Поиск биологически активных соединений среди производных a

Поиск биологически активных соединений среди производных
-оксокарбоновых кислот
Пулина Н.А.
Searching biologically active conjugates among derivatives
of -oxocarbonic acids
Pulina N.A.
Пермская государственная фармацевтическая академия, г. Пермь
 Пулина Н.А.
УДК 615.32:54
Поиск биологически активных веществ в ряду
производных 4-арил-2,4-диоксобутановых (ароилпировиноградных) кислот за последние несколько десятков лет позволил обнаружить множество соединений с
различными видами биологической активности и на
основании этого определить направления препаративного синтеза целевых продуктов. Ароилпировиноградные кислоты (АПК) отличаются высокой реакционной способностью, разнообразием химических превращений и являются удобными конструкционными
блоками в комбинаторном синтезе соединений, содержащих активированное оксо-1,3-диеновое звено.
Менее
изучены
производные
огидроксифенилглиоксалевой кислоты (о-ГФГК), которая является базовым синтоном для получения ациклических и гетероциклических производных бензофуранового ряда. Среди широкого спектра производных
представляют определенный практический интерес
гетериламиды и замещенные метиленгидразиды изучаемых α-оксокислот.
Целью работы явился синтез новых биологически
активных соединений на основе превращений гетериламидов и метиленгидразидов α-оксокислот, а также
установление некоторых закономерностей взаимосвязи «структура — активность», исходя из характера
заместителей и строения молекулы. Первоначально
были определены следующие основные направления
химических превращений:
— введение в молекулу исходных амидов АПК и
о-ГФГК биологически активных гетероциклов (тиазольного, бензимидазольного, 1,3,4-тиадиазольного,
имеющего различные заместители в 5-м положении, и
др.);
— хелатообразование на основе взаимодействия
метиленгидразидов и гетериламидов α-оксокислот с
галогенидами двухвалентных металлов (медь, кадмий,
цинк и ртуть);
— изучение реакций гетериламидов и метиленгидразидов α-оксокислот с нуклеофильными реагентами;
— изучение химических свойств γ-лактонных
форм α-оксокислот и их производных.
В ходе исследования установлено, что полученные в результате вышеописанных превращений соединения хорошо растворяются в органических растворителях, однако они нерастворимы в воде. Известно,
что
человеческий
организм
имеет
предпочтительные механизмы всасывания гидрофильных
и
дифильных
молекул.
В связи с чем биологическая доступность водорастворимых соединений значительно выше их липофильных родственных структур, что позволяет в дальнейшем решать проблему по выбору оптимальных лекарственных форм. На основании вышесказанного были
продолжены работы по синтезу и поиску биологически активных водорастворимых веществ в ряду гетериламидов α-оксокислот. С этой целью изучена реакция солеобразования при действии биологически активных гетероциклических аминов на АПК и о-ГФГК.
Кроме того, получены натриевые феноляты в результате взаимодействия гетериламидов о-ГФГК с натрия
гидрокарбонатом. Структурная модификация исход-
Бюллетень сибирской медицины, 2006, Приложение 2
125
Пулина Н.А.
ных биологически активных молекул привела к изменению растворимости целевых продуктов в воде. Это
позволило открыть новые направления в изучении их
биологической активности.
В результате фармакологического скрининга более 100 новых производных α-оксокислот были обнаружены химические соединения с выраженной антимикробной, анальгетической, противовоспалительной
активностью, зачастую превосходящей по силе действия известные препараты сравнения. В частности,
наибольшую антимикробную активность проявили металлохелаты на основе гетериламидов АПК. Причем
установлено, что существенное влияние на степень
активности по отношению к стандартным штаммам
микроорганизмов оказывают металл в хелате и структура гетериамидного фрагмента. Так, высокой антимикробной активностью обладают кадмиевые и ртутные хелаты, а также соединения с 3-аминопиридиновым
и тиадиазольным гетероциклом (МИК составляет от
125 до 1 мкг/мл).
При изучении противовоспалительной активности
синтезированных соединений установлено, что получение гидразонопроизводных по α-карбонилу исходных гетериламидов АПК существенно увеличивает
силу противовоспалительного действия. При этом
наибольшее влияние оказывает характер заместителя
в ароильном и гидразоновом фрагментах молекулы.
Установлено, что высокую активность показывают
дифенилметиленгидразонопроизводные гетериламидов
АПК, содержащие тиадиазольный фрагмент. В ряду
металлохелатов на основе гетериламидов АПК и оГФГК выраженное противовоспалительное действие
проявили цинковые и кадмиевые хелаты, содержащие
антипирильный и тиазольный гетероцикл, а медные
хелаты показали низкие результаты.
В ряду ароилпируватов гетероциклических аминов обнаружены вещества с выраженной анальгетической активностью, в частности, среди бензимидазольных производных. Изучение острой токсичности производных α-оксокарбоновых кислот показало, что их
LD50 составляет 750—3 000 мг/кг, что, по-видимому,
связано с расщеплением в организме на пировиноградную и бензойную кислоты, являющиеся метаболитами нормального обмена веществ, и это позволяет
отнести их к низкотоксичным соединениям. Таким
образом, наиболее перспективными для дальнейшего
исследования являются производные α-оксокарбоновых
кислот с несколькими видами биологической активности и низкой токсичностью.
ЭПЛИР (экстракт полярных липидов иловых сульфидных грязей — Extract of
Polar Lipids from Rocks). В состав препарата входят природные жирорастворимые
биологически активные вещества: фосфолипиды, сульфолипиды, тиоцикланы, тиоалканы, каротиноиды, хлорофиллы, стерины, высокомолекулярные кислоты и др.
Эплир оказывает выраженный гепатозащитный эффект, не уступающий действию эссенциале. Препарат проявляет противовоспалительную, ранозаживляющую, биостимулирующую и обезболивающую активность
Рекомендуется для профилактики и усиления эффекта медикаментозной терапии
заболеваний печени и гепатобилиарной системы, а также:
— остеохондроза, растяжений, травм, ушибов;
— ожогов и отморожений различного происхождения и степени, трофических язв;
— фурункулов, карбункулов, панарициев, гнойных ран;
— острых и хронических отитов, гингивитов, стоматитов, насморка, герпеса;
— кожных заболеваний (нейродермитов, псориаза);
— геморроя.
126
Бюллетень сибирской медицины, 2006, Приложение 2
Поиск биологически активных соединений среди производных -оксокарбоновых кислот
ООО «Биолит», 634055, г. Томск, пр. Академический, 3; тел. (3822) 49-29-71; http//:biolit.tomsk.ru
Представительства в г. Новосибирске: тел. (383) 261-43-65, в г. Москве: тел. (495) 792-32-40.
Бюллетень сибирской медицины, 2006, Приложение 2
1 кор.
127