у мужчин (25% vs 8%), ранее некурящих пациентов по
сравнению с курящими (31% vs 8%), у японцев по сравнению с европейцами или
американцами европейского происхождения (27% vs 11%), у больных с аденокарциномой
по сравнению с плоскоклеточным раком (19% vs 7%) [8]. Особенно чувствительными к
проводимой терапии оказались пациенты с бронхиолоальвеолярным раком (БАР) или
аденокарциномой с преобладанием бронхиолоальвеолярного компонента. При данных
гистологических подтипах НМРЛ частота объективных эффектов может достигать 38%.
При других морфологических вариантах этот показатель редко превышает 10%. В
популяции больных с БАР, получавших терапию гефитинибом, общая выживаемость
была выше не только у женщин, не курящих пациентов, но и у больных с проявлениями
кожной токсичности какой-либо степени на фоне лечения [15-16].
Наиболее четко зависимость частоты полных и частичных регрессий от указанных выше
клинических параметров прослеживается в рандомизированных плацебо контролируемых
исследованиях ISEL и BR.21 [10-11]. Именно в этих же клинических подгруппах прием
эрлотиниба или гефитиниба в отличие от плацебо приводил к улучшению общей
выживаемости. По результатам многофакторного анализа в исследовании BR.21 терапия
эрлотинибом в сравнении с плацебо способствовала достоверному улучшению общей
выживаемости у некурящих пациентов (HR=0.8; 95%CI=0.6-1.0), с аденокарциномой
(HR=0.8; 95%CI=0.6-0.9) и у больных азиатской расы (HR=0.7; 95%CI=0.5-0.9).
Что же может лежать в основе повышенной чувствительности к низкомолекулярным
ингибиторам EGFR у больных с этими клиническими параметрами?
В 2004 году сразу несколько исследователей сообщили, что у больных с выраженным
противоопухолевым эффектом при приеме гефитиниба или эрлотиниба обнаружены
мутации гена EGFR, следствием которых является изменение пространственной
структуры центров связывания тирозинкиназной части рецептора [17-19]. Данный факт
нашел свое подтверждение и в большинстве последующих наблюдений [20-21].
Мета-анализ доступных на сегодняшний день клинических исследований, в который в
общей сложности было включено более 900 больных НМРЛ, указывает на то, что частота
объективных эффектов у больных с EGFR-мутациями достигает 77%, в то время как этот
же показатель у больных без мутаций составляет всего 10% [22]. В общей популяции
больных НМРЛ частота обнаружения EGFR-мутаций не превышает 10%, а 90% данных
мутаций при НМРЛ наблюдается в 19 или 21 эксонах.
В другом рандомизированном исследовании (ISEL) амплификация гена также
ассоциировалась с большей частотой регрессий (16% vs 3%) и тенденцией к увеличению
показателей общей выживаемости больных [23].
Как правило, в крупных рандомизированных исследованиях проведение молекулярного
анализа возможно лишь у ограниченной группы больных, у которых удается получить
достаточное количество опухолевого материала. При этом необходимо дифференцировать
те случаи, когда амплифицирован мутированный ген, что, безусловно, усложняет
интерпретацию результатов исследований.
Таким образом, несмотря на относительные противоречия с точки зрения
предпочтительности того или иного молекулярного метода для скрининга больных
чувствительных к терапии низкомолекулярными ингибиторами EGFR, имеющиеся
клинические данные указывают на то, что существует группа больных НМРЛ с EGFR
нарушениями, для которых данный лекарственный подход обладает максимальной
эффективностью и может быть использован уже на ранних этапах системного лечения.
Немногочисленные исследования 2 фазы демонстрируют нам, что при применении
гефитиниба или эрлотиниба у ранее не леченых больных НМРЛ с мутацией EGFR,
идентифицированных в ходе предварительного скрининга, частота объективных эффектов
может достигать 82% [24]. В настоящее время гефитиниб и эрлотиниб рекомендованы для
лечения больных метастатическим НМРЛ с прогрессированием болезни после
химиотерапии первой линии или в тех случаях, когда проведение химиотерапии
противопоказано.
