РЕКТАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ. ХАРАКТЕРИСТИКА. ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА В АПТЕЧНЫХ И

280
РЕКТАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ. ХАРАКТЕРИСТИКА.
ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА В АПТЕЧНЫХ И
ПРОМЫШЛЕННЫХ УСЛОВИЯХ. НОМЕНКЛАТУРА
План:
1. Характеристика ректального способа введения лекарственных веществ.
2. Классификация и краткая характеристика ректальных лекарственных форм.
3. Суппозитории: характеристика, требования.
4. Методы получения суппозиториев
5. Правила введения лекарственных веществ в основу;
6. Технологическая схема и особенности производства суппозиториев в
аптечных условиях:
7. Технологический процесс производства суппозиториев в промышленных
условиях;
8. Оценка качества суппозиториев;
9. Номенклатура суппозиториев промышленного производства.
10.Перспективы совершенствования ректальных лекарственных форм.
1. Характеристика ректального способа введения лекарственных веществ
Ректальные лекарственные формы имеют общий признак - вводятся в
организм в прямую кишку (per rectum).
Преимущества ректального способа введения:
1. Поступление большей части лекарственного вещества в большой круг
кровообращения, минуя желудочно-кишечный тракт в том числе и печень, в
следствии этого лекарственные вещества не разрушаются под влиянием
энзимов и pH среды желудочно-кишечного тракта.
2. Высокая скорость всасывания ЛВ, сопоставимая с внутримышечным путем
введения.
3. Отсутствие раздражающего действия лекарственных веществ на слизистую
желудочно-кишечного тракта.
4. Местный и резорбтивный характер действия лекарственных веществ.
5. Снижение уровня аллергических реакций.
6. Удобство использования в психиатрической практике, больным в
бессознательном состоянии, в педиатрии и гериатрии.
7. Независимость эффекта всасывания лекарственных веществ от
заполненности пищеварительного тракта.
Недостатки ректального способа введения лекарственных веществ:
1. Возможное раздражение слизистой оболочки прямой кишки.
2. Некоторая неэстетичность введения лекарственных препаратов.
3. Недостаточные знания о механизме всасывания лекарственных веществ из
прямой кишки.
2. Классификация и краткая характеристика ректальных
лекарственных форм
1. Суппозитории (см. далее).
281
2. Ректальные
капсулы
—
желатиновые
капсулы,
заполненные
лекарственными веществами в виде порошка, раствора, суспензии, эмульсии
и т.д. При введении в прямую кишку оболочка набухает и разрушается под
давлением мышечных стенок, а лекарственные вещества активно
всасываются, как правило, быстрее, чем из суппозиториев. Ректальные
капсулы удобны в применении, транспортировке, хранении.
3. Ректальные мази — мягкая лекарственная форма с различным типом
мазевой основы, выпускаемая в тубах с наконечником или вводимая с
помощью специальных шприцев с длинным наконечником. Может
использоваться для оказания как местного, так и общего действия на
организм.
4. Клизмы— ректальная лекарственная форма, предназначенная для введения
растворов лекарственных веществ в толстую кишку через анус. Различают
клизмы лечебные (лекарственные и питательные) и диагностические.
5. Микроклизмы для одноразового применения (ректиоли или ректальные
пипетки) представляют собой эластичный баллончик вместимостью 3-5 мл с
раствором лекарственного вещества, снабженный наконечником и
защитным колпачком. Дают более быстрый терапевтический эффект, чем
суппозитории.
6. Ректальные тампоны представляют собой пластмассовый стержень,
обернутый ватой с адсорбированным на ней лекарственным веществом.
Ватный тампон сверху покрыт тонким слоем альгината. Перед применением
его погружают на некоторое время в воду, оболочка при этом разбухает и не
препятствует диффузии лекарственного вещества. Используют в основном
для лечения заболеваний прямой кишки.
7. Ректальные аэрозоли используют с целью оказания общего и местного
действия.
3. Суппозитории, характеристика, требования
Суппозитории (Suppositoria) по определению ГФ XI издания — это
твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся
при температуре тела дозированные лекарственные формы. Применяют для
введения в полости тела.
