Тема занятия, его цели и задачи Тема: Влияние лекарственной
реклама
1. Тема занятия, его цели и задачи Тема: Влияние лекарственной терапии матери на ребенка в период беременности и лактации Цель: получить представление о способности лекарственных препаратов проникать через плаценту и грудное молоко и оказывать воздействие на плод и новорожденного. Задачи: 1. получить представление о распределении лекарственных средств по степени риска для плода (классификация FDA); 2. получить представление об эмбриотоксичности, тератогенности и фетотоксичности лекарственных средств; 3. получить представление о токсическом влиянии ксенобиотиков, поступающих через грудное молоко к новорожденному; 4. научиться рассчитывать количество и относительную дозу лекарственного средства, поступающего к ребенку при грудном вскармливании. 2. Основные понятия, которые должны быть усвоены студентами в процессе изучения темы (перечень понятий) Эмриотоксичность, фетотоксичность, тератогенность лекарства, концентрация препарата в грудном молоке, относительная доза лекарственного средства. 3. Вопросы к занятию 1. Понятие о тератогенном, эмбриотоксическом и фетотоксическом действии лекарственных препаратов. 2. Переход лекарств через плаценту. 3. Распределение лекарственных средств по степени риска для плода (классификация FDA). 4. Понятие фармакокинетика и фармакодинамика лекарственного средства. 5. Кинетика лекарственных препаратов в период беременности. 6. Кинетика поступления лекарственных средств через плаценту к плоду. 7. Планирование лекарственной терапии в период беременности. 8. Переход лекарственных средств в материнское молоко. 9. Расчет количества лекарственного средства, получаемого ребенком в период грудного вскармливания. 10. Определение относительной дозы лекарственного средства, поступающего к ребенку при грудном вскармливании. 4. Вопросы для самоконтроля Начиная с 1960 г. во многих странах мира стало отмечаться увеличение применения лекарственных средств при беременности, связанное с ростом индустрии лекарственных препаратов фармацевтическими фирмами. В то же время не было специальных исследований о влиянии ряда веществ на плод, т.к. плаценту рассматривали как надежный барьер, предохраняющий плод от лекарств, применяемых матерью. Миф развеялся, когда в конце 50-х – начале 60-х годов XX столетия в странах Западной Европы и Северной Америки произошла так называемая «талидомидовая трагедия»: у женщин, которым во время беременности назначали препарат талидомид, родилось, по разным данным, от 8 до 12 тысяч детей с врожденными пороками развития. Исследования этого вещества, проведенные в эксперименте на мышах, крысах, кроликах показало его «безопасность» и рекламировалось как «идеальное» седативное средство. Однако при приеме талидомида во время беременности было отмечено рождение детей с редкой формой врожденной аномалии конечностей – фокомелией (отсутствие плеча и предплечья или бедра и голени). Мировая медицинская общественность осознала не только жизненную необходимость хорошо спланированных клинических исследований эффективности и безопасности лекарственных средств, но и потенциальный риск использования лекарств для эмбриона и плода в гестационный период. Несмотря на то, что все лекарственные средства перед внедрением в клиническую практику проходят оценку на тератогенность в экспериментах на животных, от 3 до 5% всех врожденных пороков развития связаны с приемом фармакологических препаратов. Разница метаболических и детоксикационных процессов у млекопитающих различных видов настолько велика, что делает невозможным достоверное моделирование воздействия лекарственных средств на организм человека в экспериментах на животных. Результаты антенатального воздействия лекарственных средств могут проявляться и в отдаленном периоде онтогенеза. Ярким примером является пережитая медициной и человечеством «диэтилстильбэстроловая трагедия», явившаяся следствием широкого применения названного препарата в 60-х годах прошлого столетия с целью снижения акушерской патологии. Однако назначение этого препарата не снизило частоты абортов, недонашиваемости, перинатальной смертности и токсикозов беременных. Дети рождались нормальными, с обычной массой тела и ростом. Примерно через 10 лет было отмечено, что у дочерей женщин, получавших во время беременности диэтилстильбэстрол, чаще развиваются злокачественные опухоли влагалища, шейки матки, вагинальный аденоз и другие генитальные нарушения, чем у женщин обычной популяции. Это явление подтвердили многочисленные исследования. У мужчин, подвергшихся пренатальному воздействию этого препарата, также были обнаружены тяжелые нарушения в половой сфере в виде цист эпидидимуса, гипотрофии тестикул, индурации их капсул, нарушения в составе спермы и сперматозоидах. Сложность проблемы безопасности применения лекарственных препаратов связана с тем, что медикаменты могут воздействовать как на половые клетки, на процессы их формирования и функционирования, так и на сам многоступенчатый процесс беременности – оплодотворение, имплантацию, эмбрио- и фетогенез. Различают 3 варианта неблагоприятного влияния ксенобиотиков на эмбрио- и фетогенез: эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое действие. Эмбриотоксическое действие ксенобиотиков заключается в отрицательном влиянии вещества на зиготу и бластоцисту, находящиеся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки (прерывание беременности, формирование монохориальной двойни, пороков развития с нарушением оси зародыша). Тератогенное действие вещества – способность нарушать нормальное развитие эмбриона и вызывать появление различных аномалий. Преимущественно это действие возникает в период наиболее интенсивной дифференцировки тканей эмбриона, между 3 и 8 неделями гестации, что приводит к возникновению различных аномалий в развитии плода, причем характер порока определяется сроком беременности (время закладки органов). Однако даже известные лекарственные средства, обладающие тератогенными свойствами, не во всех случаях развивают данный эффект. Так, талидомидный синдром сформировался у 20% детей, матери которых во время беременности на одних и тех же сроках принимали одинаковые дозы этого препарата. Реализация тератогенного эффекта зависит от ряда факторов, определяющих степень повреждающего воздействия: - природы тератогена, продолжительности его воздействия и пути проникновения; - возраста и периода развития эмбриона или плода; - генотипа формирующегося организма и генетических особенностей организма матери (от функционирования системы детоксикации ксенобиотиков, нейтрализации свободных радикалов); - доз тератогена, вызывающих различные последствия, начиная от полного отсутствия влияния до летального исхода (Данилов Р.К., 2003; Sadler T.W., 2006). 2 При назначении лекарственного средства в период беременности следует тщательно оценивать соотношение ожидаемого терапевтического эффекта для будущей матери и возможного риска для плода. Фетотоксическое действие проявляется в общем сильном токсическом влиянии на плод или в возникновении какого-либо специфического побочного эффекта. Например, индометацин, назначаемый в III триместре беременности, приводит к закрытию артериального протока у плода до наступления родов. Гипербилирубинемия у новорожденных может отмечаться на фоне приема матерью незадолго до родов сульфаниламидных препаратов, барбитуратов, глюкокортикоидных гормонов. Рост медикаментозной нагрузки на беременных женщин связывают как с ухудшением здоровья населения в целом, включая женщин фертильного возраста, так и с повышением среднего возраста материнства. Следствием этого факта является необходимость лекарственного сопровождения предшествующих беременности диагностируемых болезней (Koren G. et al., 2001). По данным ВОЗ, в период беременности женщина, в среднем, принимает 5 фармакологических препаратов. К наиболее часто используемым медикаментозным средствам относятся анальгетики, антигипертензивные, противорвотные, седативные, снотворные, антигистаминные, отхаркивающие препараты, антибиотики, диуретики, антациды. В ряде случаев из-за полипрагмазии трудно оценить, какой из препаратов вызвал порок развития (Кукес В.Г., 2008). Переход лекарств через плаценту. Различают несколько механизмов перехода химических веществ через плаценту: ультрафильтрация, простая и облегченная диффузия, активный транспорт, пиноцитоз и прохождение через поры мембраны. Процессы ультрафильтрации, зависимые от величины молекулярной массы химического вещества, имеют место в тех случаях, когда молекулярная масса вещества не превышает 100. Поскольку большинство лекарственных веществ, применяемых в акушерстве, имеют большую массу, подобный механизм трансплацентарного переноса не реализуется. Большинство лекарственных веществ проникают через плаценту путем простой диффузии без затраты энергии, по градиенту концентрации, в сторону меньшей концентрации. Особенно легко это присходит, если вещество хорошо растворимо в липидах, неионизировано, имеет молекулярную массу в диапазоне 250-500, мало связано с белками плазмы крови матери. Помимо лекарств, вода, электролиты, дыхательные газы тоже проникают путем простой диффузии. Сахара, в частности глюкоза, проникают скорее (облегченная диффузия), с помощью специфической транспортной системы, способствующей этому процессу. Интенсивность диффузии находится в обратной зависимости от толщины плаценты (уменьшающейся к концу беременности). Большую роль играет эндотелий фетальных сосудов, не пропускающий молекулы с молекулярной массой более 600-1000. В плазме материнской крови, по сравнению с плазмой крови плода, больше концентрация натрия, кальция, фосфатов, глюкозы, белков, липидов, нейтральных жиров, т.е. выше осмотическое и онкотическое давление, что способствует обратному току жидкости от плода к матери и вместе с ней растворенных в воде и липидах низкомолекулярных веществ. Активный транспорт с затратой энергии осуществляется против градиента концентрации с участием специальных транспортных механизмов. В плаценте обнаружены энзимы, способные поставлять энергию для этого процесса: Na+, K+ - АТФаза, Са – АТФаза и др. Через плаценту активно транспортируются пурины, пиримидины, аминокислоты, водорастворимые витамины и иммуноглобулины. Пиноцитозом транспортируются (через микроворсинки синцития) белки, вирусы, антитела. На основании экспериментальных данных, а также результатов клинических наблюдений лекарственные средства по степени риска для плода в ряде стран (США, Австралия) принято разделять на категории от «А» (безопасные) до «D» (противопоказанные во время 3 беременности). Выделяют также категорию «Х», в которую включены препараты, абсолютно противопоказанные во время беременности. категория А – отсутствие риска для плода – лекарственных средств, которые можно было бы отнести к этой категории практически не существует. категория В – в эксперименте на животных обнаружен риск для плода, но при адекватных исследованиях у людей он не выявлен, или если при отсутствии риска в эксперименте изучение у человека было недостаточным. К этой категории относятся водорастворимые витамины, микроэлементы, некоторые средства растительного происхождения, антациды, некоторые слабительные средства (семена сены, касторовое масло) противоязвенные препараты (циметидин, ранитидин), некоторые гипотензивные средства (метилдопа). категория С – ожидаемая польза от приема препарата может оправдать его назначение, несмотря на потенциальный риск для плода. К данной категории относятся фенотиазин, слабительные средства, увеличивающие объем содержимого кишечника, р-р магния сульфата, препараты ферментов поджелудочной железы, барбитураты, глюкокортикостероиды, салицилаты, метронидазол, некоторые гипотензивные средства (атенолол, клонидин, празозин, фентоламин), некоторые антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, макролиды), нитрофураны, противогрибковые препараты. категория Д – убедительные доказательства риска для плода, однако ожидаемая польза препарата для матери может превысить потенциальный риск для плода. К этой категории относятся препараты- тетрациклин, диазепам, аспирин, индометацин, варфарин, фенобарбитал, вальпроевая к-та, противоопухолевые средства, транквилизаторы, вит.А в дозах свыше 10000 МЕ в сутки. категория Е – применение в период беременности не может быть оправдано, риск для плода превышает потенциальную пользу для будущей матери – средства для рассасывания камней желчного пузыря, соли лития, препараты золота. категория Х – безусловно опасное для плода средство, причем негативное воздействие этого лекарства на плод превышает потенциальную пользу для матери – эти лекарственные препараты противопоказаны в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, планирующим беременность – андрогены, диэтилстильбэстрол, эстрогены. Лекарственные средства, абсолютно противопоказанные во время беременности (категория «Х») Лекарственные средства Последствия для плода Аминоптерин Множественные аномалии, постнатальная задержка развития плода, аномалии лицевого черепа, гибель плода Андрогены Вирилизация, укорочение конечностей, аномалии трахеи, пищевода, сердечно-сосудистой системы Диэтилстильбэстрол Аденокарцинома влагалища, дефекты шейки матки, гипотрофия яичек Стрептомицин Глухота Эстрогены Врожденные пороки сердца, феминизация плода мужского пола, аномалии сосудов Высокие дозы йода Кретинизм, гипотиреоз Метилтестостерон Вирилизация плода женского пола Талидомид Аномалии развития конечностей, сердца, почек и пищеварительного тракта Ретиноиды Аномалии развития конечностей, лицевого черепа, аномалии сердца и ЦНС, мочеполовой системы, недоразвитие ушных раковин Синтетические прогестины Вирилизация плода женского пола, сращение поясничнокрестцового сочленения Хинин Задержка психического развития, ототоксическое действие, 4 врожденная глаукома, аномалии мочеполовой системы, гибель плода Кинетика лекарственных препаратов в период беременности Метаболизм лекарственных веществ во время беременности протекает сложнее, чем обычно. На концентрацию препаратов или их метаболитов в организме эмбриона влияет ряд факторов: - особенности поступления, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ в организме матери; - переход лекарственного вещества через плаценту и его метаболизм в плаценте; - распределение, метаболизм и выведение препарата из организма эмбриона; - реабсорбция из околоплодных вод. Изменения фармакокинетики лекарственных средств в период беременности (Loebstein, 1997) Абсорбция Моторика желудочно-кишечного понижена тракта Функции легких повышены Кровоснабжение кожи повышено Распределение Объем плазмы повышен Количество воды повышено Белки плазмы понижены Жировая масса повышена Метаболизм Активность печени м.