Таблица 2.
Факторы, предсказывающие эффективность гефитиниба и эрлотиниба в
рандомизированных клинических исследованиях [23].
Исследование Молекулярные факторы, предсказывающие объективные эффекты*
Молекулярные факторы, влияющие на выживаемость (факторы прогноза)* Независимые
клинические факторы, влияющие на выживаемость (факторы прогноза)* ISEL (гефитиниб
vs плацебо) Мутация или амплификация гена EGFR, гиперэкспрессия EGFR
Амплификация гена (р=0.045), гиперэкспрессия EGFR (р=0.049) некурящие (p=0.012),
азиатская раса (p= 0.01) BR.21 (эрлотиниб vs плацебо) Амплификация гена EGFR (p=0.03)
Гиперэкспессия EGFR (p=0.02), амплификация EGFR (p=0.008) Аденокарцинома
(p=0.004), некурящие (p=0.048), азиатская раса (p= 0.01)
* - приводятся только данные статистически достоверно влияющие на результаты терапии
Моноклональные антитела к семейству EGFR
Моноклональные антитела (Mab) к рецепторам EGFR-семейства блокируют активацию
соответствующего рецептора, прикрепляясь к его внеклеточному домену и конкурируя
при этом с естественными факторами роста (EGF, TGF-a и др.). В результате, факторы
роста оказываются неспособны стимулировать рецептор и инициировать дальнейшую
передачу сигнала внутрь клетки, а рецептор при этом подвергается деградации.
Клинический опыт использования анти-EGFR Mab при НМРЛ не такой большой как
низкомолекулярных ингибиторов EGFR.
Цетуксимаб (Эрбитукс) - химерное моноклональное антитело специфичное к EGFR (Her1). Данный препарат уже одобрен к клиническому использованию у больных
метастатическим колоректальным раком резистентным к химиотерапии иринотеканом, а
также у пациентов с опухолями головы и шеи в комбинации с лучевой терапией. Препарат
вводится внутривенно капельно в нагрузочной дозе 400 мг/м2 с последующим
еженедельным введением в дозе 250 мг/м2. В настоящее время цетуксимаб активно
изучается в клинических исследованиях 2-3 фазы при НМРЛ. Предварительные данные
пока указывают на то, что препарат в режиме монотерапии эффективен лишь у небольшой
группы больных, резистентных к предшествующей химиотерапии. Объективные эффекты
и стабилизации зарегистрированы соответственно у 3 (4,5%) и 20 (30%) из 66 включенных
в исследование больных с опухолевой экспрессией EGFR [25]. Медиана выживаемости
составила 9 мес. Причем, ни у одного из больных с объективным эффектом не было
выявлено мутации EGFR.
На это косвенно указывают клинические наблюдения, свидетельствующие об
эффективности терапии гефитинибом в случае резистентности к цетуксимабу [26].
Несмотря на то, что пока нет четких критериев для выделения группы больных НМРЛ
чувствительных к назначению данного препарата, уже проводится ряд исследований 3
фазы, в которых изучается эффективность цетуксимаба в комбинации с химиотерапией
цисплатин+винорельбин у ранее не леченых больных. Также в рандомизированных
исследованиях изучается целесообразность добавления цетуксимаба к доцетакселу и
пеметрекседу при проведении 2-й линии химиотерапии.