Различают суппозитории ректальные (свечи), вагинальные и палочки.
Ректальные могут иметь форму цилиндра с заостренным концом, конуса
и др. с максимальным диаметром 1,5 см. Масса одного суппозитория может
быть от 1,0 до 4,0, если масса не указана в рецепте, то 3,0, детских
суппозиториев от 0,5 до 1,5.
Вагинальные могут быть сферическими (шарики), яйцевидными (овули),
плоскими с закругленным концом (пессарии) массой от 1,5 до 6,0, если в
рецепте не указано, то 4,0.
Палочки имеют форму цилиндра с заостренным концом, диаметром не
более 1 см, массой от 0,5 до 1,0 (размеры должны быть указанны в рецепте).
Ректальные суппозитории предназначены для оказания как общего, так и
местного, вагинальные — в основном местного, палочки — только местного
действия.
282
К суппозиториям предъявляют следующие требования:
1. Суппозитории должны иметь определенную форму, массу, размер, которые
регламентируются ГФ XI.
2. Суппозитории должны иметь однородную массу. На продольном срезе не
должно быть вкраплений, допускается наличие воздушного стержня или
воронкообразного углубления.
3. Суппозитории должны иметь достаточную твердость, позволяющую
преодолеть сопротивление тканей и сфинктеров.
4. Суппозитории, изготовленные на липофильных основах, должны
расплавляться, а на гидрофильных — растворяться при температуре тела
человека, иначе не будет достигнут терапевтический эффект.
5. Жидкость, получившаяся в результате расплавления или растворения
суппозиториев, должна самопроизвольно растекаться по слизистой. Это
обеспечивает тесный контакт лекарственных веществ с тканями и ускоряет
их всасывание или проявление местного действия.
6. Суппозитории должны легко отдавать лекарственные вещества, если от них
не ожидается пролонгированного действия.
7. Суппозитории не должны обладать раздражающим действием в месте
контакта.
8. Суппозитории должны хорошо сохраняться, быть устойчивыми к
воздействию света, воздуха, влаги, микрофлоры и др.
Вспомогательные вещества в производстве суппозиториев
В качестве вспомогательных веществ суппозитории содержат
формообразующие компоненты — основы, а также эмульгаторы,
антиоксиданты.
Суппозиторные основы классифицируют на 3 группы: гидрофобные
(липофильные), гидрофильные, дифильные.
Липофильные основы — наиболее распространенная группа, они имеют
нужную консистенцию, хорошо воспринимают и сравнительно быстро
высвобождают лекарственные вещества, не оказывают раздражающего
действия. К недостаткам следует отнести их химическую нестабильность, а
также неспособность поглощать в достаточных количествах водные растворы
лекарственных веществ. Представителями этой группы основ являются: масло
какао (растительный жир, получаемый из семян шоколадного дерева - смесь
триглицеридов насыщенных и ненасыщенных высших жирных кислот),
бутирол (сплав гидрогенизированных жиров с парафином), твердый жир типа А
(на основе пластифицированного саломаса без добавления эмульгаторов),
витепсол (смесь триглицеридов высших жирных кислот с добавлением 1%
моноглицерида лауриновой кислоты).
Из группы гидрофильных основ наибольшее применение находят
полиэтиленоксидные основы (продукты полимеризации оксида этилена или
поликонденсации этиленгликоля, с молекулярной массой от 400 и выше).
Преимуществом этих основ является растворимость в секретах слизистых
оболочек, способность полностью отдавать лекарственные вещества, стойкость
при хранении, устойчивость к микробной контаминации, доступность,
283
суппозитории на этих основах обладают достаточной твердостью. К
недостаткам следует отнести раздражающее действие на слизистую оболочку
прямой кишки за счет обезвоживающего эффекта (по этой причине их не
рекомендуется использовать в педиатрии), несовместимость с некоторыми
лекарственными веществами, длительность растворения (30-40 минут).
В условиях промышленного производства используют основу,
содержащую ПЭО с молекулярной массой 1500 в количестве 95% и ПЭО с
молекулярной массой 400 — 5%.
К гидрофильным основам относятся также желатино-глицериновая
основа (соотношение желатина, воды и глицерина 1:2:5), которая используется
в аптечном производстве.