б. повышена или понижена Экскреция Клубочковая фильтрация повышена Кинетика поступления лекарственных средств в плаценту и плод Концентрация большинства препаратов на фетальной стороне плаценты достигает 20-80% концентрации их в организме матери. Этот градиент мать-плод создается в результате плацентарного переноса лекарственного средства и его метаболизма в плаценте и плоде. Перенос зависит от перфузии вещества через плаценту, различий рН в организме матери и плода и химических свойств лекарственного средства. Для перехода чужеродных веществ через плаценту решающую роль играет их низкая молекулярная масса (менее 600-800), характерная для большинства лекарственных средств. Переход через плаценту возможен лишь для веществ не связанных с белками. Плацента непроницаема для конъюгированных стероидных и пептидных гормонов, инсулина человека и гормона роста. Уже на третьем месяце беременности печень эмбриона в состоянии активировать или инактивировать чужеродные вещества путем окисления (Juchau, 1989). Однако метаболизм лекарственных средств в пределах фетоплацентарного комплекса играет второстепенную роль вследствие более низкой активности ферментов по сравнению с метаболизмом препарата в организме матери. Лекарственные препараты и другие чужеродные вещества могут нарушать в плаценте синтез гормонов и других компонентов, необходимых для развития эмбриона. Ферменты плаценты и плода способны катализировать синтез токсичных продуктов обмена. Если эти продукты, обладающие полярными свойствами, не могут проникать через плаценту, они накапливаются в организме плода. Особую роль играет целостность систем кровообращения и выделения плода. Так, выделяемые почками плода лекарственные препараты, например антибиотики (пенициллин или 5 цефалоспорины), могут в значительных количествах накапливаться в околоплодной жидкости. Такое депонирование повышает терапевтический эффект этих средств в пределах фетального компартмента (Gonser, 2005). Лекарственное вещество, содержащееся в околоплодных водах, может поступать в кровоток матери лишь непрямым путем, а именно от плода, постоянно заглатывающего околоплодные воды. Решающими факторами, определяющими токсическое действие различных веществ на ЦНС плода, служат особенно интенсивное кровоснабжение головного мозга и недостаточное развитие гематоэнцефалического барьера. При ухудшении состояния плода с централизацией и перераспределением тока крови препараты вследствие изменения гемодинамики не подвергаются первичному метаболизму в печени плода и, минуя венозный проток, попадают в повышенной концентрации непосредственно в систему кровообращения головного мозга плода. Риск эмбриотоксичности у человека До введения в практику нового лекарственного средства невозможно однозначно судить о его эмбриотоксическом потенциале для человека на основании опытов, проведенных на животных. Тератогенное действие вещества, обнаруженное в экспериментах на животных, не обязательно проявится и у человека. О причинной связи между применением лекарственного средства и возникновением эмбрионального повреждения можно судить лишь на основании информации о биологических свойствах данного вещества и результатов эпидемиологических исследований. Необходимо установить соответствие следующим критериям (Shepard, 1994): - неожиданное повышение частоты специфических пороков развития; - достоверная временная и пространственная связь между повышением частоты возникновения данного дефекта и более распространенным применением данного лекарственного средства беременными (т.е. одновременное, ограниченное одним и тем же регионом повышение частоты возникновения специфических аномалий и более частое назначение препарата во время беременности); - прием лекарственного средства в период беременности по времени должен соответствовать фазе эмбрионального развития органа, в котором возникает повреждение; - подозреваемый препарат действительно должен резорбироваться в достаточном количестве и поступать в организм плода; - необходимо исключить случаи, когда беременная одновременно подвергается другому эмбриотоксическому влиянию, например заболеванию, в связи с которым было предпринято лечение; - результаты опытов на животных могут подтвердить эпидемиологические данные; - необходимо проведение по меньшей мере двух независимых исследований, которые должны дать совпадающие результаты, свидетельствующие о повышении величины относительного риска: контролируемые проспективные когортные исследования, либо ретроспективные исследования по методу «случай-контроль». При проспективном исследовании наблюдают за течением беременности и состоянием здоровья новорожденных после приема препарата, регистрируя возможные аномалии. Выборку беременных формируют до того, как становится известным исход беременности. Чтобы собрать как можно больше проспективных случаев при назначении редко применяемых лекарственных средств, проводят многоцентровые исследования. В частности, с 1990 г. такая кооперация осуществляется между тератологическими консультативными центрами в рамках Европейской сети тератологической информационной службы (ENTIS). Полученные данные сопоставляют с результатами контрольных исследований (беременные, не получавшие данный препарат), проведенных одновременно во многих центрах. В ретроспективных исследованиях устанавливают, действительно ли матери, дети которых имеют специфический порок развития, принимали изучаемый препарат во время беременности чаще, чем матери здоровых детей или детей, имеющих другой дефект развития. Основу для проведения таких исследований составляют данные регистров пороков развития и учета родов, имеющиеся в Европейском регистре врожденных аномалий и близнецов (EUROCAT) или 6 Международном просветительском центре по контролю и исследованию врожденных пороков (ICBDSR). Планирование лекарственной терапии в период беременности При лекарственной терапии во время беременности эмбрион является «дополнительным пациентом», что требует строгого выбора показаний для лечения матери: - перед назначением препарата женщинам детородного возраста следует выяснить, беременны ли они. Именно в ранний период своего развития эмбрион особенно чувствителен к повреждающим воздействиям; - при длительном лечении пациенток детородного возраста всегда следует думать о возможной беременности. Для длительного лечения оптимальными являются препараты, применение которых не связано с риском, поэтому их прием можно продолжать во время беременности; - беременная должна использовать только те лекарственные средства, которые испытаны многолетней практикой, т.к. применение нового лекарственного средства несет элемент риска, и во многих случаях речь идет о псевдоинновациях без доказанного терапевтического преимущества; - следует стремиться к проведению монотерапии; - выбранная доза лекарственного средства должна быть минимально терапевтической; - заболевание может явиться фактором риска для нормального развития плода, отсутствие лечения может быть сопряжено с более высоким риском для будущего ребенка, чем само лечение. Лекарственная терапия в период беременности Анальгетики, противоревматические средства, миорелаксанты Парацетамол служит средством выбора как анальгетик и антипиретик. Его можно назначать на любых сроках беременности в терапевтических дозах. Ацетилсалициловая кислота в зависимости от дозы угнетает синтез тромбоксана, простагландинов и факторов свертывания крови, зависимых от витамина К. Назначают для профилактики тромбоэмболии, препарат оказывает анальгетическое, антипиретическое и противовоспалительное действие. Салицилаты являются липофильными веществами. После перорального приема они быстро всасываются и легко проходят через плаценту к плоду. Их метаболизм и элиминация после связывания с глюкуроновой кислотой в печени плода и новорожденного происходят медленно вследствие сниженной ферментативной активности и незначительной скорости клубочковой фильтрации в почках. Подавление синтеза простагландинов, начиная примерно с 28-30 недели беременности, может привести к сужению или преждевременному закрытию боталлова протока. У недоношенных детей описано повышение частоты внутричерепных кровоизлияний, если мать в последнюю неделю беременности принимала аспирин в дозе, оказывающей анальгетическое или противовоспалительное действие (Rumack, 1981). Одной из причин ранней формы геморрагической болезни новорожденных является прием матерью салицилатов в конце беременности. Соединения пиразолона – метамизол (анальгин), феназон, пропифеназон утратили свое значение как анальгетические и антипиретические средства вследствие нежелательного влияния на гемопоэз и замены парацетамолом и другими анальгетиками. Совместное применение различных анальгетиков во время беременности не рекомендуется. Исключение составляет комбинация парацетамола и трамадола, используемая в случае обоснованной необходимости. Конкретные свидетельства их эмбриотоксического действия на организм человека отсутствуют, но существует вероятность повышения риска токсического эффекта в связи с увеличением количества компонентов в комбинации. Такое 7 комбинированное лечение не удовлетворяет требованиям рациональной лекарственной терапии и увеличивает ее стоимость. Опиаты представляют собой сильные анальгетики центрального действия, сопоставимые по своему эффекту с морфином – основным алкалоидом опиума. Подобно морфину, они также могут вызвать лекарственную зависимость, а у новорожденных привести к угнетению дыхания и симптомам отмены. Оценка токсического потенциала опиатов в период беременности зависит от способа их применения: кратковременного терапевтического использования или чрезмерного употребления. Систематические исследования тератогенности морфина не проведены. Однако до сих пор нет свидетельств о его способности вызывать пороки развития плода. Кодеин представляет производное морфина с менее выраженным анальгетическим и седативным действием. Чаще используют как противокашлевое средство, но возможно и в качестве анальгетика в сочетании с парацетамолом. назначают при мучительном сухом кашле, когда другие противокашлевые средства не дают эффекта. Может вызывать привыкание. Кроме того, необходимо учитывать наркотические свойства препарата. В зависимости от дозы препарата и срока его применения матерью у новорожденных возможны угнетение дыхания и симптомы отмены. Фентанил. Концентрация в крови пуповины составляет 30-50% концентрации в плазме матери. По показаниям можно применять на любых сроках беременности, но при введении незадолго до родов необходимо учитывать возможность угнетения дыхания у новорожденных, как это свойственно всем анальгетикам опиатного ряда. Классические нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, мефенамовая кислота, мелоксикам, напроксен, пироксикам). Противовоспалительное действие всех этих средств основано на торможении синтеза простагландинов, которые высвобождаются в процессе воспаления. Указания на повышенный риск возникновения пороков развития у плода человека при использовании препаратов этой группы отсутствуют. Хорошо апробированные препараты ибупрофен и диклофенак можно использовать в качестве анальгетиков или противовоспалительных средств в I и II триместрах беременности. Начиная с 30 недели, следует воздержаться от их применения. Применение нестероидных противовоспалительных средств в III триместре беременности может вызывать преждевременное закрытие артериального протока у плода (Mas, 1999). Чем более зрелым является плод, тем больше вероятность закрытия артериального протока при противовоспалительной терапии (Rasanen, 1995), что способствует возникновению легочной гипертензии. Этот эффект наблюдали уже с 27 недели беременности (Bivins, 1993). До 32 недели влияние нестероидных противовоспалительных средств на кровообращение плода отмечено в 5-10% случаев, после 32 недели – в 50%, а после 34 недели – в 100% (Moise, 1993). Известны случаи внутричерепных кровоизлияний у новорожденных вследствие подавления агрегации тромбоцитов при назначении индометацина беременной перед родами (Norton, 1993). Антигистаминные препараты (Н1-блокаторы) Антигистаминные препараты конкурентно ингибируют действие гистамина на специфические рецепторы. Высвобождаемый гистамин взаимодействует с Н1-рецепторами гладких мышц многих органов, вызывая их сокращение и с Н2-рецепторами слизистой оболочки желудка, стимулируя желудочную секрецию. Главную роль в лечении аллергии играет подавление функции Н1-рецепторов. Антигистаминные средства хорошо всасываются при пероральном приеме, метаболизируются в печени, подвергаясь окислению, и лишь в следовых количествах выводятся почками в неизменном виде. Крупномасштабные исследования показали, что ни один из уже давно применяемых антигистаминных препаратов не оказывает тератогенное действие на организм человека (Schardein, 2000). 8 Для лечения аллергических заболеваний во время беременности можно безопасно применять старые лекарственные средства, прошедшие проверку временем – клемастин (тавегил), диметинден (фенистил). Из новых антигистаминных препаратов, практически не обладающих седативным эффектом, следует предпочесть лоратадин и цетиризин (зиртек). Антиастматические и отхаркивающие средства Нет доказательств того, что β2-симпатомиметики (фенотерол, сальбутамол, тербуталин, кленбутирол, пирбутерол, тулобутерол) вызывают пороки развития или нарушают рост плода. Однако все симпатомиметики в соответствующих высоких дозах способны вызвать тахикардию и другие нарушения ритма сердца не только у матери, но и у плода. Глюкокортикоиды являются средством выбора в соответствии со степенью тяжести астмы. В период беременности следует предпочесть хорошо изученные препараты – будезонид (пульмикорт), беклометазон. Не существует научно подтвержденных данных о величине дозы, которая могла бы служить основанием для прерывания беременности по показаниям риска при системной терапии кортикостероидами. Кетотифен – стабилизатор мембран тучных клеток – еще недостаточно исследован на пренатальную переносимость. Указания на эмбриотоксическое действие препарата на организм человека отсутствуют. Теофиллин – природный метилксантин, обладающий сильным бронхолитическим действием. Терапевтическое действие на мышцы бронхов основано на неспецифическом торможении активности фосфохолинэстеразы, которая инактивирует циклический АМФ. Его повышение вызывает расслабление мышц бронхов. Теофиллин быстро всасывается после перорального приема, деметилируется и окисляется в печени. Проходит через плаценту. Эмбриотоксическое действие на организм человека не наблюдали. При астме теофиллин можно использовать по показаниям в течение всей беременности. При этом следует стремиться к созданию минимальных терапевтических концентраций препарата, чтобы избежатьнежелательных эффектов у матери и новорожденного (тремор, тахикардия). Отхаркивающие средства и муколитики (ацетилцистеин, амброксол, бромгексин) можно использовать без риска тератогенного эффекта. В отношении ряда других лекарственных средств этой группы (карбоцистеин, эфирные масла, экстракт листьев плюща, тимьяна) систематические исследования переносимости в период беременности не проведены. Соли йода (йодистый калий) при использовании во время беременности в дозах, вызывающих разжижение слизи (250-500 мг), могут нарушать функции щитовидной железы у беременных и новорожденных. Это не относится к рекомендуемым в период беременности замещающим дозам йода (200 мкг/сут). Назначение беременным солей йода в качестве отхаркивающего средства противопоказано. Однако случайный прием не служит основанием для прерывания беременности по показаниям риска. Средства для лечения расстройств желудочно-кишечного тракта Антациды К средствам, нейтрализующим соляную кислоту в желудке, относятся гидрокарбонат натрия, гидроксид алюминия, фосфат алюминия, карбонат кальция, комбинированные препараты, состоящие из алюминия и магния (Маалокс) или карбоната кальция, препараты с альгиновыми кислотами (Гевискон), а также комбинации не содержащие алюминия (Ренни). Гидроксид алюминия и фосфат алюминия нейтрализуют соляную кислоту желудка с образованием хлорида алюминия. При пероральном применении возможно всасывание до 20% принятой дозы препарата. Выводится из организма преимущественно почками. В опытах на животных показано, что резорбированные соли алюминия проникают к плоду. 