Трастузумаб (Герцептин) - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело
к другому представителю семейства EGFR - Her2/neu (Erb-2). Рецептор Her2/neu является
универсальным партнером при димеризации (образования пары) с другими рецепторами
этого же семейства (EGFR/Her-1, Her-3, Her-4) в процессе их активации во время
связывания с лигандами. По результатам отдельных клинических исследований
монотерапия трастузумабом у ранее леченых больных НМРЛ с гиперэкспрессией Her2/neu
сопровождается невысокой эффективностью - не более 5% [27]. В рандомизированном
исследовании 2 фазы после предварительного скрининга из 619 ранее не леченых
пациентов были выделены 103 больных с экспрессией Her2/neu (2+/3+) или
амплификацией гена, которые получали терапию комбинацией гемцитабин+цисплатин с
добавлением трастузумаба или без него [28]. Достоверной разницы в эффективности двух
режимов отмечено не было, но при подгрупповом анализе частота объективных эффектов
у 6 больных с гиперэкспрессией Her2/neu (3+) достигла 83%. Это еще раз подчеркивает
необходимость тщательного отбора больных для изучения данного подхода в более
масштабных клинических исследованиях 3 фазы.
Механизм внутриклеточной передачи сигнала многоэтапный и клеточные сигнальные
пути могут быть активированы не только вследствие гиперэкспрессии или мутации
соответствующих рецепторов. Стимуляция сигнальных путей также возможна на
различных уровнях, находящихся ниже тирозинкиназных рецепторов. Чаще всего это
происходит в результате мутаций онкогенов, кодирующих или регулирующих
соответствующие элементы киназных каскадов: фосфатидилинозит-3-киназу (PI3K), rasбелок, raf-киназу, митогенактивированную протеинкиназу (MAPK), PTEN. Вполне
логично, что сигнальные пути, стимулированные таким образом, не поддаются коррекции
с помощью ингибиторов тирозинкиназных рецепторов. В этих случаях для остановки или
ослабления митогенного сигнала должны быть использованы ингибиторы перечисленных
выше сигнальных белков.
Ингибиторы фарнезилтрансферазы
Фарнезилирование (присоединение фарнезильной группы) является неотъемлемой частью
процесса активации одного из элементов ras/raf/MEK/MAPK сигнального пути - семейства
ras-белков (K-ras, H-ras, N-ras). Более того, в процесс фарнезилирования вовлечены белкипереносчики другого сигнального пути - PI3-K/AKT2. После присоединения
фарнезильной группы ras-белок приобретает способность переместиться из цитоплазмы к
мембране и участвовать в дальнейшей передаче сигнала. Соответственно ингибирование
фермента фарнезилтрансферазы (ФТ) способствует сохранению ras-белка в неактивной
форме. Несмотря на то, что активирующие мутации K-ras-онкогена наблюдаются у 20%
больных НМРЛ, ни в одном из клинических исследований 2 фазы не была
продемонстрирована противоопухолевая активность ингибитора фарнезилтрансферазы типифарниба (R11577, Zarnestra) [29-30]. Выдвинута гипотеза, что более чувствительными
к ингибиторам ФТ, наоборот, являются опухолевые клетки не несущие ras-мутацию или
подавление только данной мишени недостаточно для реализации противоопухолевого
эффекта.
Ингибиторы raf-киназы
Raf-киназа - серин/треониновая киназа представленная тремя изоформами (ARAF, BRAF,
CRAF), участвующая в передаче сигнала от рецептора к ядру клетки по тому же
сигнальному пути ras/raf/MEK/MAPK. Активация данного сигнального пути в
трансформированных клетках наблюдается, как уже упоминалось, в результате мутации
вышележащего ras-белка (K-ras), либо вследствие мутации непосредственно самой rafкиназы (BRAF), которые отмечаются в небольшой подгруппе больных НМРЛ [31-33]. Как
правило, мутации EGFR и K-ras взаимоисключающие. Таким образом, может быть
выделена дополнительная популяция больных НМРЛ, в которой целесообразно
проведение терапии ингибиторами raf-киназы, а не ингибиторами EGFR.