Дифильные основы содержат гидрофильную фазу (ПЭО), липофильную
фазу (твердый кондитерский жир), эмульгатор (твин-80, Т-2 и др.). К этой
группе можно отнести основы, содержащие эмульгатор (витепсол, суппоринМ).
Эмульгаторы, в качестве которых чаще всего используют поверхностноактивные вещества (твины, спены, эмульгатор №1, Т-2, МГД и др.), улучшают
структурно-механические свойства и оказывают влияние на скорость
высвобождения и всасывания лекарственных веществ.
Антиоксиданты (бутилокситолуол, бутилоксианизол) замедляют процесс
окисления липофильных основ.
4. Методы получения суппозиториев
Метод выкатывания применим только для аптечных условий при
наличии пластичной основы (масло какао). Сущность метода заключается в
получении пластичной суппозиторной массы, формировании бруска, его
дозировании, выкатывании суппозиториев. Все операции осуществляются с
использованием пилюльной машинки, вручную. Метод трудоемок,
малогигиеничен.
Метод выливания. Сущность метода заключается в выливании
расплавленной суппозиторной массы при температуре, близкой к температуре
застывания, в специальные формы. Дозирование и формирование
суппозиториев осуществляется одновременно.
Для этого метода могут использоваться все типы основ, он лишен
недостатков метода ручного выкатывания.
Метод прессования. Получение суппозиториев этим методом
осуществляется двумя путями, в зависимости от состава и консистенции
суппозиторной массы:
1) из тестообразной пластичной массы на специальном прессе, который
работает по принципу шприца, и имеет матрицы с отверстиями разного
диаметра;
2) из масс, обладающих хорошей сыпучестью и прессуемостью на прессе
таблеточного типа.
284
5. Правила введения лекарственных веществ в основу
1. Лекарственные вещества, растворимые в жирах (ментол, тимол, фенол,
хлоралгидрат, фенилсалицилат), при методе выливания растворяют в
липофильной основе, при методе выкатывания растирают с частью
измельченной основы или небольшим количеством растительного или
вазелинового масла. При образовании эвтектической смеси в качестве
уплотнителя добавляют парафин (до 10%).
2. Лекарственные вещества, растворимые в воде (соли алкалоидов, новокаин,
колларгол, протаргол, танин), обязательно растворяют в минимальном
количестве воды, остальные водорастворимые лекарственные вещества в
том случае, если они выписаны в большом количестве измельчают в
присутствии воды. Сухие, густые растительные экстракты растворяют в
спирто-водо-глицериновой смеси. Для эмульгирования водных растворов
при методе выливания используют различные поверхностно-активные
вещества, при методе выкатывания — ланолин безводный (1,0-1,5 на 30,0
суппозиторной массы). При использовании гидрофильных основ
водорастворимые лекарственные вещества растворяют в основе или
компонентах основы.
3. Лекарственные вещества, не растворимые ни в воде, ни в основе
(ксероформ, дерматол, висмута субнитрат и др.), вводят в основу по типу
суспензии в виде мельчайших порошков. Способ измельчения определяется
количеством нерастворимой фазы. Для измельчения небольших количеств
веществ используют вспомогательную жидкость, значительных количеств
— часть расплавленной основы при методе выливания, и часть
измельченной основы — при методе выкатывания.
Следует иметь в виду, что от способа введения лекарственных веществ
зависит скорость их высвобождения и всасывания, а следовательно, и быстрота
наступления терапевтического эффекта.
6. Технологическая схема и особенности производства суппозиториев в
аптечных условиях
Технологический процесс получения суппозиториев складывается из
следующих стадий:
1. Подготовительная:
а) подготовка основы;
б) подготовка лекарственных веществ;
2. Получение суппозиторной массы.
3. Дозирование и формирование суппозиториев (при методе выкатывания
осуществляются раздельно).
4. Стандартизация.
5. Упаковка, маркировка.
При приеме рецептов обращают внимание на способ выписывания
суппозиториев (распределительный или разделительный) и проверяют дозы
веществ списков А и Б (сравнивают с высшими разовыми и суточными дозами
для внутреннего применения).