9 Теоретически алюминий, резорбируемый из антацидов, может вызывать функциональные нарушения ЦНС и почек, но в клинической практике такие специфические дефекты развития не наблюдали. Антагонисты Н2-рецепторов Циметидин, фамотидин, ранитидин, роксатидин способствуют заживлению язв желудка и двенадцатиперстной кишки, блокируя Н2-рецепторы гистамина в слизистой оболочке желудка, индуцирующие секрецию соляной кислоты. Тератогенный эффект препаратов этой группы не выявлен. Во время беременности можно применять, когда антациды оказываются неэффективными. Ингибиторы протонного насоса – омепразол, эзомепразол блокируют активность фермента Н+/K+-АТФ-азы, необходимого для секреции кислоты в желудке. В проспективных исследованиях повышенный риск возникновения дефектов развития не отмечен и другие неблагоприятные пренатальные эффекты до настоящего времени также не описаны. Соли висмута обладают антибактериальными свойствами в отношении Helicobacter pylori. Небольшой опыт лечения беременных не позволяет дать дифференцированную оценку риска. Сведения о специфическом тератогенном действии у человека отсутствуют. Соли висмута во время беременности относительно противопоказаны. Противоинфекционные лекарственные средства Пенициллины. Беспрепятственно проникают к плоду и обнаруживаются в амниотической жидкости. Применение пенициллинов для лечения многих тысяч беременных показало, что препараты не обладают эмбрио- или фетотоксическим действием, поэтому относятся к антибиотикам выбора во время беременности. Это относится и к комбинации пенициллинов с клавулановой кислотой. Единственной проблемой при лечении является аллергия к пенициллину у беременной. Цефалоспорины, как и пенициллины принадлежат к антибиотикам группы β-лактамов. Они ингибируют образование клеточной стенки бактерий и действуют бактерицидно. Цефалоспорины проникают через плаценту, их можно обнаружить в амниотической жидкости в бактерицидной концентрации. Цефалоспорины, как и пенициллины, не оказывают тератогенного эффекта и относятся к антибиотикам выбора во время беременности. Эритромицин. Подавляет синтез бактериальных белков и действует бактериостатически. Концентрация эритромицина в плазме плода составляет лишь 5-20% таковой у матери. Эритромицин, как и другие антибиотики-макролиды (азитромицин, джозамицин, рокситромицин, спирамицин) до настоящего времени не вызывают подозрений относительно их тератогенности для человека. Особая осторожность требуется при использовании кларитромицина, т.к. в опытах на животных обнаружено его тератогенное действие (кардиоваскулярные дефекты у крыс). В литературе имеются сведения о возможной холестатической желтухе у беременной при назначении эритромицина. Макролиды можно использовать во время беременности с учетом спектра действия на микроорганизмы или в случае аллергии к пенициллину. Однако эритромицин во II и III триместрах беременности применять не следует из-за гепатотоксичности. Тетрациклины (доксициклин, окситетрациклин) ингибируют синтез бактериальных белков и действуют бактериостатически. Эти антибиотики широкого спектра действия образуют с ионами кальция стабильные хелатные связи. Во время фетальной фазы минерализации, начиная с 5 месяца беременности, тетрациклины в комплексе с ионами кальция накапливаются в закладке зубов и костях. В 1950-е гг. тетрациклины широко использовали в лечебной практике и на поздних сроках беременности. Тогда и появились многочисленные сообщения о желтой окраске зубов у детей пренатально подвергавшихся действию антибиотика, поэтому начиная с 16 недель беременности применение всех тетрациклинов противопоказано. До указанного срока они являются антибиотиками второго выбора. 10 Метронидазол применяют преимущественно перорально и местно при трихомонозе и парентерально при различных анаэробных инфекциях. Метронидазол включается в обмен веществ бактерий и действует как акцептор электронов, вызывая угнетение роста чувствительных к нему микроорганизмов. Его действие обусловлено активными метаболитами, нарушающими синтез ДНК. После перорального и внутривенного применения его концентрация в организме эмбриона превышает таковую у матери. Экспериментально установлено мутагенное и канцерогенное действие препарата, но ретроспективное исследование не обнаружило статистически достоверной ассоциации между пренатальным воздействием метронидазола и возникновением нейробластом в детском возрасте (Thapa, 1998). В другом исследовании, проводившемся в течение более 20 лет, не выявлен повышенный риск развития злокачественных опухолей после лечения метронидазолом (Beard, 1988). По данным анализа более 3000 беременностей, метронидазол не обладает тератогенными свойствами для человека (Diav-Citrin, 2001). Метронидазол можно использовать во время беременности при соответствующих показаниях, но парентеральное введение показано лишь при угрожающих анаэробных инфекциях. Аминогликозиды ингибируют синтез белков у грамотрицательных бактерий и действуют бактерицидно. При парентеральном введении концентрация препарата в организме плода составляет 20-40% концентрации в плазме матери. Аминогликозиды неблагоприятно влияют на слух (ототоксический эффект). Фаза повышенной чувствительности длится до 4 месяца беременности. Результаты опытов на животных указывают на нефротоксичность аминогликозидов, которые накапливаются в почках плода. К парентеральному введению аминогликозилов следует прибегать лишь при инфекциях, угрожающих жизни, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, и отсутствии эффекта основных рекомендуемых во время беременности антибиотиков. Применение аминогликозидов не является основанием для прерывания беременности по показаниям риска. Поскольку аминогликозиды при местном и пероральном применении практически не всасываются, такие способы их использования при соответствующих показаниях во время беременности допустимы. Хлорамфеникол (левомицетин) представляет собой бактериостатически действующий антибиотик, ингибирующий синтез бактериальных белков. Хорошо всасывается после приема внутрь. Свободно проходит через плаценту и концентрация препарата достигает терапевтического уровня в организме плода. До настоящего времени нет свидетельств тератогенного действия антибиотика. Опасным осложнением при лечении хлорамфениколом является синдром Грея (отказ от пищи, рвота, пепельно-серая окраска кожи, нарушения дыхания и расстройства кровообращения), который может привести к гибели новорожденных. Возникновение этого синдрома можно объяснить недостаточным катаболизмом препарата у детей, особенно недоношенных. Даже если лечение получает кормящая мать, концентрация антибиотика в организме новорожденного может достичь токсического уровня. Системное лечение хлорамфениколом противопоказано на протяжении всей беременности. Исключением являются инфекции, угрожающие жизни матери, когда лечение другими, менее токсичными антибиотиками неэффективно. У новорожденного следует обратить внимание на симптомы токсикоза (синдром Грея). Полипептидные антибиотики (ванкомицин, полимиксин В, тейкопланин) повышают проницаемость цитоплазматической мембраны чувствительных к ним бактерий и действуют на грамположительные микроорганизмы. Ванкомицин применяют в частности против полирезистентных стафилококков. Описанные случаи его использования в период беременности немногочисленны. При этом у новорожденных не наблюдали ни пороков развития, ни нарушений функции почек, ни снижения слуха. В опытах перфузии плаценты ex vivo показано, что ванкомицин проникает через плаценту в незначительном количестве и не накапливается в ней. Ванкомицин можно применять во время беременности только в случае бактериальных инфекций, угрожающих жизни. 11 Антимикотические средства При лечении инфекций, вызываемых грибами, местное применение давно используемых средств следует считать безопасным и в период беременности. В случае микозов в области гениталий необходимо одновременно лечить партнера. При необходимости системной терапии требуется тщательный выбор наиболее безопасного препарата из этой группы лекарственных средств, применение которых, по крайней мере теоретически, может быть связано с риском. Нистатин – является эффективным антимикотическим средством при кандидозах, инфекциях кожи и слизистых оболочек, вызываемых грибами рода Candida. Нистатин не всасывается, а связывается с эргостерином в клеточной мембране грибов, нарушая ее проницаемость. Несмотря на широкое применение препарата, не появились какие-либо сообщения о его эмбрио- и фетотоксическом действии. Нистатин можно применять без ограничений в течение всего срока беременности. Клотримазол – антимикотическое средство из группы производных имидазола. Ингибирует синтез эргостерина, нарушая проницаемость клеточной мембраны грибов. Практически не всасывается. Применяется для местного лечения микозов кожи и слизистых оболочек. Крупномасштабные исследования по терапии вагинальных микозов во время беременности не выявили эмбриотоксическое действие препарата. После нистатина клотримазол является антимикотическим средством выбора в период беременности. Антимикотические средства группы коназола для местного применения (кетоконазол, миконазол, сертаконазол) являются родственными клотримазолу по структуре и действию. Тератогенный эффект этих антимикотических средств, применяемых местно, у человека до сих пор не обнаружен. Однако эти препараты изучены меньше, чем клотримазол, поэтому являются антимикотическими средствами второго выбора для местного лечения во время беременности. По возможности следует предпочесть нистатин и клотримазол. Антимикотические средства группы коназола для системного применения. Флуконазол (дифлюкан) и кетоконазол (низорал) относятся к производным триазола, действие которых аналогично эффекту структурно сходных производных имидазола. В опытах на животных показано, что введение этих препаратов в очень высоких дозах вызывает тератогенный эффект. Кетоконазол также подавляет образование тестостерона и потенциально может нарушить половое развитие мальчиков в пренатальном периоде. Системную антимикотическую терапию с использованием указанных препаратов можно проводить лишь по настоятельным показаниям и по возможности не в I триместре беременности. Амфотерицин В – предназначен для местного применения, а также для лечения системных инфекций, вызываемых грибами, в частности при генерализованном кандидомикозе или криптококкозе. Амфотерицин В связывается с эргостерином в клеточной мембране грибов и нарушает проницаемость клеточной стенки. При парентеральном введении этот препарат способен вызывать реакции гиперчувствительности, лихорадку и поражения почек. Парентеральное применение амфотерицина В допустимо лишь в случае генерализованных, опасных для жизни микозов. Местное применение препарата безопасно. Гризеофульвин – антимикотический препарат, полученный из Penicillium griseofulvum, действующий системно и используемый при поражениях кожи, волос и ногтей нитчатыми грибами. Лечение необходимо проводить в течение многих месяцев. Гризеофульвин откладывается в кератине и поэтому особенно эффективен при лечении микозов ногтей. У животных он вызывал тератогенный эффект, а в больших дозах проявлял и канцерогенные свойства. Поскольку микозы, которые лечат гризеофульвином, не представляют опасности для жизни матери, применение этого препарата в период беременности противопоказано. Противогерпетические средства Ацикловир – подавляет активность ДНК-полимеразы вируса ветряной оспы, а также герпесвирусов типов 1 и 2. При наружном применении ацикловира резорбируется лишь незначительное его количество, поэтому во время беременности препарат не противопоказан. 12 Системное применение показано лишь в определенных случаях, например при опасной для матери диссеминированной инфекции, вызванной вирусами герпеса или ветряной оспы. Ганцикловир – при введении экспериментальным животным в дозах, соответствующих терапевтическим дозам для человека, оказывал эмбриотоксическое действие. Амантадин – в опытах на животных в больших дозах препарат проявляет тератогенные свойства, поэтому во время беременности противопоказан. Средства, действующие на сердечно-сосудистую систему Во время беременности в организме матери происходят гемодинамические изменения. Начиная с 5 недели беременности увеличивается объем крови, а в конце беременности это увеличение составляет 50% исходного объема. Снижается сопротивление сосудов, падает артериальное давление, частота пульса возрастает на 10-20 ударов в минуту. Вследствие этого минутный объем сердца увеличивается на 30-50%. Во время родов объем сердечного выброса еще более возрастает, артериальное давление повышается. В целом гемодинамические показатели возвращаются к норме в течение 3 дней после родов, а иногда – через 1 неделю. Блокаторы β-рецепторов (метопролол, атенолол, ацебутолол, пропранолол, окспренолол, пиндолол) предназначены для лечения высокого артериального давления. Все блокаторы βрецепторов проходят через плаценту. По имеющимся данным, препараты не обладают тератогенными свойствами. Блокаторы β-рецепторов относятся к антигипертензивным средствам выбора во время беременности, причем следует предпочесть апробированные препараты, такие как метопролол. Атенолол может приводить к незначительному уменьшению веса плаценты, задержке внутриутробного развития плода и незначительному снижению веса ребенка при рождении. Следует иметь ввиду, что все β-блокаторы способны вызывать у плода брадикардию и гипогликемию. α-Метилдофа (допегит) – хорошо всасывается при приеме внутрь, период полувыведения составляет 2 часа, хорошо проникает через плаценту. В группе детей, матери которых получали препарат в I триместре беременности, не обнаружены пороки развития. α-Метилдофа одно из старых, широко используемых антигипертензивных средств, которое Во время беременности хорошо переносят и мать, и плод. Антагонисты кальция (нифедипин, верапамил, амлодипин, дилтиазем) используются при лечении гипертонической болезни, а также коронарной болезни сердца и аритмии. В отличие от результатов, полученных в опытах на животных, у человека не наблюдали уменьшения маточно-плацентарного кровоснабжения под влиянием антагонистов кальция. В экспериментах выявлена зависимость от кальция ранних процессов эмбриональной дифференцировки, которые могут быть нарушены введением антагонистов кальция. В некоторых экспериментах на животных наблюдали дефекты развития дистальных отделов конечностей (Yoshida, 1995). Накопленный к настоящему времени опыт применения антагонистов кальция показал, что эти препараты не вызывают тератогенный эффект у человека. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) (каптоприл, эналаприл) – противопоказаны в течение всей беременности. Известно, что ингибиторы АПФ способны вызывать недостаточность кровоснабжения плаценты, фетальную гипотонию, олигогидрамнион и анурию. Объясняется это следующим образом: образование мочи почками плода начинается в конце I триместра, ингибиторы АПФ снижают тонус сосудов, что приводит к уменьшению мочеобразования, вследствие этого возникает олигогидрамнион, так как после 16 недели беременности продукция мочи у плода служит главным источником амниотической жидкости. Наблюдается дисгенезия почечных канальцев, вызванная гипоксемией. Нарушения развития наблюдаются и в опытах на животных при введении большой дозы препарата. Также отмечено повышение частоты спонтанных абортов, внутриутробной гибели плода, преждевременных родов. Лечение аритмий у беременной и плода. 13 Следует различать две возможные ситуации: лечение матери и лечение плода. В первом случае необходимо выбрать препарат с пониженным трансплацентарным переходом, во втором – переход препарата в плод из организма матери должен быть максимальным. Если у беременной женщины при наджелудочковой тахикардии, трепетании и мерцании предсердий и при желудочковой тахикардии имеет место нестабильность гемодинамики, необходимо применять электроимпульсную терапию, как и при мерцании и трепетании желудочков. Поскольку плод находится вне поля напряжений и порог раздражения его сердца высок, эта процедура не оказывает на него влияния. Если у пациентки гемодинамика стабильна, используют лекарственную терапию. Другим показанием для применения антиаритмических средств служит профилактика рецидивов. Bombelli (2003) сообщает о 3 случаях резистентной к лечению наджелудочковой тахикардии у беременных в III триместре, которую успешно лечили с помощью радиочастотной катетерной аблации. Однако необходимое время просвечивания следует рассматривать как фактор риска. Беременные с длительной, требующей лечения брадикардией должны быть снабжены водителем ритма. Примерно в 0,4-0,6% всех беременностей, прежде всего во II или III триместрах, у плода наблюдается тахикардия, главным образом наджелудочковая (>180 ударов в минуту). При затянувшейся симптоматике может возникнуть сердечная недостаточность. Лекарственным средством первого выбора служит дигиталис. Существуют различные классы антиаритмических средств (IA, IB, IC, II, III и IV), которые назначают при разных формах аритмий. Класс IA – это вещества типа хинидина. Кроме хинидина к ним относятся аймалин, дизопирамид, прокаинамид. Класс IB – родственные лидокаину препараты, такие как априндин, мексилетин, фенитоин. Класс IC – флекаинид и пропафенон. Класс II – блокаторы β-рецепторов. Класс III – амиодарон, соталол, бретилий. Класс IV – антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем). Антиаритмические средства класса IA. Хинидин проникает через плаценту, его концентрация в организме плода достигает примерно такого же уровня, как и у матери. Этот препарат с успехом применяют для лечения как матери, так и плода. Препарат не обладает тератогенным потенциалом. Сообщения о дефектах развития после применения дизопирамида и прокаинамида в литературе отсутствуют. Данных о переносимости аймалина недостаточно для оценки риска их применения. Антиаритмические средства класса IB. Лидокаин хорошо проникает через плаценту и при высокой концентрации может вызывать у новорожденного депрессию ЦНС. Тератогенный эффект лидокаина у человека не описан. Фенитоин является противосудорожным средством с тератогенными свойствами. Мексилетин проникает через плаценту и, судя по немногим сообщениям, не вызывает осложнений. Об априндине сведений слишком мало, чтобы оценить риск применения этого препарата в период беременности. Антиаритмические средства класса IC. Существует множество данных о хорошем эффекте флекаинида при лечении фетальных тахикардий. В отличие от данных, полученных в опытах на животных, тератогенное или фетотоксическое действие этого лекарства на организм человека не обнаружено, однако практически не описаны случаи его использования в I триместре беременности. Опыт применения пропафенона во время беременности недостаточен для оценки риска. Антиаритмические средства класса II. О блокаторах β-рецепторов см.выше. Антиаритмические средства класса III. Амиодарон характеризуется длительным периодом полувыведения – 14-58 дней. Если необходимо избежать его действия на плод, прием лекарственного средства следует прекратить за несколько месяцев до зачатия. Часто встречаются такие формы нежелательного действия амиодарона на плод, как фетальная брадикардия и врожденный гипотиреоз, вызываемый йодной составляющей (39%) препарата. 14 Соталол хорошо проникает через плаценту и поэтому является эффективным антиаритмическим средством, которое применяют для лечения фетальных тахикардий. Антиаритмические средства класса IV. Об антагонистах кальция см.выше. Антикоагулянты, фибринолитики и кровезаменители Во время беременности концентрация в крови почти всех факторов свертывания непрерывно возрастает. Одновременно падает активность ингибиторов свертывания, например антитромбина III (АТ III), снижается фибринолитический потенциал. Повышение способности к свертыванию имеет значение для эффективной остановки кровотечения во время родов при отделении плаценты. Вместе с тем следствием такого повышения является почти 5-кратное увеличение частоты развития тромбоэмболических заболеваний у беременных. Гепарин представляет собой полимер, в котором сульфатированные мукополисахаридные цепи молекулярной массой около 15 000 присоединены к белковой цепи. В организме гепарин присутствует в тучных клетках. Действует путем активации гликопротеиновых рецепторов антитромбина III , который в свою очередь необратимо связывается с факторами свертывания. Гепарин является наиболее сильной органической кислотой, присутствующей в организме. Для торможения свертывания важную роль играет сильный отрицательный заряд гепарина. Гепарин метаболизируется в печени, период его полувыведения составляет 6 часов. В результате особенностей его структуры (заряд, молекулярная масса) он не проникает через плаценту. Это относится и к низкомолекулярным гепаринам (дальтепарин, эноксапарин, надропарин). Их молекулярная масса составляет около 5000. Гепарин не оказывает эмбрио- или фетотоксическое действие на организм человека. Длительная терапия с введением 15000 МЕ/сут гепарина на протяжении многих месяцев может вызывать остеопороз у беременных в результате активации остеокластов. Кроме того, существует повышенный риск кровотечения, что относится и к низкомолекулярным гепаринам (Lindqvist, 2000). Гепарины можно назначать во время беременности при соответствующих показаниях, это относится и к апробированным низкомолекулярным препаратам. Производные кумарина. К пероральным антикоагулянтам (антагонистам витамина К) относятся производные кумарина аценокумарол, фенпрокумон, варфарин. Антагонисты витамина К относятся к антикоагулянтам непрямого действия. Благодаря своему структурному сходству с витамином К они подавляют синтез факторов свертывания II, VII, IX и X в печени; этот эффект является дозозависимым. Большинство антагонистов витамина К полностью всасываются после приема внутрь и в крови находятся в связи с альбумином (более 95%). Период полувыведения для аценокумарола (включая его метаболиты) составляет 24 часа, варфарина – 36 часов и фенпрокумона – 150 часов. Эффект от приема этих препаратов наступает не сразу – должно пройти 1-3 дня, прежде чем подавление синтеза факторов свертывания в печени приведет к снижению их концентрации в крови. Антагонисты витамина К способны проникать через плаценту и поступать к плоду. Кумариновая эмбриопатия. Обзор опубликованных с 1955 г. сообщений о кумариновой эмбриопатии (63 случая) показывает, что первое место занимают аномалии скелета (81%) (van Driel, 2002). Гипоплазия средней части лица описана у 47 детей. К этим аномалиям относятся небольшой, направленный вверх нос с западениями между кончиком и крыльями носа, запавшая переносица и отсутствие закладки носовой перегородки. Кроме того, наблюдаются микрогнатия, выступающий лоб, плоское лицо и точечные участки кальцификации в эпифизах длинных трубчатых костей, задержка внутриутробного развития, а также укорочение конечностей. В отдельных сообщениях наряду с другими описаны нарушения развития глаз и ушей, пороки сердца, аспления, агенезия почек, расщелины губ/челюсти/неба и гипоплазия легких. Производные кумарина проявляют тератогенный эффект, подавляя синтез зависимых от витамина К белков в костной и хрящевой тканях, а также в ЦНС. Кумариновая эмбриопатия напоминает точечную хондродисплазию – синдром Конради-Хюнерманна. Такая клиническая картина ассоциирована с описанной мутацией гена арилсульфатазы Е (ARSE), которая 15 приводит к потере активности этого фермента. По своему фенотипу кумариновая эмбриопатия находится в прямой связи с подавлением АRSE, обусловленным кумарином (Savarirayan,1999). Фибринолиз. Фибринолитики растворяют тромботические пробки в сосудах. Фибрин (конечный продукт процесса свертывания крови) представляет собой полимер, который под действием пептидазы плазмина расщепляется на водорастворимые фрагменты. Это ведет к растворению фибрина и, соответственно, тромба. В организме плазмин образуется из гликопротеина плазминогена под влиянием активаторов, таких как урокиназа и тканевой активатор плазминогена. Стрептокиназа является фибринолитиком, который получают из стрептококков. Превращая неактивный плазминоген в активный плазмин, она способна вызвать фибринолиз свежих, образовавшихся в течение нескольких часов тромбов. Применение стрептокиназы в период беременности не вызывает пороки развития у плода. Тератогенные свойства стрептокиназы не были обнаружены также в опытах на животных. Стрептокиназа проникает через плаценту в следовых количествах. Однако, обладая антигенными свойствами, вызывает образование антител, которые проходят через плаценту и пассивно иммунизируют плод. В перинатальный период фибринолитическая терапия может привести к повышенной кровопотере. Антифибринолитики. ε-аминокапроновая кислота в опытах на кроликах не вызывала тератогенный эффект. При лечении этим антифибринолитическим средством существует опасность повышенного тромбообразования с эмболией и нарушением функции почек вследствие тромбоза капилляров клубочков. Транексамовая кислота представляет собой синтетический антифибринолитик, который действует как ε-аминокапроновая кислота. Назначают при коагулопатиях с повышенным фибринолизом. Концентрация препарата в крови из пуповины составляет 70% материнской. Клинические наблюдения и экспериментальные данные свидетельствуют об отсутствии значительного риска для плода. Кровезаменители (декстраны, производные желатина, гидроксиэтилкрахмал) можно назначать в время беременности при соответствующих показаниях. Специфическое эмбриоили фетотоксическое действие кровезаменителей неизвестно. Эпилепсия и антиэпилептические препараты. Эпилепсия – хроническое заболевание, характеризующееся повторными эпилептическими припадками, а также психопатологическими расстройствами. Возникает как следствие патологических изменений биохимических и физиологических процессов в головном мозге. Частота встречаемости эпилепсии в популяции достигает 1%, из них от 25% до 40% больных являются женщинами детородного возраста.В связи с демократизацией общества, доступностью информации (компьютерные технологии), обеспеченностью современным медицинским оборудованием, позволяющим отслеживать комплекс объективных показателей развития беременности, все большее число женщин, больных эпилепсией, стремится иметь детей. Большинство таких женщин нуждаются в длительном приёме противоэпилептических препаратов (ПЭП) с целью профилактики возникновения эпилептических приступов. В данной ситуации плод может оказаться невольным реципиентом введенных матери лекарственных препаратов. Общепризнано, что пренатальное воздействие ПЭП значительно повышает риск больших врождённых пороков плода с фонового уровня 1-2% у здоровых женщин до 4–9% у женщин, страдающих эпилепсией. В первую очередь это относится к классическим антиэпилептикам, таким как карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал и фенитоин. Существуют различные объяснения тератогенного действия ПЭП, основанные на экспериментальных данных. Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин могут нарушать усвоение фолиевой кислоты или ее метаболизм, индуцируя ферментную систему цитохрома Р-450. Вальпроевая кислота ингибирует глутамат-формилтрансферазу, нарушая продукцию фолиевой кислоты. Также вальпроевая кислота снижает уровень экспрессии гена, кодирующего фермент гистодеацетилазу. Этот фермент участвует в контроле структуры нуклеосом. Дефицит гистодеацетилазы ведет к гиперацетилированию эмбриональных белков, особенно в каудальном отделе нервной трубки, обусловливая формирование расщелины позвоночника, 16 независимый от фолиевой кислоты (Massa, 2005). Недостаточность микросомального фермента эпоксидгидролазы у матери и плода ведет к накоплению тератогенных ареноксидных метаболитов в случае применения карбамазепина и фенитоина, что приводит к нарушению функции и гибели клеток. Карбамазепин структурно сходен с трициклическими антидепрессантами. Хорошо всасывается после приема внутрь, активно связывается с белками, период полувыведения составляет 1-2 дня. Концентрация карбамазепина в организме плода достигает 50-80% по сравнению с концентрацией у матери. Карбамазепин, подобно другим классическим антиэпилептикам, проявляет тератогенные свойства не только в экспериментах на животных, но и при лечении людей. Существование карбамазепинового синдрома было доказано в конце 1980-х гг.: эпикантус, антимонголоидный разрез глаз, короткий нос, удлинение носогубной складки, гипоплазия концевых фаланг пальцев, микроцефалия и задержка развития (Jones, 1989). Типичными для карбамазепина, как и для вальпроевой кислоты, являются дефекты нервной трубки. Фенобарбитал после приема внутрь хорошо всасывается. В крови 50% препарата связывается с белками. Около 25% препарата выводится почками в неизменном состоянии, а 75% - в виде метаболитов. Период полувыведения составляет 2-6 дней. Фенобарбитал быстро проникает в плод и ведет к повышению активности ферментов печени плода. Риск возникновения пороков развития после монотерапии фенобарбиталом превышает риск спонтанных пороков развития не более чем в 2 раза. При лечении фенобарбиталом во время беременности необходимо контролировать концентрацию препарата в крови матери. Следует использовать по возможности минимальную суточную дозу, но не в ущерб лечебному эффекту. После применения высоких доз антиконвульсантов при родах у новорожденного может отмечаться угнетение дыхания. Вальпроевая кислота. Терапевтическое действие опосредовано повышением концентрации гамма-аминобутировой кислоты (GABA) за счет ингибирования GABAтрансферазы. Вальпроевая кислота хорошо всасывается после приема внутрь, 95% препарата всасывается с белками плазмы. Липофильные свойства позволяют вальпроевой кислоте проникать через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Концентрация вальпроатов в крови из пуповины во время родов в 1,4-2,4 раза выше, чем в плазме матери (Nau, 1981). Выведение вальпроатов у новорожденных замедлено вследствие недостаточной активности ферментов печени, и период полувыведения может увеличиться до 15-60 часов. Применение вальпроатов во время беременности связано с наибольшим риском по сравнению с другими антиэпилептиками – повышение частоты пороков развития и нарушение умственного развития. Синдром вальпроевой кислоты, определение которого было дано в 1980-е гг., включает аномалии развития век глаз, носа и рта, в частности эпикантус, запавшую переносицу, уплощенный нос, узкие концевые фаланги пальцев рук и ног и выпуклые ногти (Kozma, 2001). Типичным для вальпроатов является 20-кратное повышение риска возникновения расщелины позвоночника и других дефектов нервной трубки, если мать лечили этим препаратом в I триместре беременности. Существует зависимость риска возникновения пороков развития от величины дозы вальпроатов, а именно отмечен более высокий риск в случае применения дозы >1000 мг/сут или при концентрации препарата в сыворотке, превышающей 70 мкг/мл (Kaneko, 1999). При комбинированном лечении антиконвульсантами во время беременности риск пороков развития у плода возрастает. Из новых антиэпилептиков к настоящему времени лучше всего изучен ламотриджин. По химической структуре препарат является фенилтриазином – ингибитором дигидрофолатредуктазы. С белками связывается около 55% ламотриджина. В экспериментах на животных тератогенный эффект до настоящего времени не выявлен. Свидетельства значительных неоантальных нарушений отсутствуют. Для подтверждения нормального развития плода рекомендуется проведение УЗИ высокого разрешения. Учитывая повышенный метаболизм ламотриджина в организме во время беременности, следует ежемесячно определять его концентрацию в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозы. 17 Витамины, минеральные вещества и микроэлементы Изменение обмена веществ у будущей матери, рост плода и дополнительное накопление витаминов в плаценте (особенно витаминов А, В1, В2, В3, В6, В12, С и фолиевой кислоты) повышают потребность женщины во время беременности в витаминах. При сбалансированном и разнообразном питании дополнительный прием витаминов или минеральных веществ обычно не требуется, за исключением фолиевой кислоты на ранних сроках беременности. Токсические и тератогенные эффекты после употребления высоких доз витаминов до настоящего времени описаны лишь для витаминов А и D. Витамин А накапливается в организме плода. Беременная не должна принимать витамин А в дозе более 6000 МЕ/сут. Нет необходимости принимать дополнительно витамин А при хорошо сбалансированном питании. Исключение составляют заболевания, связанные с дефицитом витамина А (например, вследствие нарушения всасывания в кишечнике). Абсолютно противопоказано применение во время беременности производных витамина А (ретиноиды изотретиноин и ацитретин), используемых для лечения тяжелых форм акне и псориаза. Ретиноиды считаются наиболее сильными тератогенами для человека после талидомида. Использование ретиноидов во время беременности повышает риск спонтанных абортов и приводит к возникновению характерного ретиноидного синдрома: дефекты закладок ушей, включая агенезию или стеноз слухового прохода, нарушение формирования лица и неба, микрогнатия, дефекты сердечно-сосудистой системы, нарушения развития тимуса и ЦНС – от неврологических расстройств с вовлечением глаз и внутреннего уха до гидроцефалии. У детей также наблюдали недостаточность умственного развития при отсутствии видимых пороков (Adams, 1991). У женщин детородного возраста терапия ретиноидами допустима лишь при надежной контрацептивной защите. После завершения лечения ацитретином контрацепцию необходимо продолжать еще в течение 2 лет, а после отмены изотретиноина – 1 месяц. В случае несоблюдения указанных сроков, особенно если лечение проводят вплоть до ранних сроков беременности, возможны существенные нарушения эмбрионального развития. Наружное применение ретиноидов во время беременности также противопоказано. β-Каротин, называемый также провитамином А, в зависимости от потребностей организма превращается в витамин А (ретинол). Прием даже высоких доз β-каротина не ведет к повышению концентрации ретинола в сыворотке и, как в настоящее время известно, не вызывает тератогенный эффект (Polifka, 1996). Витамин В1 (тиамин) выполняет функцию кофермента в углеводном обмене. Суточная потребность в нем составляет 1-1,2 мг. Концентрация тиамина в крови плода выше, чем у матери. Сбалансированное питание во время беременности полностью обеспечивает потребность в витамине В1. Данные о высокодозной терапии во время беременности отсутствуют. Сведений о токсическом или тератогенном эффекте высоких доз тиамина нет, его кумулятивное действие маловероятно, учитывая короткий период полувыведения вещества. В случае обоснованных показаний допустимо использование тиамина для лечебных целей. Витамин В2 (рибофлавин) играет важную роль в энергетическом обмене как кофермент. Суточная потребность составляет 1,2-1,5 мг. Если у беременных в III триместре обнаруживали признаки дефицита рибофлавина, определяемые клинически или лабораторно, у новорожденных никакие нарушения развития не отмечены (Heller, 1974). В том же исследовании установлено, что концентрация витамина В2 в крови из пуповины в 4 раза выше, чем в крови матери. Активный плацентарный транспорт витамина В2 препятствует развитию состояния дефицита витамина у плода. Указания на эмбриотоксическое действие повышенных доз витамина В2 на организм человека отсутствуют. Обычно во время беременности не требуется дополнительное назначение рибофлавина. Витамин В6 (пиридоксин) представляет собой кофермент некоторых декарбоксилаз аминокислот и трансаминаз. Суточная потребность составляет 1,2-1,9 мг. Концентрация витамина в крови плода повышена примерно в 3 раза, по сравнению с концентрацией в плазме 18 матери. Это обусловлено активным трансплацентарным транспортом пиридоксина в эмбрион (Cleary, 1975). Тератогенный эффект витамина не обнаружен. Витамин В12 (цианокобаламин) представляет собой фактор, содержащийся в пище животного происхождения и необходимый для созревания эритробластов, отсутствие его ведет к развитию мегалобластной (пернициозной) анемии. Потребность новорожденных в витамине В12 сравнительно невелика и составляет примерно 50 мкг. Вместе с обычной пищей человек получает в день 5-15 мкг витамина. Беременность не вызывает дефицита витамина В12, поэтому его дополнительный прием обычно не требуется. Обязательным показанием для его применения может служить несбалансированное вегетарианское питание. Фолиевая кислота представляет собой витамин, играющий большую роль в синтезе нуклеиновых кислот и всех процессах клеточного деления и роста, а также в белковом обмене. В организме фолиевая кислота превращается в биологически активную форму – фолиновую кислоту. В 1965 году в Великобритании впервые обратили внимание на возможную связь относительной недостаточности фолиевой кислоты у матери с повышением частоты возникновения дефектов нервной трубки у детей, особенно расщелин позвоночника и анэнцефалии. В 1980 г. появились первые исследования, показавшие, что эти тяжелые врожденные пороки развития можно предотвратить приемом в период беременности поливитаминных препаратов (Smithells, 1980) или фолиевой кислоты (Laurence, 1981). Крупномасштабные исследования, проведенные в США, Австралии, на Кубе, в Великобритании и Венгрии, подтвердили защитное действие дополнительного приема фолиевой кислоты. В настоящее время большинство авторов пришли к единому мнению, что все женщины на ранних сроках беременности (до 8 недель), а также при планировании беременности, должны принимать доплнительно 400 мкг фолиевой кислоты ежедневно. Женщинам, входящим в группу риска (наличие в семейном анамнезе случаев рождения детей с дефектами нервной трубки) или принимающим препараты, которые обладают антагонистическим действием по отношению к фолиевой кислоте, например классические антиэпилептики, рекомендуется прием фолиевой кислоты в дозе 4-5 мг/сут. По имеющимся данным, передозировка фолиевой кислоты не нарушает эмбриональное развитие. Анализ всех имеющихся данных не оставляет сомнений в том, что дополнительный прием фолиевой кислоты в период беременности оказывает явное защитное действие. Витамин С (аскорбиновая кислота) имеет важное значение для обмена веществ в клетках, поддерживая кислотно-щелочное равновесие. Суточная потребность в витамине С составляет примерно 100 мг. Недостаточность витамина С ведет к нарушению обмена коллагена и обусловливает склонность к кровотечениям. Концентрация витамина С в крови плода в 3 раза выше, чем в крови матери, т.к. после трансплацентарного перехода дегидроаскорбиновой кислоты витамин С накапливается в организме плода (Malone, 1975). Витамин Д играет ключевую роль в обмене кальция, способствуя резорбции кальция и фосфата из кишечника. В нормальных условиях содержание витамина Д в организме плода составляет 70-90% материнского, а при недостаточности витамина Д у матери в организме плода дефицита нет (Pitkin, 1975). Применение высоких доз витамина Д во время беременности противопоказано, т.к. это может привести к гиперкальциемии и у матери, и у новорожденного. Потребность в этом витамине у здоровой женщины во время беременности не увеличивается, при сбалансированном питании дополнительного приема витамина Д не требуется. Витамин Е не является незаменимым для человека, состояние дефицита витамина Е во время беременности не наблюдали. Суточная потребность составляет около 12 мг, ее обеспечивает нормальное питание. Поливитаминные препараты часто назначают в период беременности, или пациентки принимают их без врачебного предписания. Польза приема таких препаратов во время беременности оспаривается, поскольку потребность в витаминах восполняется сбалансированным питанием, а витамины А и Д в высоких дозах могут быть токсичными для эмбриона. 19 Железо. Общее количество железа в организме человека составляет 4-5 г, из них около 70% связано с гемоглобином. Железо резорбируется из кишечника в результате активного транспорта посредством белка ферритина. В крови железо присутствует, связываясь с транспортным белком трансферрином, и в такой форме поступает через плаценту в организм плода. Суточная потребность в железе составляет около 15 мг, в период беременности – 30 мг. Во время беременности потребность в железе возрастает вследствие увеличения объема крови у матери и необходимо для роста и развития плода. Потребность плода в железе увеличивается с 4 мг/сут в начале беременности до 6,6 мг/сут в конце беременности. Питание не может покрыть потребность в железе в период беременности. Соли железа после приема внутрь хорошо резорбируются, но 15-20% пациенток, принимавших препараты железа, жаловались на расстройства со стороны желудочнокишечного тракта (Letzky, 1983). После дополнительного приема железа во время беременности частота возникновения пороков развития не увеличилась. Кальций. Приблизительно 99% кальция (общее количество в организме 1100-1200 г) содержится в костях в виде комплекса с фосфатом и гидроксиапатитом. Суточная потребность в кальции примерно 1000 мг. Обмен кальция и образование костей у плода зависят от обмена витамина Д в организме матери и обусловленных беременностью изменений активности различных гормонов (паратгормона, кальцитонина, кортикоидов, эстрогенов). Кальций активно проникает в плод через плаценту. В последнем триместре беременности образованию костей у плода способствует низкая концентрация паратгормона и высокая концентрация кальцитонина. В течение беременности плод потребляет примерно 30 г кальция. В нормальных условиях это количество плод получает из депо кальция материнского организма. Общепринятым является дополнительный ежедневный около 500 мг кальция. Микроэлементы. Хром, медь, селен или цинк в период беременности дополнительно обычно не назначают, за исключением явного дефицита или прямых показаний. Гомеопатические и фитотерапевтические средства. Переносимость гомеопатических средств во время беременности до сих пор систематически не исследована. Отсутствуют также сообщения о тератогенном эффекте этих средств, применяемых в рекомендуемых дозировках. Не все препараты растительного происхождения безвредны. При использовании фитотерапевтических средств необходимо придерживаться соответствующих дозировок. В инструкции должно быть указано происхождение данного средства, т.