К ингибиторам raf-киназы относится Сорафениб (Нексавар), блокирующий передачу
пролиферативного сигнала после связывания с белком-передатчиком. Помимо этого,
сорафениб является низкомолекулярным ингибитором рецепторов васкулярноэндотелиального фактора роста (VEGFR-2 и VEGFR-3), рецептора тромбоцитарного
фактора роста (PDGFR-b) и с-KIT рецепторной тирозинкиназы. В результате
противоопухолевый эффект может реализовываться вследствие мультитаргетного, в том
числе анти-ангиогенного, воздействия препарата. Сорафениб уже убедительно доказал
свою противоопухолевую активность при метастатическом почечно-клеточном раке и
гастроинтестинальных стромальных опухолях, и уже рекомендован к клиническому
использованию при этих заболеваниях. Предварительные данные пока указывают на
противоопухолевую активность данного препарата у больных НМРЛ с прогрессированием
болезни после стандартной химиотерапии. На фоне монотерапии сорафенибом в одном из
исследований у 2 из 5 больных зарегистрированы частичные регрессии, в другом - у 30
(59%) из 52 пациентов наблюдались продолжительные стабилизации с медианой времени
до прогрессирования 6 мес. [34-35]. В настоящее время проводятся международные
рандомизированные исследования 3 фазы, в которых изучается значение сорафениба в
таких химиотерапевтических комбинациях как паклитаксел+карбоплатин и
гемцитабин+цисплатин у не леченых пациентов НМРЛ, а также эффективность препарата
в монорежиме у больных с заболеванием резистентным к стандартной химиотерапии.
Ингибиторы ангиогенеза.
Опухоль, достигая объема 1-2 мм3, не может пролиферировать и расти без формирования
дополнительных капилляров для доставки питательных веществ и кислорода [36].
Ангиогенез - многоступенчатый процесс формирования новых сосудистой сети, который
включает в себя миграцию, активацию и пролиферацию эндотелиальных клеток,
нарушение целостности сосудистой базальной мембраны, формирование
экстрацеллюлярного матрикса, миграцию перицитов и образование связей с уже
существующими сосудами. Данный процесс в физиологических или патологических
условиях регулируется множеством ангиогенных и анти-ангиогенных факторов [37].
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), продуцируемый опухолевыми клетками в
большом количестве, является одним из ключевых факторов стимулирующих ангиогенез.
Клетки эндотелия и их предшественники имеют на своей поверхности рецепторы к
фактору роста эндотелия сосудов (VEGFR). VEGF, воздействуя на рецепторы,
способствует мобилизации из сосудистого русла циркулирующих предшественников
эндотелиальных клеток, улучшению их выживаемости, активации и последующей
пролиферации с формированием сосудистой сети внутри опухоли.
Бевацизумаб (Авастин) - гуманизированное моноклональное антитело к циркулирующему
VEGF. В рандомизированном клиническом исследовании III фазы, в которое было
включено более 878 пациентов НМРЛ (IIIB-IV ст.), добавление бевазицумаба (15 мг/кг 1
раз в 3 недели) к стандартной химиотерапевтической комбинации первой линии
(паклитаксел+карбоплатин) достоверно улучшало общую выживаемость больных (12,3
мес. vs 10.3 мес., p=0,003), увеличивало время до прогрессирования (6,2 мес. vs 4,5 мес.,
p<0,0001) и частоту регрессий (35% vs 15%, p<0,0001) в сравнении с химиотерапией [38].
В настоящем исследовании частота кровотечений на фоне комбинированной терапии
наблюдалась у 4% больных. При этом в исследование не включались пациенты с
плоскоклеточным вариантом НМРЛ, поскольку предварительные данные указывали, что
именно в этой популяции больных риск кровотечения на фоне антиангиогенной терапии
чрезвычайно высок. Предполагают, что большая частота кровотечений при
плоскоклеточном варианте обусловлена преимущественно центральной локализацией
первичной опухоли. Но в тоже время, в этой же популяции отмечена наибольшая
эффективность препарата. Сейчас проводятся рандомизированные исследования по
изучению эффективности бевацизумаба в комбинации с химиотерапией в адьювантных
режимах у больных НМРЛ IB-IIIA стадией вне зависимости от гистологического
варианта.