285
Особенности изготовления суппозиториев методом выкатывания:
1. Расчет основы (масла какао) при распределительном способе выписывания
рецепта:
а) если врач указал количество основы на один суппозиторий, то
mосновы=mосновы на один суппозиторийNчисло суппозиториев (1);
б) если врач не указал количество основы на один суппозиторий, то
mосновы=mосновы на один суппозиторий по ГФXINчисло суппозиториев-mлекарственных веществ на все
суппозитории (2).
2. Масло какао предварительно измельчается в стружку и добавляется по
частям.
3. Масса должна уминаться в ступке пестиком.
4. Суппозиторная масса считается готовой, если она отстает от стенок ступки и
пестика и собирается в комок при заворачивании в вощенную бумагу. Для
улучшения пластичности, в случае необходимости, в массу вводят ланолин
безводный из расчета 1,0-1,5 на 30,0 массы. Добавление пластификатора не
требуется если в рецепте прописаны растительные экстракты, ихтиол,
нафталанская нефть.
5. После изготовления суппозиторную массу взвешивают и результат
указывают на обратной стороне рецепта и в паспорте письменного контроля.
6. Метод выкатывания предполагает использование пилюльной машинки для
дозирования и формирования суппозиториев.
7. Отпускают суппозитории в картонной коробке, упаковывая каждый в
парафинированную бумагу, с основной этикеткой «Наружное»,
дополнительной «Хранить в сухом прохладном месте».
Особенности изготовления суппозиториев методом выливания:
1. При расчете количества основы необходимо учитывать объем гнезда формы.
Он выражается через массу жировой основы, которая вмещается в одно
гнездо формы. При концентрации лекарственных веществ менее 5% не
учитывают объем, занимаемый ими, т.к. изменение объема укладывается в
нормы допустимых отклонении по приказу №305 от 16.10.97. Количество
основы в этом случае рассчитывают по формуле:
mосновы=P  N (3), где
P — масса суппозиторной основы, вмещающейся в одно гнездо формы в г;
N — число суппозиториев.
При содержании лекарственных веществ более 5% необходимо
учитывать занимаемый ими объем с помощью коэффициентов замещения —
прямого (Еж) или обратного (1/Еж).
На практике чаще используют обратный коэффициент замещения,
который показывает количество жировой основы, которое занимает такой же
объем, как и 1,0 лекарственного вещества. Его значение для различных
лекарственных веществ находят в справочных таблицах. В последнем случае
количество основы рассчитывают по формуле:
mосновы= P  N-A  1/Eж (4), где
P — масса суппозиторной основы, вмещающейся в 1 гнездо формы в г;
286
N — число суппозиториев;
A — масса лекарственного вещества на все суппозитории в г;
1/Еж — обратный коэффициент замещения.
Если в качестве основы используют гидрофильную, например, желатиноглицериновую основу, то учитывают ее плотность с помощью модуля перехода:
желатино-глицериновые основы
1,15
----------------------------- = ---------- = 1,21
масла какао
0,95
Первоначально рассчитывают количество жировой основы по формулам
(3) или (4), а затем полученный результат умножают на 1,21.
2. Перед выливанием формы предварительно охлаждают и смазывают
жидкостью, не родственной к основе, для того, чтобы суппозитории не
прилипали (вазелиновым маслом или мыльным спиртом).
3. Суппозиторная масса должна быть расплавленной, но достаточно вязкой, с
равномерно распределенными лекарственными веществами. Во избежание
расслоения необходимо быстро разливать и охлаждать заполненные формы.
Особенности изготовления палочек в условиях аптеки
1. Размеры (диаметр, длина) и количество палочек должны быть указаны в
рецепте.
2. Количество основы определяют по специальным справочным таблицам или
рассчитывают по формуле:
D
mосновы =  (------)2  n  l  d = 0,785  D  n  l  d
2
где D — диаметр палочек в см;
n — количество палочек по рецепту;
l — длина палочки в см;
d — плотность основы.
3. Для изготовления палочек можно использовать все перечисленные выше
методы.