к. нельзя исключить наличие нежелательных растительных ингредиентов, тяжелых металлов, например свинца, и пестицидов. Желательно, чтобы препараты были приготовлены не на спиртовой основе. Переход лекарственных средств в материнское молоко Часто матерям советуют полностью отказаться от грудного вскармливания при проведении лекарственной терапии вследствие переоценки риска лечения или из-за отсутствия данных о действии препарата во время лактации, а также из-за недооценки травматизирующего воздействия внезапного прекращения грудного вскармливания как на мать, так и на ребенка. Существуют многочисленные барьеры, которые препарат должен преодолеть, прежде чем он попадет в организм ребенка вместе с молоком матери и окажет свое действие. Поступление лекарственных средств в молоко после их перорального приема матерью ограничено количеством препарата, которое попадает через желудочно-кишечный тракт в кровь матери, затем метаболизируется и выводится почками. Часть дозы препарата, которая может через кровоток достичь молочной железы снова метаболизируется. Как и в других органах, в молочной железе происходит простая или опосредованная носителем диффузия и активный транспорт вещества из крови в молоко. Из «молочного компартмента» препарат поступает обратно в кровоток матери. Для большинства веществ характерно выравнивание концентраций в молоке и крови. Переходу в молоко способствуют: - хорошая растворимость препарата в жирах; 20 - небольшая молекулярная масса (<200); - щелочная реакция; - незначительная степень ионизации; - низкий уровень связывания с белками плазмы матери. В молоко может попасть лишь часть препарата, не связанная с белками. Основу перехода щелочных веществ составляет относительная кислотность молока (рН 6,8-7,1) по сравнению с плазмой (рН 7,4). Зная концентрацию лекарственного средства в молоке и объем молока, который получает ребенок, можно рассчитать абсолютное количество препарата, поступающего в организм ребенка за одно кормление или за день: Концентрация в молоке матери (См) х объем молока матери (Vм). Объем молока через 4 дня после родов составляет 500-900 мл в сутки. Для сопоставления различных препаратов рассчитывают не индивидуальное, а среднее количество молока, которое ребенок получает ежедневно в расчете на 1 кг своей массы тела. Этот объем равен примерно 150 мл (0,15л). Тогда, если концентрация препарата в молоке составляет, например, 50 мкг/л, ребенок при грудном вскармливании получает: 50 мкг/л х 0,15 л/кг в сутки = 7,5 мкг/кг/сут. Иногда определяют количество лекарственного вещества, получаемого ребенком за одно кормление. Такой расчет имеет смысл, когда речь идет об активном веществе с коротким периодом полувыведения после однократного приема дозы. Если ребенка кормят в среднем 10 раз в день, расчет производят по формуле: 50 мкг/л х 0,15 л/кг в сутки х 0,1 = 0,75 мкг/кг за одно кормление. О величине, характеризующей накопление или разведение препарата в материнском молоке при сопоставлении с концентрацией вещества в сыворотке или плазме матери, можно судить по величине отношения молоко/плазма (М/П): Отношение М/П = Концентрация лекарственного средства в молоке Концентрация лекарственного средства в плазме матери Это соотношение вычисляют однократно, определяя одновременно концентрацию вещества в образцах крови и молока, полученных после приема препарата, или же вычисляя среднюю концентрацию в крови и молоке в образцах, получаемых в течение длительного (многочасового) периода. Математически эта концентрация представляет собой интеграл или площадь под кривой концентраций, построенной на основе отдельных вычислений, проведенных с интервалами. В исследованиях последнего времени предпочитают использовать второй метод определения величины М/П, так как получаемые таким способом данные более репрезентативны: если кривые концентраций в плазме и молоке неодинаковые по фазе, величины отношения М/П в различные сроки определения могут существенно различаться. Такие различия наблюдают не только в разных исследованиях и у различных женщин, но даже у одной и той же матери. В колоструме (молозиве) и молоке, полученном через несколько недель после родов, содержание вещества неодинаково, и его концентрации в первой порции молока при кормлении и в последующих порциях различаются. В связи с этим приводимые далее отношения М/П могут быть только ориентиром при сравнении с другими препаратами. Отношение М/П не может быть использовано для сравнения риска применения препаратов, хотя низкие величины М/П (<1) свидетельствуют против накопления лекарственного вещества в молоке матери. Тем не менее, в случае высокой концентрации вещества в плазме матери его содержание в молоке может достичь уровня, опасного для грудного ребенка. С другой стороны, 21 высокая величина М/П не обязательно указывает на присутствие в молоке токсического количества лекарственного вещества, например в случае, когда концентрация вещества в сыворотке матери в силу его особенностей и большого объема распределения является очень низкой. В подобном случае даже величина М/П равная 8, свидетельствующая об относительном накоплении вещества в молоке в сопоставлении с плазмой матери, обусловливает лишь незначительную концентрацию препарата в молоке и, соответственно, невысокую относительную дозу для ребенка. Более информативной для оценки риска экспозиции ребенка является относительная доза, которая переходит вместе с молоком, - процент принятой матерью дозы в расчете на массу тела, который получает ребенок в расчете на массу тела с молоком матери. Эту величину обозначают как «процент материнской дозы в расчете на массу тела»: Относительная доза (%) = Доза, передаваемая с молоком матери в расчете на массу тела х 100 Доза, принятая матерью в расчете на массу тела «Доза, передаваемая с молоком матери в расчете на массу тела» соответствует количеству лекарственного средства, которое грудной ребенок получает ежедневно в расчете на 1 кг своей массы тела. Например, если суточная доза препарата для матери составляет 150 мг (150 000 мкг), масса тела матери равна 60 кг, то ребенок получает 7,5 мкг/сут на 1 кг массы тела: Относительная доза = 7,5 мкг/кг/сут 150 000 мкг/сут х 100 = 0,3%. 60 кг Токсичность лекарственных средств, присутствующих в материнском молоке Содержание большинства препаратов в молоке значительно ниже, чем терапевтические дозы для ребенка. Однако при длительном приеме лекарственного средства матерью эти незначительные концентрации могут возрастать в результате увеличения периода полувыведения вещества у детей грудного возраста, и у ребенка могут появиться соответствующие симптомы. В связи с этим к повторному приему препарата следует относиться иначе, чем к однократному применению. Возникновение токсических явлений, например, более жидкий стул в случаях приема матерями антибиотиков; вялость при употреблении анальгетиков, наркотиков, седативных и антидепрессивных средств, антиэпилептиков; повышенная возбудимость и беспокойство в случае приема антигистаминных препаратов, скорее следует ожидать у детей первого полугодия жизни, которые в качестве пищи получают только грудное молоко. У детей старше 6 месяцев «медикаментозное» молоко является лишь частью их дневного рациона. Группу риска составляют новорожденные и недоношенные дети, т.к. система выведения и функциональная активность гематоэнцефалического барьера у них еще не достигла полного развития. О переносимости препаратов, получаемых ребенком с молоком матери при их длительном применении, имеются к настоящему времени немногочисленные данные. Долговременные контролируемые исследования, направленные на изучение развития детей в старшем возрасте, проводили лишь для немногих лекарственных средств. К основным лекарственным средствам или способам их применения во время лактации, представляющим опасность для ребенка, относятся: - цитостатики; - радионуклиды; - комбинированная терапия с применением многих психотерапевтических препаратов или антиэпилептиков; - йодсодержащие контрастные и отхаркивающие средства, а также дезинфекция обширных участков поверхности тела йодсодержащими соединениями. При необходимости проведения такого рода терапии в каждом конкретном случае следует решить вопрос о целесообразности прерывания грудного вскармливания на время или о полном отказе от него. 22 Противовоспалительные средства Парацетамол. Период полувыведения в молоке и плазме примерно одинаков и составляет 2,6 ч. Через 1-2 часа после приема дозы 650 мг максимальная концентрация препарата в молоке матери достигает 15 мг/л. Соответственно этому ребенок получает за одно кормление 0,45 мг. Это составляет приблизительно 4% однократной терапевтической дозы в грудном возрасте в расчете на массу тела. Отношение М/П находится в пределах 1 (Briggs, 2005). У детей, матери которых принимали парацетамол, нежелательные эффекты не зарегистрированы (Ito, 1993). поскольку метаболизм и почечная экскреция у новорожденных еще не достигли полного развития, при длительном лечении парацетамолом нельзя исключить его накопление в организме ребенка (Notarianni, 1987). Парацетамол вместе с ибупрофеном относится к анальгетикам выбора во время лактации. Ацетилсалициловая кислота. Период полувыведения салицилатов из материнского молока составляет более 7 часов, что больше, чем из плазмы. Максимальная концентрация регистрируется через 3 часа. После однократного приема ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг максимальная концентрация в молоке составляет 7,8 мг/л, в дозе 1000 мг – 21 мг/л и в дозе 1500 мг – 48 мг/л (Jamali, 1981). Соответственно, грудной ребенок в зависимости от принятой матерью дозы получает за одно кормление 0,2-1,4 мг/кг ацетилсалициловой кислоты. Это соответствует 2-14% однократной антипиретической дозы 10 мг/кг для грудного ребенка. Регулярный прием аспирина в дозах, оказывающих противовоспалительное (антиревматическое) действие, нельзя считать премлемым из-за опасности нарушений свертывания крови или возникновения синдрома Рейне у грудного ребенка. Ибупрофен. Период полувыведения ибупрофена составляет лишь 2 часа. При использовании терапевтической дозы 800-1600 мг/сут препарат в молоке не обнаруживают. О нежелательном действии препарата на грудных детей не сообщается. Местные анестетики (лидокаин, бупивакаин) благодаря короткому периоду полувыведения и высокой способности связываться с белками проникают в молоко в очень низких количествах. При наблюдении за детьми какие-либо отклонения не обнаружены. Применения прилокаина следует избегать, т.к. способствует образованию метгемоглобина. Антигистаминные препараты (Н1-блокаторы). В редких случаях при лечении матери этими препаратами у грудного ребенка появляются легкие симптомы, не требующие терапевтического вмешательства: беспокойство, вялость, недостаточная активность сосания. Лоратадин и цетиризин являются в настоящее время наиболее апробированными Н1блокаторами нового поколения, которые практически не оказывают седативного действия, поскольку не проникают через гематоэнцефалический барьер. После однократного применения 40 мг лоратадина на долю грудного ребенка приходилось около 1% активного вещества от дозы, полученной матерью в расчете на массу тела (Hilbert, 1988). Токсические симптомы у детей не обнаружены. При лечении матери клемастином (тавегил) у грудного ребенка отмечались ригидность затылка, повышенная возбудимость и сонливость. Концентрация препарата в молоке составляла 5-10 мкг/л. Данные о применении диметиндена (фенистил) в период лактации к настоящему времени отсутствуют. Короткий период полувыведения составляет 5-7 часов. Диметинден обладает слабым седативным эффектом. Лоратадин, цетиризин и диметинден служат антиаллергическими средствами выбора во время лактации. При длительном применении любого из этих препаратов нельзя исключить появления у ребенка симптомов беспокойства или легкий седативный эффект. Это не является основанием для отмены необходимого лечения или прекращения грудного вскармливания. В отдельных случаях следует подумать о замене применяемого препарата другим лекарственным средством. β2-симпатомиметики для лечения астмы. Как и большинство применяемых ингаляционным способом бронхолитиков, пациенты хорошо переносят β2-симпатомиметики фенотерол (беротек), пирбутерол, репротерол (бронхоспазмин), сальбутамол и тербуталин (бриканил) с периодом полувыведения из плазмы около 3 часов. Данные о переходе в молоко матери известны лишь для тербуталина. После перорального приема 2,5 или 5 мг 3 раза в день 23 концентрация препарата в молоке матери составляла 3,5 мкг/л. Отношение М/П находилось в пределах 1-2. Грудной ребенок получал максимально 0,7 мкг/кг в сутки, т.е. около 0,7% материнской дозы в расчете на массу тела. Токсический эффект не наблюдали (Boreus, 1982). При ингаляционном применении переход в молоко был меньше, чем в случае перорального приема. Передозировка препарата может привести к беспокойству и тахикардии у грудного ребенка. Препараты теофиллина в умеренных дозах и в форме препаратов пролонгированного действия хорошо переносимы в период лактации. Использование более высоких доз может вызвать у ребенка повышенное беспокойство. Следует избегать употребления повышенного количества напитков, содержащих кофеин. После введения 300 мг теофиллина вычисленная максимальная концентрация в молоке составляет 6 мг/л, а отношение М/П=0,7. Ребенок получает с молоком максимально 0,9 мг/кг в сутки. При длительном лечении с приемом 800 мг/сут количество препарата, получаемое грудным ребенком, может составить 10% дозы для детей в расчете на массу тела (Bennett, 1996). Прием матерью теофиллина во время лактации не противопоказан. При ингаляции кромоглициновой кислоты (интал) резорбируется менее 10% ингалируемого вещества, при энтеральном пути введения – менее 1%. Период полувыведения из плазмы составляет около 80 мин. Переход в молоко матери практически исключен. Муколитики и отхаркивающие средства. Ацетилцистеин, амброксол и бромгексин представляют собой средства выбора во время лактации. Препараты, в состав которых входят эфирные масла, способны изменять вкус молока, что может создавать трудности при грудном вскармливании. Прием йодата калия, ранее применяемого в качестве отхаркивающего средства, приводит к значительному накоплению йода в молоке, в связи с чем у ребенка может быть нарушена функция щитовидной железы. Противокашлевые средства. Кодеин имеет период полувыведения, равный 3-4 часа и отношение М/П= 2; менее 25% кодеина связывается с белками плазмы. После однократного приема матерью 30 мг кодеина у грудного ребенка в возрасте 1 недели возникла брадикардия (Smith, 1982). В другом случае после однократного приема 60 мг кодеина его концентрация в молоке оказалась равной 455 мкг/л (Findlay, 1981). Количество препарата, полученного ребенком, составляло максимально 7% материнской дозы в расчете на массу тела. В этом случае, как и в других исследованиях, у грудных детей симптомов не наблюдали, если ежедневная доза матери, рекомендованная некоторыми авторами, составляла менее 240 мг (Meny, 1993). Для устранения кашля и при спорадическом применении с целью анальгезии применяемая доза обычно ниже указанного количества. Препараты, подавляющие кашель, следует применять лишь в случаях, когда он продолжается длительное время и мучителен для женщин. Сначала следует использовать ингаляционную терапию, обеспечить прием достаточного количества жидкости и отхаркивающих средств. Средства для лечения расстройств желудочно-кишечного тракта Антациды. Классические антациды – гидроксид алюминия, фосфат алюминия, карбонат кальция и карбонат магния – резорбируются в незначительной степени. Острое токсическое действие алюминия до сих пор не описано. Однако длительный прием даже небольшого количества алюминия может привести к нежелательным явлениям. Препаратом выбора длительной терапии во время лактации служит комбинация карбоната кальция и карбоната магния (Ренне). Антагонисты Н2-рецепторов. Концентрации циметидина и ранитидина в молоке матери достигают относительно высоких значений. Циметидин активно транспортируется в молоко, отношение М/П=5. Грудной ребенок получает в среднем 6,7% материнской дозы в расчете на массу тела, а максимальное значение может быть равно 20%. При использовании для лечения матери ранитидина в дозе 150-300 мг/сут относительная доза, получаемая грудным ребенком, достигает 20%. Отношение М/П колеблется в пределах 1-20. После однократного применения 24 40 мг фамотидина относительная доза в молоке составляет менее 2%. Н2-блокаторы при соответствующих показаниях можно использовать во время лактации. Следует предпочесть препараты, концентрация которых в молоке достигает сравнительно низкого уровня (фамотидин). Стимуляторы перистальтики. Метоклопрамид и домперидон (мотилиум) можно применять во время лактации при соответствующих показаниях. Слабительные средства. Во время лактации можно использовать наполнители и набухающие вещества (препараты сенны, бисакодил, солевые или осмотические средства). Противоинфекционные лекарственные средства При использовании для лечения матери антибиотиков грудной ребенок получает менее 1% терапевтической дозы в расчете на массу тела. В любом случае концентрация антибиотика в плазме ребенка минимальна и никогда не достигает уровня, необходимого для бактериостатического действия. В литературе постоянно обсуждается вопрос о риске, связанном с применением антибиотиков, а именно: - влияние на кишечную флору (жидкий стул); - появление резистентных форм бактерий; - искажение результатов бактериологического исследования, которое необходимо проводить в случае заболевания грудного ребенка; - сенсибилизация организма. Клиническое значение и необходимость терапевтического вмешательства при появлении этих нежелательных эффектов не доказаны. Концентрация антимикробных средств в крови матери, грудном молоке и плазме новорожденных (Яковлев С.