Сунитиниб (Сутент) - низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназных рецепторов,
экспрессируемых на поверхности эндотелиальных клеток - VEGFR-2, PDGFR-b, а также
рецепторной тирозинкиназы c-KIT. В клиническом исследовании 2 фазы при применении
данного препарата в монорежиме в дозе 50 мг/сутки у 64 рефрактерных к
предшествующей химиотерапии больных НМРЛ (IIIB-IV ст.) частичные регрессии
зарегистрированы в 10% случаев и стабилизации у 43% больных [39]. 3 пациента с
плоскоклеточным раком погибли от кровотечения. Препарат изучается в
рандомизированных исследованиях 3 фазы в дозе 37,5 мг/сутки.
Необходимо помнить, что механизм внутриклеточной передачи сигнала - это сложный
комплексный процесс, а НМРЛ является гетерогенным заболеванием с множеством
молекулярных нарушений, присутствующих на различных этапах сигнального пути.
Поэтому маловероятно, что воздействие на уровне какой-либо одной мишени будет иметь
выраженный успех. Все это обосновывает целесообразность клинического использования
"мультитаргетного" подхода, подразумевающего одновременное назначение нескольких
таргетных препаратов или применение одного препарата, действующего сразу на
несколько мишеней.
Ингибиторы протеосомного комплекса
Протесомный комплекс еще одна привлекательная мишень, принимающая участие в
регулировании клеточного цикла и жизнедеятельности клетки. Процесс деградации
внутриклеточных протеинов, образующих сигнальную систему и контролирующих
клеточное деление, не хаотичный, а упорядоченный. Данный процесс контролируется с
помощью молекул убиквитина и протеосомного комплекса. В отработанном или
поврежденном протеине освобождается аминокислота лизин, остаток которой является
своеобразной меткой для присоединения молекулы убиквитина. В результате образуется
соединение протеин-убиквитин, которое распознается протесомным комплексом. Уже
внутри протеосома белок подвергается деградации и расщеплению до аминокислот. В
последующем эти аминокислоты могут быть использованы для построения других белков.
Блокирование протеосом с одной стороны нарушает элиминацию внутриклеточных
белков (белков-супрессоров, ингибиторов циклинзависимых киназ, сигнальных белков), а
с другой - приводит к истощению внутриклеточных запасов аминокислот.
Бортезомиб (Велкейд) - первый протеосомный ингибитор, который широко изучается в
клинических исследованиях. Препарат уже доказал свою противоопухолевую активность
и одобрен к клиническому использованию при множественной миеломе. Недавно
подведены итоги 2 фазы рандомизированного клинического исследования, в котором
оценивалась эффективность монотерапии бортезомибом и комбинации
доцетаксел+бортезомиб у больных НМРЛ с прогрессированием болезни после первой
линии химиотерапии. Частота полных и частичных регрессий оказалась приблизительно
одинаковой в обеих группах и составила соответственно 8% и 9% при 1-летней
выживаемости 39% и 33% [40]. В основном отмечалась умеренная и контролируемая
гематологическая токсичность (тромбоцитопении и нейтропении). Пока можно говорить,
что показатели эффективности монотерапии бортезомибом в качестве второй линии
лекарственного лечения сопоставимы с эффективность таких препаратов как доцетаксел и
пеметрексед.
Заключение
Несмотря на то, что "таргетная" терапия при НМРЛ находится в самом начале своего
развития, уже сейчас совершенно ясно, что в лекарственном лечении этого заболевания
открыта новая страница. Об этом свидетельствуют первые клинические успехи, которые
мы наблюдаем сегодня. В настоящее время при данном заболевании продолжается поиск
новых перспективных мишеней для противоопухолевого воздействия, разрабатываются
новые лекарственные субстанции, эффективность которых оценивается в многочисленных
клинических исследованиях, изучается возможность их комбинации друг с другом и с
классическими химиотерапевтическими режимами. Только на сегодняшний день
проводится более 30 крупных клинических рандомизированных исследований 3 фазы с
участием препаратов, имеющих молекулярно-направленный механизм действия.