4. Отпускают палочки в коробке, помещая их в складки гофрированной
парафинированной бумаги, с основной этикеткой «Наружное»,
дополнительной «Хранить в сухом прохладном месте»
7. Технология производства суппозиториев в промышленных условиях
К особенностям заводского производства суппозиториев надо
отнести:
1. Механизацию и автоматизацию процесса.
2. Использование сложных композиций основ.
3. Улучшение качества суппозиториев.
4. Совершенствование видов упаковки.
5. Изготовление суппозиториев по прописям, утвержденным ФС, ФСП,
производственными регламентами.
В промышленных условиях суппозитории получают двумя методами:
1. Прессование (таблетирование).
2. Выливание.
287
Таблетированные суппозитории имеют твердую поверхность, но они
хорошо растворяются или разрушаются в присутствии влаги при температуре
37°C, высвобождая при этом, включенные в их состав лекарственные вещества.
Наиболее распространенным на промышленных предприятиях страны
является метод выливания.
Технологический процесс производства суппозиториев этим методом
производится по общей схеме.
1 стадия сводится к подготовке суппозиторной основы и рассчитанного
количества лекарственных веществ. В качестве основ используют сплавы
различных по своим свойствам веществ — ПЭГ с разной молекулярной массой,
жировые основы.
При составлении композиции суппозиторной основы исходят из того, что
она должна иметь определенную температуру плавления и обладать нужными
структурно-механическими свойствами.
При получении основы учитывают температуру плавления компонентов:
вначале в реактор с паровой рубашкой помещают более тугоплавкие
компоненты, затем остальные по мере уменьшения их температуры плавления.
Если компонентом основы является масло какао, то повышать температуру
плавления выше 70°C нецелесообразно, т.к. возможен переход одной
модификации в другую. Смесь расплавленных компонентов перемешивают,
отбирают пробу, в которой определяют температуру плавления, температуру
затвердевания, твердость, время деформации.
Расплавленную основу фильтруют, через друк-фильтр и подают в другой
реактор, где готовят суппозиторную массу, смешивая основу с лекарственными
веществами. Расчет количества основы с учетом фактора замещения проводят
по формуле (4).
Подготовка лекарственных веществ зависит от их свойств. лекарственные
вещества, растворимые в воде, спирте или жире, вводят в жировую основу в
виде растворов-концентратов.
Лекарственные вещества, нерастворимые в воде и спирте, вводят в
жировую
основу
в
виде
суспензий-концентратов.
При
этом
крупнокристаллические вещества измельчают на шаровой мельнице и
просеивают. Мелкие порошки вводят без размола, при необходимости - после
просеивания. Перед введением в суппозиторную основу суспензииконцентраты пропускают через мазетерку или ротационно-зубчатый насос
(Технология лекарств под ред. Ивановой Л.А., т.2, с.507).
2 стадия. Смешивание лекарственных веществ с суппозиторной основой
проводят в реакторе с мешалкой. Сначала концентраты или растворы
лекарственных веществ смешивают с небольшим количеством основы, затем
смесь добавляют к остальной основе при температуре 40-45°, постоянно
перемешивая, и добавляют консерванты. Массу анализируют.
3 стадия. Используемые в настоящее время автоматические линии
позволяют совместить две стадии получения суппозиториев — формирования и
упаковки, при этом упаковка одновременно служит формой, для выливания
суппозиториев.
288
Например, на автоматической линии Servac-200S суппозиторная масса
дозируется в алюминиевую фольгу (Технология лекарств под ред. Ивановой
Л.А., т.2, с.525).
Для упаковки суппозиториев в настоящее время используют также
контурную ячейковую упаковку из поливинилхлоридной пленки.
8. Оценка качества суппозиториев
Оценка качества суппозиториев по ГФ XI:
1. Однородность определяют визуально на продольном срезе по отсутствию
вкраплений.
2. Средняя масса определяется взвешиванием 20 суппозиториев с точностью
до 0,01 г. Отклонения в массе суппозиториев не должно превышать ±5% и
только два суппозитория могут иметь отклонения 7,5%.
3. Температура плавления суппозиториев, изготовленных на липофильных
основах не должна превышать 37° или время полной деформации должно
быть не более 15 минут, если нет других указаний в частных статьях.