В., Яковлев В.П., 2003) Препараты Концентрация, мг/л Плазма матери Грудное молоко Плазма н/р Ампициллин 20-35 5-10 0,5-1 Бензилпенициллин 60-120 5-35 0,2-1 Гентамицин 3-8 1-3 Изониазид 6-12 6-12 3-6 Канамицин 5-35 2-5 0,05 Налидиксовая к-та 20-40 5-10 10-20 Нитрофурантоин 0,3-1,5 следы 0-следы Новобиоцин 12-52 3-5 5-20 Оксациллин 5-10 0 0 Рифампицин 5-15 2-5 0,5-2 Стрептомицин 20-30 20-30 0,01-0,02 Сульфаметоксазол 60-120 60-120 50-100 Хлорамфеникол 20-40 13-30 2-5 Эритромицин 5-20 20-50 10-20 Пенициллины, цефалоспорины и другие антибиотики группы β-лактамов. Для всех применяемых производных пенициллина отношение М/П<1. Ребенок при исключительно грудном вскармливании получает, как правило, менее 1% терапевтической дозы (Bennett, 1996). Это же относится к цефалоспоринам, которые часто инактивируются в кишечнике грудного ребенка. В исследовании японских авторов было установлено, что после применения имипенема в суточном количестве молока присутствовало в среднем 0,8% введенной внутривенно дозы в расчете на массу тела (Ito, 1988). 25 Для сульбактама относительная суточная доза, переходящая в молоко, составляла максимально 1%. При энтеральном введении препарат плохо резорбируется, что свидетельствует о незначительной биодоступности для грудного ребенка. В период лактации к антибиотикам выбора относятся производные пенициллина и цефалоспорины. Эритромицин и другие макролиды. Для эритромицина отношение М/П=0,5, и в случае приема матерью дозы 2 г/сут, грудной ребенок получает максимально 0,48 мг/кг в сутки, или 2% терапевтической дозы для грудного ребенка в расчете на массу тела (Matsuda, 1984). В описанном случае применения азитромицина в дозе 500 мг/сут его максимальное содержание в молоке было равно 2,8 мг/л, что соответствовало 5% материнской дозы в расчете на массу тела. При лечении послеродовых инфекций кларитромицином в дозе 500 мг/сут максимальное содержание активного вещества в молоке составляло 1,5 мг/л, или 2,7% дозы для матери в расчете на массу тела. При использовании рокситромицина в молоко переходит менее 0,05% препарата. Данные о спирамицине отсутствуют. Сведения о специфической непереносимости макролидов в период лактации не опубликованы; это относится также к джозамицину. Тетрациклины. Их концентрация в материнском молоке ниже, чем в плазме матери. Часть этих препаратов инактивируется кальцием, содержащимся в молоке. При лечении доксициклином в дозе 200 мг и приеме через 24 часа еще 100 мг препарата в молоке его обнаруживают в концентрации максимально 1,4 мг/л. Таким образом, грудной ребенок получает с молоком матери 3-4% материнской дозы в расчете на массу тела. Сходные данные получены при использовании тетрациклина (Bennett, 1996). Нитрофурантоин. После однократного приема в дозе 100 мг у 4 женщин концентрация антибиотика в молоке составляла в среднем 1,3 мкг/мл, а максимальная концентрация (через 5 часов) – 3,2 мкг/мл. Отношение М/П=6 (Gerk, 2001). Исходя из этой величины, относительная доза для ребенка, получающего только молоко матери, достигает 10%. Сульфонамиды проникают в молоко матери в различной степени. Доля материнской дозы в расчете на массу тела, получаемая ребенком, находится в пределах от 1до 50% (последняя цифра относится к старому препарату – сульфаниламиду). Для сульфаметоксазола – компонента, входящего в состав котримоксазола, эта величина составляет в среднем 2%. Для триметоприма при лечении в течение 5 дней одновременно с котримоксазолом вычислено, что относительная доза для ребенка, получающего только молоко матери, в среднем составляла 4-5,5%. Максимальная концентрация клиндамицина в молоке равна 3,1 мг/л. Это составляет около 6% принятой матерью дозы в расчете на массу тела, или 15% суточной дозы для грудного ребенка. В одном случае у грудного ребенка, мать которого принимала клиндамицин и гентамицин, описан геморрагический энтерит. Симптоматика улучшилась спонтанно, после того как грудное вскармливание было прервано (Bennett, 1996). Содержание в молоке линкомицина составляет максимально 1% материнской дозы в расчете на массу тела (Medina, 1963). После в/в введения ванкомицина в суточной дозе 2 г содержание в молоке было равно 12,7 мг/л. По расчету, такая концентрация соответствует 5,8% полученной матерью дозы для грудного ребенка, получающего только грудное молоко. Хлорамфеникол (левомицетин). Ребенок получает с молоком матери максимально 4 мг/кг в сутки, в среднем 1% терапевтической дозы для грудных детей. Описан отказ от грудного вскармливания и рвота у ребенка в связи с лечением матери (Havelka, 1968). Препарат противопоказан во время лактации. Метронидазол. У новорожденных детей период полувыведения увеличен (у недоношенных – на 35-74 ч). У взрослых период полувыведения составляет около 10 ч. Через 24 часа после однократного приема внутрь 2 г препарата его максимальная концентрация в молоке достигала 21 мг/л, а в одном случае – даже 46 мг/л. Для грудного ребенка, получающего 26 только молоко матери, это составляет 12% (максимально 20%) терапевтической дозы для детей в расчете на массу тела (15 мг/кг в сутки), если при этом учитывать присутствующие в молоке активные метаболиты. В плазме ребенка определяются метронидазол и его метаболит гидроксиметронидазол, в концентрации 2 мкг/мл каждый. Наблюдаемые в экспериментах на животных мутагенный и тератогенный эффекты, заставляют осторожно использовать препарат во время лактации. Хотя у младенцев не описаны токсические явления, которые могли быть обусловлены содержащимся в молоке лекарственным средством. Даже недоношенные дети, матери которых получали терапевтические дозы, в целом хорошо переносили препарат. Аминогликозидные антибиотики. При внутримышечном введении гентамицина в дозе 240 мг в сутки максимальная концентрация в молоке равна 0,78 мг/л (Celiloglu, 1994). Это соответствует примерно 3% материнской дозы в расчете на массу тела. Однако у 5 из 10 обследованных новорожденных концентрация гентамицина в сыворотке составила 10% материнской дозы. Это позволило предположить, что резорбируемое из кишечника количество аминогликозида не так уж мало, либо он накапливается вследствие сниженного выведения. Канамицин и тобрамицин обнаруживают в молоке матери лишь в незначительных количествах (примерно до 1%). При настоятельных показаниях для применения аминогликозидов их можно назначать во время лактации, но эти показания следует оценивать критически с учетом резорбции и накопления препарата в организме грудного ребенка. Антимикотические средства. К применяемым местно антимикотическим средствам относятся нистатин и клотримазол. Они практически не резорбируются, энтеральная биодоступность их для грудных детей отсутствует. Большой опыт применения этих средств в грудном возрасте свидетельствует против их токсического потенциала. Это относится к миконазолу, который также практически не резорбируется. Бифоназол, кроконазол, фентиконазол, изоконазол, кетоконазол, сертаконазол по структуре и действию родственны клотримазолу, но апробированы в меньшей степени. При настоятельных показаниях для использования других антимикотических препаратов ограничивать грудное вскармливание не требуется, если применять их кратковременно и на небольших участках. Для системной антимикотической терапии в первую очередь назначают флуконазол и кетоконазол. После однократного перорального приема 150 мг флуконазола максимальная концентрация в молоке составляет 2,9 мкг/мл. Соответственно, при исключительно грудном вскармливании, ребенок получает более 15% материнской дозы в расчете на массу тела. Период полувыведения флуконазола из молока равен 30 ч (Force, 1995). Имеются данные о хорошей переносимости флуконазола при внутривенном терапевтическом применении в грудном возрасте, что оправдывает его использование во время лактации. Опубликованы данные о системном применении кетоконазола, когда ребенок получал в среднем 0,4% и максимально 1,4% материнской дозы в расчете на массу тела (Moretti, 1995). Данных о применении амфотерицина В, флуцитозина, гризеофульвина и тербинафина недостаточно для оценки риска применения этих препаратов, поэтому системное лечение во время лактации проводить не следует. Для ацикловира отношение М/П=2-4; ребенок, при пероральной терапии матери и исключительно грудном вскармливании, получает максимально 1% материнской дозы в расчете на массу тела. При ежедневном внутривенном введении матери 900 мг препарата эта величина составляет в среднем 5% (Bork, 1995). Токсические симптомы у ребенка не наблюдали. Риск влияния на иммунную систему ребенка в результате экспозиции через молоко маловероятен. Средства, действующие на сердечно-сосудистую систему Блокаторы β-рецепторов Низкая степень связывания с белками плазмы и преимущественное выведение почками могут обусловить повышенный переход блокаторов β-рецепторов в организм ребенка и их накопление. При терапевтическом приеме 100 мг атенолола его максимальная концентрация в молоке равна 2,1 мг/л (отношение М/П=1,1-6,8). Ребенок получает до 19% дозы для взрослых в 27 расчете на массу тела (Bennett, 1996). В одном случае концентрация в молоке была равна 3 мг/кг, что соответствует 180% дозы для взрослых. Этого грудного ребенка с брадикардией, цианозом и гипотермией пришлось направить в стационар (Schimmel, 1989). При длительном лечении метопрололом в дозах 100 и 200 мг максимальная концентрация вещества в молоке матери была равна 0,7 мг/л, соотношение М/П=3. Несмотря на это, получаемая ребенком суточная доза составляла максимально 0,1 мг/кг. Это соответствует 3,2% материнской дозы в расчете на массу тела. Окспренолол может поступать в организм ребенка с грудным молоком в количестве 1,5% материнской дозы в расчете на массу тела. При лечении пропранололом (обзидан) эта величина составляет максимально 0,4% (Bennett, 1996). Данных о таких препаратах, как альпренолол, бизопролол (конкор), пиндолол (вискен), талинол (корданум), недостаточно для оценки риска их применения. α-Метилдофа (допегит). При ежедневном введении 250-2000 мг препарата в грудном молоке выявляют до 1,14 мг/л. Отношение М/П=0,2-0,5, т.е. суточная доза для грудного ребенка равна 0,17 мг/кг, или 3,2% материнской дозы в расчете на массу тела. Токсические симптомы у детей не наблюдали. Препарат α-Метилдофа способен стимулировать продукцию молока, повышая секрецию пролактина. Антагонисты кальция. При введении матерям ежедневно по 30-90 мг нифедипина грудной ребенок получает с молоком матери препарат и его активные пиридиновые метаболиты в количестве максимально 2-10 мкг/кг в сутки. Это меньше 5% дозы для детей в расчете на массу тела. Средняя величина составляет 2% и менее. Признаки непереносимости антагонистов кальция у грудных детей не описаны. Верапамил и дилтиазем относят к антиаритмическим средствам. Оба препарата допустимо применять во время лактации (AAP, 2001). Документированных сведений об использовании других антагонистов кальция недостаточно для оценки риска. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Прием каптоприла в дозе 300 мг/сут обусловливает концентрацию препарата в грудном молоке, равную 4,7 мкг/л. Отношение М/П=0,03. Грудной ребенок получает до 0,7 мкг/кг в сутки, что соответствует примерно 0,014% материнской дозы в расчете на массу тела (Delvin, 1981). Относительная доза эналаприла для грудного ребенка равна 0,1%. Нежелательные явления у грудных детей не описаны. Данных о других препаратах этой группы недостаточно для оценки риска. После применения ингибиторов АПФ на поздних сроках беременности зарегистрированы нарушения функций почек у новорожденных вплоть до анурии, требующей перевода на диализ (Schubiger, 1988). Однако в случае приема этих препаратов во время лактации подобных явлений не наблюдали. В связи с этим Американская академия педиатрии считает целесообразным применение в период грудного вскармливания только давно апробированных ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл). Антиаритмические средства. Класс IA. При использовании дизопирамида грудной ребенок получает до 15% материнской дозы в расчете на массу тела. Концентрация вещества в плазме ребенка находится в пределах 0,1-0,5 мг/л, область терапевтических значений для взрослого лежит выше 3 мг/л. После применения 2г прокаинамида в молоке обнаружено до 10,2 мг/л препарата и дополнительно 5 мг/л активного метаболита N-ацетилпрокаинамида. Отношение М/П=4. Ребенок, вскармливаемый исключительно грудным молоком, получает ежедневно до 1,5 мг/кг прокаинамида и 0,75 мг/кг ацетилпрокаинамида. Общее количество активного вещества соответствует 6,8% материнской дозы в расчете на массу тела. У новорожденных период полувыведения увеличен до 13 часов. Осложнения у детей не наблюдали. Класс IB. После внутривенного введения 1г лидокаина и терапевтической концентрации в плазме матери, равной 5 мкг/мл, в грудное молоко переходило 1,8% дозы в расчете на массу 28 тела. Сходная величина была вычислена после применения препарата в качестве местного анестетика (Zeisler, 1986; Lebedevs, 1993). Класс IС. Флекаинид, использованный в дозе 200 мг/сут, содержался в молоке в количестве 0,27-1,53 мкг/мл. При более высокой концентрации ребенок получал 7% материнской дозы в расчете на массу тела. Пропафенон на 83% связывается с белками плазмы. После однократного применения 150 мг отношение М/П было менее 1, относительная доза достигала 0,1% (Wakaumi, 2004). Класс II. Блокаторы β-рецепторов (см.