Одновременно отрабатываются методики позволяющие выявить те популяции больных
НМРЛ, в которых тот или иной "таргетный" подход будет обладать максимальной
эффективностью. В целом все это позволяет надеяться на существенное повышение
эффективности лекарственного подхода у больных НМРЛ.
Литература:
1. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к
пониманию базовых механизмов канцерогенеза. Биохимия 2000, 65: 5-33.
2. Blume-Jensen P, Hunter T. Oncogenic kinase signaling. Nature 2001; 411: 355-365
3. Olayioye M, Neve R, Lane H, et al: The ErbB signaling network: receptor heterodimerization
in development and cancer. EMBO J 19:3159-3167, 2000
4. Hackel P.O. Epidermal growth factor receptors: critical mediators of multiple receptor
pathways. Curr. Opin. Cell Biol.1999; 11:184-189.
5. Mendelsohn J: Targeting the epidermal growth factor receptor for cancer therapy. J Clin
Oncol 20:1s-13s, 2002 (suppl 18)
6. Mendelson J., Baselga H. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the
biology and treatment of cancer. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 2787-2799.
7. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. A phase II trial of ZD1839 ('Iressa') in advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC) patients who had failed platinum- and docetaxel-based regimens
(IDEAL 2). Proc ASCO 2002, V21,:292a. Abstract 1166.
8. Fukuoka M., Yano S., Giaccone G. et al. Multi-institutional randomized phase II trial of
gefitinib for previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer. J. Clin. Oncol.
2003; 21: 2227-2229.
9. Perez-Soler R, Chachoua A, Hammond LA et al. Determinants of tumor response and survival
with erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22:3238-47.
10. N.Thatcher, A.Chang, P. Parikh et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated
patients with refractory advanced NSCLC : results from randomized, placebo-controlled,
multicentre study (ISEL). Lancet, V 366, 2005: 1527-1537.
11. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V et al. Erlotinib in previously
treated non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353: 123-32.
12. Argiris A., Mittal N. Gegefitinib as first-line, compassionate use therapy in patients with
advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2004; 43: 317-322.
13. .Jackman D, Lucca J, Fidias P, Rabin MS, Lynch TJ, Ostler P, et al. Phase II study of the
EGFR tyrosine kinase erlotinib in patients >70 years of age with previously untreated advanced
non-small cell lung carcinoma. J Clin Oncol 2005;23(16S):7148 [Abstract].
14. Giaccone G, Lechevalier T, Thatcher N, Smit E, Janmaat M, Rodriguez J, et al. A phase II
study of erlotinib as first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol
2005; 23(16S):7073 [Abstract].
15. West HL, Franklin WA, McCoy J, et al: Gefitinib therapy in advanced bronchioloalveolar
carcinoma: Southwest Oncology Group Study S0126. J Clin Oncol 24:1807-1813, 2006
16. Miller VA, Kris MG, Shah N, et al: Bronchioloalveolar pathologic subtype and smoking
history predict sensitivity to gefitinib in advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol
22:1103-1109, 2004
17. Lynch T.J., Bell D.W., Sordella R. et al. Activating mutations in the epidermal growth factoe
receptor underlying responsiveness of non-small cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med.
2004; 350: 2129-2139.
18. Paez J.G., Janne P.A., Lee J.C. et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with
clinical response to gefitinib therapy. Science 2004; 304: 1497-1500.