Определение температуры плавления проводят по методу 2а (ГФ XI, вып.1,
с.18), время полной деформации определяют на специальном приборе по
методике описанной в ГФ XI, вып.2, с.153.
4. Время растворения суппозиториев, изготовленных на гидрофильных
основах должно быть в пределах 1 часа, если нет других указаний в частных
статьях (ГФ XI,вып.2,с.152).
5. Количественное содержание и однородность дозирования действующих
веществ определяют в соответствии с указаниями частных статей.
6. Микробиологическую чистоту определяют по ГФ XI,вып.2, с.193.
9. Номенклатура суппозиториев промышленного производства
1. ОАО «Нижфарм»: «Анестезол», «Анузол», «Нео-анузол», «Бетиол»,
суппозитории вагинальные с нистатином 250 000 ЕД, суппозитории
вагинальные «Осарбон» и др.
2. НПО «Биомед»: свечи с интерфероном 40 000 МЕ.
10. Перспективы совершенствования ректальных лекарственных форм
Дальнейшее совершенствование суппозиториев предусматривает:
1. Расширение ассортимента вспомогательных веществ, в том числе
суппозиторных основ, антиоксидантов, ПАВ, красителей.
2. Совершенствование и внедрение новой аппаратуры.
3. Механизация и автоматизация производства суппозиториев.
4. Совершенствование методов стандартизации.
5. Увеличение ассортимента ректальных лекарственных форм, в том числе для
детей.
6. Получение новых форм суппозиториев, например, полых, двухслойных,
магнитоуправляемых.
Полые суппозитории внутри имеют полость, в которую введено
лекарственное вещество в виде суспензии или микрокапсул.
289
Двухслойные суппозитории состоят из более тугоплавкого внутреннего
слоя — ядра и внешнего слоя — оболочки, в состав которых включают
лекарственные вещества.
С помощью двухслойных суппозиториев добиваются интервального
эффекта и устранения несовместимостей, сочетают местное и резорбтивное
действие лекарственных веществ.
«Шипучие» суппозитории представляют смесь гранулированных CO2образующих веществ и основы. Из массы суппозитории получают прессованием
и таблетированием, покрывают слоем жира или масла какао.
Технология «шипучих» суппозиториев сводится к дополнительной
сушке, измельчению и смешиванию газообразующих ингредиентов, которые
вводят в расплавленную основу при температуре 35-40°С в виде тончайшего
порошка. После 1-2-х недельного хранения в холодильнике у суппозиториев
определяют газообразную способность. Они предложены как слабительные
средства, действие которых основано на возбуждении моторики кишечника
диоксидом углерода, который образуется при деформации суппозитория в
прямой кишке в присутствии следов влаги. В качестве активных компонентов в
этих суппозиториях используют высушенные кислотно- и щелочнореагирующие вещества (натрия карбонат, гидрокарбонат и гидрофосфат,
аммония карбонат, органические кислоты).
При получении магнитных суппозиториев в качестве магнитного
компонента используют мелкодисперсный феррит бария, в качестве
суппозиторных основ — масло какао, витепсол, сплав эмульгатора № 1 и
твердого жира, а также полиэтиленоксидную основу. Для получения магнитных
суппозиториев разработана специальная технология, включающая стадию
дозирования суппозиторной массы и формирования суппозиториев в
достаточно однородном магнитном поле с последующей стадией
намагничивания и контроля величины магнитной индукции на полюсах.
Литература:
1. Технология лекарственных форм: Учебник в 2-х томах. Том 1 / Под ред. Т.С.
Кондратьевой. – М.: Медицина, 1991. – 496 с.
2. Технология лекарственных форм: Учебник в 2-х томах. Том 2 / Под ред. Л.А.
Ивановой. – М.: Медицина, 1991. – 554 с.
3. Государственная фармакопея СССР: Вып.2 Обще методы анализа.
Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. – 11-е изд., доп. – М.:
Медицина, 1989. – 400 с.
4. Регистр лекарственных средств России. – М.: Ремако. – 5-е изд., перераб. и
доп. – С.314, 337, 346, 305, 344.