выше). Класс III. Амиодарон обладает очень длительным периодом полувыведения (2-4 недели). На 40% он состоит из йода, поэтому не рекомендуется его применение во время лактации. При долговременной терапии (400 мг/сут) его концентрация в грудном молоке достигает максимально 16,4 мг/л+6,5 мг/л метаболита дезэтиламиодарона (Bennett, 1996). Общее количество активного вещества, в том числе дезэтиламиодарона, которое может получить грудной ребенок, составляет максимально 3,5 мг/кг, или 51,5% материнской дозы в расчете на массу тела. В плазме ребенка концентрация препарата составляет до 0,4 мг/л. Амиодарону следует предпочесть соталол. Количество получаемого грудным ребенком соталола, для которого отношение М/П=3-5, может составить 20-40% материнской дозы в расчете на массу тела, т.е. до 3 мг/кг в сутки. Класс IV. При длительном лечении с ежедневным приемом 240-360 мг верапамила в грудном молоке определяли до 0,3 мг/л вещества. Отношение М/П=0,2-0,9. Максимальная доза, получаемая грудным ребенком, была равна 0,05 мг/кг, что соответствует примерно 1% материнской дозы в расчете на массу тела. В плазме ребенка концентрация составляла 2,1 мкг/л. Нежелательные явления не описаны. Аденозин не принадлежит ни к одной из групп классических антиаритмических средств. Благодаря крайне малому периоду полувыведения и кратковременному применению этот препарат можно без опасений использовать во время лактации. О применении во время грудного вскармливания таких лекарственных средств, как аймалин, ибутилид, априндин, сведений недостаточно для оценки риска. Диуретики. Продукция молока может уменьшаться под влиянием диуретиков, особенно при уже имеющейся слабости лактации. Хлорталидон имеет период полувыведения 44 ч и более. Длительное лечение (50 мг/сут) ведет к появлению препарата в молоке в сравнительно высокой концентрации (до 0,86 мг/л), но даже при очень высокой концентрации в плазме матери отношение М/П=0,06. Максимальная доза, получаемая грудным ребенком, составляет 0,13 мг/кг в сутки, или 15,5% материнской дозы в расчете на массу тела. Осложнений у грудных детей не наблюдали (Mulley, 1982). Для фуросемида отношение М/П=0,5-0,8. Указания на специфическую непереносимость препарата грудным ребенком отсутствуют. При длительном лечении гидрохлоротиазидом (50 мг/сут) максимальная концентрация в молоке матери была равна 0,12 мг/л. Соответственно, переносимая ребенку доза составляла 0,02 мг/кг в сутки, т.е. 2,2% материнской дозы в расчете на массу тела. Спиронолактон является калийсберегающим диуретиком. После резорбции он сразу превращается в активный метаболит канреноат, который на 98% связывается с белками плазмы. В экспериментах на животных при введении очень высоких доз канреноат проявлял канцерогенные свойства; у человека подобный эффект не наблюдали. Отношение М/П лежит в пределах 0,5-0,7. При длительной терапии (100 мг/сут) максимальная концентрация в молоке матери достигала 0,1 мг/л. Следовательно, грудной ребенок ежедневно получал 0,016 мг/кг, т.е. только 1,2% материнской дозы в расчете на массу тела. Антикоагулянты и фибринолитики Гепарин из-за своей молекулярной массы не обнаруживается в молоке матери и не резорбируется из желудочно-кишечного тракта; это относится и к низкомолекулярным препаратам (дальтепарин, эноксапарин, надропарин). Во время лечения гепарином грудное вскармливание можно продолжать. 29 Производные кумарина. Варфарин обладает высокой способностью связываться с белками плазмы (более 95%), поэтому в молоке матери он практически отсутствует. Фибринолитики. Стрептокиназа, альтеплаза, ретеплаза и урокиназа не обнаруживаются в материнском молоке, поэтому после применения фибринолитиков грудное вскармливание можно продолжать. Антиэпилептики переходят в молоко матери, хотя и в разных количествах. При монотерапии в большинстве случаев грудное вскармливание допустимо в течение первого полугодия жизни ребенка. В случае необходимости комбинированной терапии с применением более одного антиэпилептика вопрос о введении прикорма с целью уменьшения экспозиции у новорожденных или о полном прекращении грудного вскармливания решается индивидуально. Карбамазепин как у взрослых, так и новорожденных имеет период полувыведения 15-35 часов. Препарат на 75% связывается с белками. Отношение М/П=0,5. При учете метаболита карбамазепинэпоксида относительная доза равна 3-8%; в одном наблюдении при материнской дозе, составлявшей 250 мг/сут, эта величина оказалась равной 15% (Shimoyama, 2000). Концентрация в сыворотке грудных детей находилась в пределах 0,5-1,5 мкг/мл, в 1 случае – 4,7 мкг/мл. В отдельных сообщениях описаны преходящие гепатотоксические изменения у грудных детей при экспозиции в пренатальном периоде и через молоко матери (Frey, 2002). Фенобарбитал. Период полувыведения препарата у взрослых и новорожденных может достигать 100 ч. Лишь 50% лекарственного средства присутствует в связанной с белками форме, а у новорожденных – еще меньше. Отношение М/П=0,5. Ребенок, при исключительно грудном вскармливании, может получить значительную часть активного вещества: от 50 до 100% материнской дозы в расчете на массу тела. Концентрация активного вещества в плазме ребенка может достигать 50% концентрации у матери. Нередко у детей наблюдается седативный эффект и связанные с ним проблемы при кормлении. Фенитоин. Отношение М/П=0,3. Ребенок, вскармливаемый исключительно молоком матери, получает от 0,5% до 5%, максимум 10% материнской дозы в расчете на массу тела. Это обычно менее 5% детской терапевтической дозы фенитоина в 10 мг/кг. Концентрация фенитоина в сыворотке экспонированных детей составляла максимально 1,5% материнской. Период полувыведения препарата у грудных детей (10-40 ч) не увеличивается, если дети уже были экспонированы внутриутробно. О нежелательном действии препарата на грудных детей сообщений нет. Вальпроевая кислота. Из всех противосудорожных средств, исследованных до настоящего времени, вальпроевая кислота обладает минимальной способностью переходить в молоко матери. Отношение М/П=0,05, относительная доза составляла в среднем 1% и максимально 7%. В результате увеличения периода полувыведения препарата (47 ч) в крови новорожденных создается стабильная концентрация, равная 7% материнской терапевтической дозы. Осложнения у детей не наблюдали (Piontek, 2000). Ламотриджин. Отношение М/П=0,6. Препарат переходит в молоко в значительном количестве. В молоке женщины, принимавшей ежедневно 300 мг ламотриджина, содержалось до 6,5 мг/л препарата. Это соответствует максимальной относительной дозе 20%. В сыворотке ребенка при отсутствии осложнений обнаружено до 2,8 мг/л, т.е. почти терапевтическая концентрация (3,6-9,6 мг/л). При внимательном наблюдении за ребенком (вялое сосание, рвота, утомляемость) монотерапия ламотриджином не является препятствием для грудного вскармливания в первом полугодии жизни. Комбинированная антиэпилептическая терапия несовместима с грудным вскармливанием! Витамины, минеральные вещества Витамины, минеральные вещества и микроэлементы можно и необходимо использовать как средства заместительной терапии при состояниях дефицита их у матери. Все дети, вскармливаемые исключительно молоком матери, должны ежедневно получать витамин Д, т.к. содержание этого витамина в материнском молоке относительно невелико даже при нормальном количестве витамина Д в организме матери. После высокодозной терапии матери витамином Д (ежедневно 4000 МЕ более 3 месяцев) его нежелательное действие на ребенка не 30 наблюдали (Hollis, 2004). После заместительной терапии матери витамином В1, В6, В12 у детей также не обнаружены нежелательные явления. При сбалансированном питании матери во время лактации нет необходимости в дополнительном назначении витаминов и минеральных веществ. Мать должна придавать значение здоровому питанию и в более поздние сроки грудного вскармливания, что позволит с пользой для нее и ребенка сэкономить средства, которые могли бы потребоваться для «таблеточной» заместительной терапии. Алкоголь. Концентрация алкоголя в крови матери и грудном молоке находятся в прямой зависимости. Ребенок, вскармливаемый исключительно молоком матери, получает около 10% материнской дозы в расчете на массу тела (Bennett, 1996). В грудном возрасте активность алкогольдегидрогеназы незначительная, а скорость элиминации алкоголя из организма ребенка в 2 раза ниже, чем у взрослых. Кроме того, алкоголь может изменять вкус молока и приводить к трудностям при кормлении. Как во время беременности, так и во время лактации следует исключить спиртные напитки. Никотин. У грудных детей заядлых курильщиц наблюдаются беспокойство, вялое сосание, колики, рвота и снижение темпа прибавки веса. Чаще возникают заболевания дыхательных путей в связи с ингаляционной экспозицией. Многочисленные исследования показали, что курящие женщины раньше прекращают грудное вскармливание. В этом играют роль как социальные и психологические причины, так и физиологические механизмы, т.е. снижение базового уровня пролактина, обусловленное никотином (Amir, 2002). Матери, которые после родов снова начинают регулярно курить, примерно в 4 раза чаще преждевременно прекращают грудное вскармливание по сравнению с женщинами, которые не курят (Edwards, 1998). Никотин быстро переходит в молоко, где его концентрация становится в 3 раза выше, чем в сыворотке матери; период полувыведения из молока и сыворотки составляет 90 минут. Вид никотиновой экспозиции не определяет существенных различий перехода в молоко. В случае никотинового пластыря концентрация в молоке сопоставима или несколько ниже, чем при курении (Ilett, 2003). У 2 женщин, употреблявших нюхательный табак, уровень никотина был даже выше, чем у 18 курящих женщин. Перенос никотина особенно высок при кормлении ребенка в течение 1 часа посе никотиновой экспозиции: через 0,6 ч концентрация в молоке равна 51 мкг/л, а через 7 ч – 21 мкг/л. Если взять за основу среднее значение 44 мкг/л, то грудной ребенок, вскармливаемый исключительно молоком матери, получает в среднем 7 мкг/кг никотина в сутки (Dahlström, 2004). Котинин – важнейший метаболит никотина – быстро появляется в материнском молоке, но в несколько меньшей концентрации, чем в сыворотке матери; период полувыведения значительно больше, чем никотина – около 24 ч (Bennett, 1996). У грудного ребенка концентрация никотина в сыворотке составляет до 1,6 мкг/л, а котинина – до 20 мкг/л (Luck, 1987). Помимо никотина и котинина в молоке курящих матерей присутствуют и другие высокотоксичные, а также канцерогенные вещества. Отмечена повышенная концентрация кадмия по сравнению с некурящими женщинами (Radisch, 1987), а также курение обусловливает снижение содержания йода в молоке (Laurberg, 2004). Существует опасность пассивного курения как во время лактации, так и после ее прекращения. Groner и соавт. (2004) не обнаружили различий котинина в волосах экспонированных детей в возрасте до 3 лет и их курящих матерей. Загрязнение, вызванное пассивным курением, у их детей было даже более высоким, чем у самих матерей. Кормящим матерям настоятельно рекомендуется прекратить курение, а также исключить курение других лиц в присутствии ребенка. Уже во время беременности следует объявить помещение, где будет находиться ребенок, зоной запрета курения. Если мать не в состоянии бросить курить, она должна свести к минимуму количество ежедневно выкуриваемых сигарет. Не установлено количество сигарет, вред от курения которых начинает перекрывать преимущество грудного вскармливания. На количество поступающих в молоко токсических веществ также оказывают существенное влияние индивидуальные привычки курящей матери: глубина вдыхания дыма, полное или неполное выкуривание сигареты и сорт сигарет. 31 Некоторые авторы рекомендуют не курить 2-3 часа до кормления грудью. Заядлые курильщицы это обычно не практикуют, но такой совет может стать стимулом для сокращения количества выкуриваемых сигарет. 5. Основная и дополнительная литература к теме Основная литература: 1. Шеффер К. Лекарственная терапия в период беременности и лактации /К.Шефер, Х.Шпильманн, К.Феттер. – М.: Логосфера, 2010. – 768с. 2. Неонатология: национальное руководство /Под ред. Н.Н.Володина.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 3. Шабалов Н.П. Неонатология: в 2т./Н.П.Шабалов. – М.: МЕДпресс-информ, 2006. – С.514-539. Дополнительная литература: 1. Абрамченко В.В. Перинатальная фармакология /В.В.Абрамченко. – СПб.: Издво «Logos», 1994. – 464с. 2. Кукес В.Г. Клиническая фармакология /В.Г.Кукес. – М., 1999. – 385с. 6. Перечень вопросов и заданий для самостоятельной работы Задача №1. На 11 день после родов у матери отмечен подъем температуры тела до 38°С на фоне ОРЗ, катаральные проявления. В первый день болезни женщина принимала по 650 мг парацетамола каждые 6 часов (4 раза за сутки). Известно, что максимальная концентрация препарата в молоке через 1,5 часа достигает 15 мг/л. Вес матери 73 кг, вес ребенка 3100г. Вопросы: 1. Какое количество парацетамола получит ребенок с молоком матери за сутки? (в среднем новорожденный получает за сутки 150 мл (0,15л) молока на 1 кг своего веса). 2. Какое количество парацетамола в среднем получит ребенок за одно кормление, если считать, что кормится ребенок 8 раз в день? 3. Для оценки риска экспозиции ребенка рассчитайте относительную дозу («процент, материнской дозы в расчете на массу тела»), которая переходит вместе с молоком. Задача №2. Через 5 недель после родов у женщины обострение астматического бронхита. Назначен теофиллин по 300 мг 3 раза в день. Известно, что максимальная концентрация препарата в молоке составляет 6 мг/л. Вес матери 82 кг, вес ребенка 4700г. Вопросы: 1. Какое количество теофиллина получит ребенок с молоком матери за сутки? (в среднем новорожденный получает за сутки 150 мл (0,15л) молока на 1 кг своего веса). 2. Какое количество теофиллина в среднем получит ребенок за одно кормление, если считать, что кормится ребенок 8 раз в день? 32 3. Для оценки риска экспозиции ребенка рассчитайте относительную дозу («процент, материнской дозы в расчете на массу тела»), которая переходит вместе с молоком. Задача №3. Через 6 недель у родильницы повышение температуры тела на фоне гнойного правостороннего отита. Назначен сумамед 500 мг в сутки. Известно, что максимальная концентрация препарата в молоке составляет 2,8 мг/л. Вес матери 74 кг, вес ребенка 3900г. Вопросы: 1. Какое количество препарата получит ребенок с молоком матери за сутки? (в среднем новорожденный получает за сутки 150 мл (0,15л) молока на 1 кг своего веса). 2. Какое количество сумамеда в среднем получит ребенок за одно кормление, если считать, что кормится ребенок 8 раз в день? 3. Для оценки риска экспозиции ребенка рассчитайте относительную дозу («процент, материнской дозы в расчете на массу тела»), которая переходит вместе с молоком. 33