19. Kosaka T, Yatabe Y, Endoh H, et al: Mutations of the epidermal growth factor receptor gene
in lung cancer: Biological and clinical implications. Cancer Res 64:8919-8923, 2004
20. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al: Clinical and biological features associated with
epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst 97:339-346,
2005
21. Marchetti A, Martella C, Felicioni L, et al: EGFR mutations in non-small-cell lung cancer:
Analysis of a large series of cases and development of a rapid and sensitive method for
diagnostic screening with potential implications on pharmacologic treatment. J Clin Oncol
23:857-865, 2005
22. Lecia V. Sequist, Daphne W. Bell, Thomas J. Lynch and Daniel A. Haber. Molecular
Predictors of Response to Epidermal Growth Factor Receptor Antagonists in Non-Small-Cell
Lung Cancer. J Clin Oncol 25:587-595, 2007
23. Bell DW, Lynch TJ, Haserlat SM, et al: Epidermal growth factor receptor mutations and
gene amplification in non-small-cell lung cancer: Molecular analysis of the IDEAL/INTACT
gefitinib trials. J Clin Oncol 23:8081-8092, 2005
24. Paz-Ares L, Sanchez JM, Garcia-Velasco A, et al: A prospective phase II trial of erlotinib in
advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients with mutations in the tyrosine kinase
(TK) domain of the epidermal growth factor receptor (EGFR). J Clin Oncol, 2006 ASCO Annual
Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition), 2006 (abstr 7020)
25. Hanna N, Lilenbaum R, Ansari R, Thomas Lynch et al. Phase II Trial of Cetuximab in
Patients With Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer J. Clin. Oncol. 24: 5253-5258.
26. Raez L, Lopes G, LilenbaumR. Clinical responses togefitinib after failure of treatment with
cetuximab in advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2005;23:4244-5.
27. Clamon G, HerndonJ, KernJ, et al. Lack of trastuzumab activity in non small cell lung
carcinoma with overexpression of erb-B2: 39810: a phase II trial of Cancer and Leukemia Group
B. Cancer 2005;103: 1670-5.
28. Gatzemeier U, Groth G, Butts C, et al. Randomized phase II trial of gemcitabine-cisplatin
with or without trastuzumab in HER2-positive non-small-cell lung cancer. Ann Oncol
2004;15:19-27.
29. Adjei AA, Mauer A, Bruzek L, et al. Phase II study of the farnesyl transferase inhibitor
R115777 in patients with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;21(9):1760-6.
30. Evans TL, Fidias P, Skarin A, et al. A Phase II study of efficacy and tolerability of the
farnesl-protein transferase inhibitor L-778,123 as first-line therapy in patients with advanced
non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2002;2:13.
31. Gollob JA, Wilhelm S, Carter C et al. Role of Raf kinase in cancer: Therapeutic potential of
targeting the Raf/MEK/ERK signal transduction pathway. Semin Oncol 2006;33:392- 406.
32. Naoki K, Chen T-H, RichardsWG, Sugarbaker DJ, Meyerson M. Missense mutations of the
BRAF gene in human lung adenocarcinoma. Cancer Res 2002; 62:7001-3.
33. Brose MS, Volpe P, Feldman M, et al. BRAF and RAS mutations in human lung cancer and
melanoma. Cancer Res 2002;62:6997-7000.
34. Liu B, Barrett T, Choyke P et al. A phase II study of BAY 43-9006 (Sorafenib)in patients
with relapsed non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2006;24/18S:17119.
35. Gatzemeier U, Blumenschein G, Fosella F. Phase II trial of single-agent sorafenib in patients
with advanced non-small cell lung carcinoma. J ClinOncol 2006; 24/18S:7002
36. Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? J Natl Cancer Inst
(Bethesda) 1990; 82:4-6.
37. L. Persano et al. Anti-angiogenic gene therapy of cancer: Current status and future prospects.
Mol Aspects of Med 28 (2007) 87-114.
38. Sandler A, Grey R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for
non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006 Dec 14; 355 (24):2542-50.
39. Socinski MA, Novello S, Sanchez JM. Efficacy and safety of sunitinib in previously treated,
advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Preliminary results of a multicenter phase II
trial. J Clin Oncol 2006;24/18S:7001
40. Fanucchi MP, Fossella FV, Belt R et al. Randomized phase II study of bortezomib alone and
bortezomib in combination with docetaxel in previously treated advanced non-small-cell lung
cancer. J Clin Oncol. 2006 Nov 1;24 (31):5025-33.